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NOTE D'INFORMATION
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relative à la deraande ne 44 817 depoeee lel2 juin 1967 au nom de VEB ?AHLBzRG-LIs1 ! et.1 ', µ5 337¯ ,, mGDEBURG CiIEMISOX2 UND PHAhMA22VIIBC,
FABRIKEN La demanderesse désire faire remarquer que les
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erreur$ suivantes figurent dans les mmo1re8 dencriptife relatifs à la demande en rubrique - page 10, ligne 15e il faut lire " 160 0" au lieu de 006090" @ page 17,tableau 2,la formule doit se lire :
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- page 19, ligne 3, la formule doit se lire:
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- page 19t ligne 18 à partir du bas, il faut lire " aralkyle ou alkyle " au lieu de" aralkyle ou aralkyle".
Le soussigné n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modifi- cations de fond et déclara que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.
Il reconnaît que lecontenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement la demande de brevet n 44 817 si celle-ci ne l'était pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.
Il autorise l'administration à joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.
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"Nouveaux dérivés 1.Cn.m..e et leur pr4para%ionU ,=
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ta prie6J1t, inV..'t1o est r114tt\"8 .. de nouveaux dérivée d'alkanol&81n.. 'po,.6dant des propriétés antiarhyth. miquoa, ainsi qu'à la pr6par&%ion de ces nouveaux dérivas.
La ftNethalid.e9t (1"-n8ph.tyl...2..iaopropylaJÙno... dtbaaa..1 a' le "Propranolol* ()-(-naphtox1)...1iBo... propylamino-propanol...2. HC1) constituent deux nouveaux produits spécifiques de blocage de p-récapteurat qui présentent une activité anti- arythmique remarquable tant chez les animaux que chez l'être humain et qui conviennent aussi pour éliminer l'intoxication des glycosides cardiaques. Cependant, en raison dfactions secondaires indésirables, il a
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fallu retirer la nnethaliden du marché.
D'autres composés, tels que la .prénylaaine" ne présentent pas de propriétés nettes de blocages des -récept*ur3, mais possèdent cependant des effets corrtarod.3ataters remarquables et con- viennent également pour la thérapie des arhythmies cardiaques.
La présente invention a pour objet de nouveaux composés qui possèdent une bonne activité anti- arythmique
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sur le coeur et peuvent être utilisés thêrapeutiq# ment pour divers dérangements du rythme cardiaque cliniquement importanta
L'invention concerne de nouveaux composés répondant à la formule générale:
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dans laquelle R1 désigne un radical aryle, aryle substitué, aralkyle ou naphtyle, R2 désigne un radical aryle, aryle substitué, aralkyle ou alkyle à chaîne droite ou ramifiée (n - 1 - 4), R3 désigne de l'hydrogène ou un radical alkyle (n - 1 - 5) et R4 désigne un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée (n - 1 - 5) ou un radical aralkyle, ou bien R3 et R4 sont reliés par une chaîne alkylène à un noyau hétéro- . cyclique.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation des nouveaux composée dans lequel on fait réagir des alkanolates de formule générale :
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avec de l'épichlorhydrine pour former des époxydea de formule générale
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ces époxydes étant mis en réaction avec des rainée de for- mule générale
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pour obtenir les dérivée d'alkanolamines de formule générale I. Dans les formules II, III et IV, les symbole* R, R2,R3 et R4 ont les significations indiquées plua haut.
Les alcoolates peuvent être préparés de manié-, re connue, .par exemple par réaction des alcools correspon- dants avec du sodium métallique dans un solvant inerte, tel que le xylène, à des températures élevées. Ces alcoolates sont transformés, sana isolement, dans le même solvant inerte, par addition d'épichlorhydrine, en époxydea correspondante. La réaction se fait avantageusement en agitant et en refroidissant à l'eau et elle est terminée au bout d'environ 20 heures. Les époxydes peuvent être avantageusement purifiés par distillation sous vide et présentent une consistance en partie visqueuse.
Pour la préparation des nouveaux dérivés d'alkanolamines de formule 1,par réaction des époxydes obtenue avec les amines de formule IV, il existe deux possibilités : a) lorsque la réaction se fait sous pression, une partie d'époxyde est agitée avec 2 à 4 parties d'un solvant inerte, tel que le benzène,et 4 parties de l'aminé dési- rée, telle que l'isopropylamine, pendant 4 . 6 heures, à une température de 160 à 180 C. b) Des rendements satisfaisants en alkanolamines sont ce- pendant également obtenus à la pression normale, lorsqu'on chauffe sous reflux à l'ébullition une partie d'époxyde avec 3 parties d'un aolvant à point d'ébullition élevé, tel que le n-propanol, et 4 parties de l'amine déairée, telle que l'isopropylamine, pendant 8 heures.
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Après la réaction (selon a) ou b)), l'amine en excès et les solvants sont chassés sous vide, puis le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite à l'éther. La couche éthérée est jetée et la cou- che aqueuse *et alcalinisée après quoi la base alkanolami- nique obtenue est extrait* avec de l'éther. Après séchage et distillation de l'éther, on obtient lea bases des alkanolamines sous forme d'un liquide visqueux.
Les composés obtenue de la manière décrite plus haut de formule générale I peuvent être transformée de ma- nière connue, . l'aide d'acides organiques ou minéraux, en sals correspondants. L'invention englobe les sels de ces composés.
Un certain nombre de composés de tom ule générale I présentent, lors d'essais expérimentaux sur animaux, une activité anti- arhythmique plus importante que celle du "propranolol" chimiquement apparenté. Ainsi, les éblouissements mortels déclenchés à raison de 84 % chez les rats par administration de 140 mg/kg de CaCl2 sont réduits à 50 % (P<0,01), par l'administration de 0,75 mg/kg (env. DL50 1/40)3-isopropylamino-2-hydroxy-propyl-(1)-1'-benzhydroxyléther. HCl (substance identifiée par i 041), tandis que, dans les mêmes conditions, le "propranolol ne présente pas d'activité certaine jusqu'à une dose de 6 mg/kg (env. DL50 1/5). Les doses actives analogues de la quinidine et du procainamide sont de 1,0 et 3,7 mg/kg.
Lors de l' arhythmie due à l'aconitine, qui est produite chez le rat par injection intraveineuse de 40 g/kg, le 3-isopropanilamino-2-hydroxy-propyl-(1)-l'-benzhydril- éther. HCl (substance identifiée par i 041) possède un effet anti- arhythmique plus intense que celui du "propanolol" et de
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@ quinidine. Dans le tableau suivant. seule les effets es doses active, Optimale$ des trois substances sont @diqués.
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TABLEAU 1.
Activité antia rhythmique après injection intraveineuse de 40 g/kg d'aconitine chez le rat.
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¯ <SEP> ¯ <SEP> Périe- <SEP> Pourde <SEP> d' <SEP> contage
<tb> atten- <SEP> d'animaux
<tb> te <SEP> jus- <SEP> avec <SEP> norDose <SEP> te <SEP> j <SEP> la <SEP> malisation <SEP> Normade <SEP> Nom- <SEP> normali- <SEP> Durée <SEP> de <SEP> l'élec- <SEP> liaasubs- <SEP> bre <SEP> sation <SEP> de <SEP> la <SEP> trocardio- <SEP> Norma- <SEP> tion
<tb> tance <SEP> % <SEP> d'ani- <SEP> de <SEP> l'élec- <SEP> norma- <SEP> gramme <SEP> lisa- <SEP> endéans <SEP> 24 <SEP> h.
<tb> anti- <SEP> de <SEP> maux <SEP> trocardi- <SEP> lisa- <SEP> en <SEP> tion <SEP> 150 <SEP> surviarhythm. <SEP> la <SEP> uti- <SEP> gramme <SEP> tion <SEP> en <SEP> min. <SEP> dura- <SEP> min. <SEP> vante
<tb> mg/kg <SEP> DL50 <SEP> lises <SEP> en <SEP> min. <SEP> min.
<SEP> % <SEP> <SEP> ble <SEP> %----%--------%-----
<tb> 0 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 39 <SEP> 48
<tb> 1 <SEP> 041 <SEP> 5,0 <SEP> 17 <SEP> 14 <SEP> 12 <SEP> 11 <SEP> 57 <SEP> 36 <SEP> 14 <SEP> 71
<tb> propranolol <SEP> 5,0 <SEP> 17 <SEP> 12 <SEP> 20 <SEP> 3 <SEP> 42 <SEP> 0 <SEP> 83 <SEP> 0
<tb> quinidine <SEP> 30,0 <SEP> 37 <SEP> 12 <SEP> 7 <SEP> 11 <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 92 <SEP> 0
<tb>
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Le 3-iaopropylamino-2-hydroxy-propyl-{ 1 )-1 'bonshydryléther.HC1 (substance identifié* par i 041) nor- malise l'électrocardiogramme chez un pourcentage plus grand des animaux et pendant une durée plus longue que dans le cas des deux substances de comparaison.
Contrairement à ce qui se passe avec le "propranolol", les nouveaux composée ne bloquent pas tous les 9-récepteurs; ils paraissent exercer une activité sélective sur des ssrécepteurs déterminés.
L'invention est illustrée davantage dans les exemples suivants, dans lesquels toutes les quantités sont en poids.
EXEMPLE 1.
Un mélange de 1 partie de 2,3-époxy-propyl-(1)-
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1'-benzhydryléther, de 4 parties d'iaopropylamine et de 4 parties de benzène est agité pendant 5 heures dans un autoclave à une température de 160 à 180'.Après cela, on distille l'isopropylamine en excès et le solvant, puis on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique aqueux et on extrait avec de l'éther. La solution éthérée est jetée. La phase aqueuse est alcalinisée à l'aide de lessive sodique diluée, puis elle est extraite avec de l'éther, La solution éthérée est alors séchée par addition de sulfate de sodium et filtrée. Après addition d'acide chlorhydrique dans de l'éther ou dans de l'isopropanol, il se forme des
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cristaux de 3-isopropylamino-2-hydroxy-propyl-(1)-19-bonzhydrylither.HC1.
La substance peut être recristallisée dans de l'1sopropanol. PvP'. 191 A 192 C.
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Le 2,spoxypropyl(1lbenahydryl6ther utilisé comme matière de départ peut se préparer cornée suit; 1 partie de benshydrol est dissoute dans 4 parties de xylche, puis on ajoute 0,7 partie de sodium en morceaux.
L'ensemble ont alors chauffé à l'ébullition sous reflux.
Après environ 3 à 4 heures , le sodium a réagi. On laisse refroidir, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidie- sent avec de l'eau, 1 partie d'épichlorhydrine et on agite pendant 16 heures. On agite ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, puia on sépare la couche de xylène et on sèche par addition de sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous vide à l'aide d'une pompe à eau. Par distillation sous vide du résidu à une température de 135 à 145'C et sous une pression de 1 mm de mercure,
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on obtient le 2,3-égoxir-prngyl-(1j-1-benshydryléther.
EXEMPLE 2.
On procède comme dans l'exemple 1, ai ce n'est
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qu'on chauffe 1 partie de 2,3-époxy-propyl-(1)-1'-ben hy- dryléther, 4 parties d'isopropylamine et 3 parties de npropanol à l'ébullition sous reflux pendant 8 heures. Le produit est isolé de la manière décrite dans l'exemple 1.
EXEMPLE 3.
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Un mélange de 1 partie de 2,3-époxg-propyl-1)-1t w,ù)-diphénylpropyléther, de 4 parties d'isopropylamine et de 3 parties de benzène est agité pendant 6 heures dans un autoclave à une température de 160 à 180 C, Le traitement ultérieur s'effectue comme dans l'exemple 1.
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Le 3-isopropylamino-2-hydroxy-propyl-(1)-1'oow,w- diphénylpropyléther.HCl est recristallisé dans de l'isopropanol, P.F. 124-125 .
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1 Le 2,3ipoxy-prapyl. 1 )1 -w p..,,phir Lpropy16th*r utilisé comme matière de départ peut se lparer comme suiti 1 partie dar,a-diphénylpropanol est saoule dans 2 partie. de xylène, après quoi on ajoute 7 partit de sodium 8n morceaux et on chauffe le tout à
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3bwllitiozs noua reflux. Après 6 heures, le sodium a com- @tement réagi. Après avoir laissé refroidir, on ajoute utte à goutte, tout en refroidissant à l'eau, 1 partie
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épidhlorhydrine et on agite pendant 20 heures. On extrait suite le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on sépa- la couche de xylène et on la sèche par addition de sulte de sodium. Le aolvant est chassé par distillation nous de à l'aide d'une pompe à eau.
A partir du résidu, on obent, par distillation sous vide à une température de 152 à 0 C et sous une pression de 1 mm de mercure, le 2,3-
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yoxy-propyl-(1)1-w,w-diphénylprapyléther.
EXEMPLE 4.
Un mélange de 1 partie de 2,3-èpoxy-propyl-(1)-ltu-phényl-a-isogropyl)-méthyléther, de 4 parties dtiaoprop- ylamine et de 2 parties de benzène est agité pendant 4 heues dana un autoclave, à une température de 160 à 180 C. Le raitement ultérieur s'effectue comme dans l'exemple 1.
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Le 3-isopropylamino-2-hydroxy-propyl-(1)-19-( h6nyl-a-ieopropyl)méthy16ther.HCl peut être recriatalli- 36 dans un peu d'acétone, P.F. 101 à 10300, Le 2,3-époxy-propyl-(1)-lt-(a-phényl-a-isoproayl)-péthyléther utilisé comme matière de départ peut se préparer comme suit: 1 partie de 1-phénylisobutanol-1 est ajoutée à 2 parties de xylène, après quoi on ajoute 0,7 partie de sodium en morceaux et on chauffe le tout à l'ébul-
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lition sous reflux. Aprea z. hmme, le aodiua a réagi. On laisse refroidir, puis on ajoute goutte à goutte, en refroidi,ommt à l'eau, 1 partie d'épichlorhydrine at on axai- te pendant 20 heures.
On agita ensuite le mélange réaction- nel avec de l'eau, puis on sépare la couche de xylène et on sèche par addition de sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation nous vida, en utilisant une pompe
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à eau. Par distillation . aona'Trida du résidu à une tuap6rature de sa 1 90.C et sous une pression de 0, ) zat de mercure, on obtient la 2,3-époy-propyl-( 1 )-1 '-(a-phényl-a-isopropyl)-.ethy16ther.
BEMPLE 5.
Un mélange de 1 parti. de 2,3-#pozy-propyl-)- )i-ac()..naphtyii-a-adthy3séthyléthsr, de 4 parties dtiaopropylaaine et de 3 parti.. de benzène est agité pen- dant 6 heures dans un autoclave, à une température de 160 à 180*C. Le traitement s'effectue ensuite de la manière décrite clans l'exemple 1.
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Le 3-iaopropylaaino-2-hydroxy-propyl-)i-)a-)-naphtylaétby3-éthyldthar.àiCl ont recristalliné dans de l'acétones P.F. z1 à 14200.
La 2,3-dpour-propyl) 7 t-a- 1-naphtyl)-amdthyl>-sdthyldthsr utilisé como matière de départ peut a* préparer comme auit: on ajoute 1 partie d'a;-naphtylm6- thylcarbinol à 2 parties de xylène, après quoi on ajoute 0,7 partie de sodium en morceaux et on chauffe le tout à l'ébullition sous reflux. Après 3 heures, le sodium a réagi. On laisse refroidir, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant à l'eau, 1 partie d'épichlorhydrine et on agite pendant 20 heures. On traite ensuite le mélange réac- tionnel avec de l'eau, puis on sépare la couche de xylène
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et on sèche par addition de 8ulta1i8 de sodium. Le col- vant est chassé par distillation sous vide, en utilisant une pompe à eau.
Par distillation soua vide du résidu à
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une t..p6rat.ure de 130 à 140*C et sous une pression de 0,1 de mercure, on obtient le 2,3-épor-propyi- i i-1'-'a.. naphtyl)-u-úthy1J--éthyl,ther.
EXEMPLE6.
On procède comme dans l'exemple 5, ai ce n'eat
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que l'on chauffe 1 partis de 2#3-,dpM-propyl-(I)-lt-±" - (1-naphtyl)-o;-a6t.hylJ-e6t.hy16t.her, h parties d'isoprop. amine et 3 parties de n-propanol à l'ébullition noue reflux pendant 8 heures. Le produit est isolé de la Manière décrite dana l'exemple 5.
EXEMPLE 7.
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Un mélange de 1 partie de 2,3-époxy-propyl-(1)-1. a-2-naphtyl)-a-aéthyl>néthyléther, de 4 parties de l'iao- propylamine et de 2 parties de benzine est agité pendant 6 heures dans un autoclave à une température de 160 à 180 C.
Le traitement ultérieur s'effectue de la Manière décrite dana l'exemple 1.
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Le 3-iaopropylamino-2-hydroxy-propyl-(1)-1'C -(2-naphtyl)- -méthyl Jméthyl'ther.HCI peut être recristal1ia6 dana llisopropanol, P.'. 130 à 132'.
Le 2,3-époxy-propyl-(1)-1'-C -(2-naphtyl)- méthyl J-méthyléther utilisé comme matière de départ peut se préparer comme suit: 1 partie de P-naphtylméthylcarbinol est dissoute dans 3 parties de xylène, puis on ajoute 0,7 partie de sodium en morceaux et on chauffe le tout à l'ébullition nous reflux. Après 6 heures, le sodium a réagi. On laisse refroidir, puis on ajoute goutte à goutte, en refroi- diaaant avec de l'eau, 1 partie d'épichlorhydrine, après quoi
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on agite pendant 20 bourse,, La couche de xylène est ensuite séparée et séchée par addition de sulfate de ;sodium. Le solvant est chassé par distillation sous vide, en utilisant
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une pompo à eau.
Par distillation lOua vide du résidu à une tempeyâture de 155 à 165*Ce sous une pression de 1 mm de aorcura, on obtient la x 3bpoxprp1 1 .1 s 'r2 nâphtyl)-a-m'th716th116th.r, EXEMPLE 8,
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Un mélange de 1 partie de 2,3-époxy-propyl- (' )-1 -(a-bensrl--phdnyl)-Ghyléther, de 3 parties d'iao- propylamine et de 2 parties de n-propanol est chauffé à l'ébullition nous reflux pendant 8 heures,, Le produit est isolé de la manière décrite dans l'exemple 1.
Le 3-iso-
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propylamino-2-hydroxypropyl-(l )-1 '-(a-beMyl-p-phényl)-6thyl"' éther.HCl est recristallisé dana un peu d'acétone, P.F. 104- 160 C.
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Le 2 ,3-époxy-propyl-(1)-1'-( -bonoyl-µ-phényl)- éthyléther utilisé comme matière de départ peut se préparer comme auit: 1 partie de dibenzylcarbinol est ajoutera 2 . parties de xylène, aprèa quoi on ajoute 0,7 partie de sodium en morceaux et on chauffe le tout à l'ébullition sous re- flux. Après 5 heures, le sodium a réagi. Après refroidisse- ment, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant à l'aide d'eau, 1 partie d'épichlorhydrine et on agite pendant 20 heures.
On agite ensuite avec de l'eau, puis on sépare la couche de xylène et on la sèche par addition de sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous vide, en utilisant une pompe à eau. Par distillation sousvide du résidu, à une température de 148 à 158 C et sous une pres-
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sion de 1 mm de mercure, on obtient le 2,3-époxy-propyl(1) lt-(a-bonzyl-P-ph4nyl)dthyldther.
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EXEMPLE 9.
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On .'laI1l1 de 1 partie dg 2.'-'poxy-proPJ1- (3.i(s-ithrï.phénylithwlithor, de 3 partiez d'180propylalline et de 2 parties de n-propanol est chauffé A Itibullition sou4 reflux pendant 8 heure*. On distille ont suite l'excès diamine et le 4olvante pute on Aciditte le résidu et on l'axtrait . l'éther, La phase *queue< est a3. calinisée, puis extraite au moyen d'éther. La solution éthérée eat séché* avec du sulfate de sodium. A l'aide d'acido oxalique dissous dana de l'éther, l'a-alkylaminoalcool
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précipite nous forme dfoxalate, Ltoxalate diaoproprlamino 2-hydroxy-propyl-(1)-1'-( -mé%hyl-µ-phényl)éthyléthor est recristalliaé dans de ltisopropanole P.F. 99 à 101.C.
Le 2 ,-dpoxy-proprT-( 1 )' -( a-méthyl--phér.yl- éthyléther utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: 1 partie de l-phényl-propanol-2 est ajouté à 2 parties de xylène. Après addition de 0,8 partie de sodium, on chauffe le tout à l'ébullition sous reflux. Après 4 heures, le sodium a réagi. On laisse refroidir, puis on ajoute goutte à goutte, en refroidissant au moyen d'eau, 1 partie d'épi- chorhydrine et on agite pendant 20 heures. On traite ensuite le mélange réactionnel de la manière habituelle. Par
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diatil.atic.v. sous vide, on obtient, à une température de 125 à 135*C sous une pression de 1 mm de mercure, le 2,3-dpo-proPY=()-'-(a-méthyl--phinyl-éthyléther.
EXEMPLE 10.
Un mélange de 1 partie de 2,3-époxy-propyl-(1)-1'-
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(a-benzYl--phén11)6thy16tner, de 2 parties de pipéridine et de 3 parties d'alcool i-amylique est chauffé à l'ébul- lition sous reflux pendant 8 heures. Le produit est isolé de la manière décrite dans l'exemple 1. Le chlorhydrate de
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3-piperidiRo-2-hydyoxy-propyl*( 1 )-1 '-( o-beMyl-p-phényï )- 6thyléther.HC1 est recristalliod dans de l'iaopropanol; P.F. 99 à 100 C.
EXEMPLE 11.
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Un mélange de 1 partie de 2,3-époxy-propyl-(1)-19j-éthyl-ac-4tr-propoxyphanyll-o6thyléther, de 3 parties dtioopropylamine et de 3 parti** de n-propanol est chauffé à l'ébullition coud reflux pendant 8 heures. Le traitement ultérieur a'effectue de la manière décrite dans l'exemple 9,
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pour obtenir lfoxalate. Ltoxalate de 3-loopropylamino-2hydroxy-propyl-( 1 -1'-c-méthy3a-( 4-propoxyphényl ,% méthylêther est cristallisé dans de l'isopropanol, P.F. 108 à 109 C.
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Le 2,3-époxy-propyl-(1j1.a-méthyl-a-(4-propoxy phényl).7-méthyléther utilisé comme matière de départ se prépare dans lea conditions de réaction habituelles , à partir du sel de aodium du 1-(%'-propoxyphényl)é%hanol-1 et d'épi- chlorhydrine. Le point d'ébullition se situe entre 160 et 170.C sous une pression de 1 mm de mercure.
EXEMPLE 12.
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'%Un mélange de 1 partie de 2,36poxy-propyl-( 9 )- 1'-(a-phényl-a-dthyl)-méthyléther, de 2 parties de diéthyl- amine et de 3 parties de n-propanol est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 8 heures. Le traitement s'effectue de la manière décrite dans l'exemple 9, de manière à obtenir l'oxalate. L'oxalate de 3-diéthylamino-2-hydroxy-pro-
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pyl-(1)-1'-(a-phényl-a-éthyl)méthyléthor, est recristallisé dans de l'isopropanol, P.
F. 113 à 114 C.
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Le 2,époxypropl1?9eta-phénrla-éth,limé.. thyléther utilisé conene matière de départ est obtenu, dans les conditions de réaction habituelles, à partir du sel de
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sodium du 1phénylpropanol.1 et d'épichlorhydnne, Le point d'ébullition se situe à 105 - 115 C sous une pression de 0,1 mm de mercure.
Le tableau suivant identifie un certain nombre de composée suivant l'invention:
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TABLEAU! .
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R, ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯4 ...' . , . 881 P.,..C C6M5- C6Brr a 1.-C3U, chlorhydrate 191-192 C68'j- C6BS- n i-C4 (\ chlorhydrate 140-141 C6gs- C6B'j- -CN2-(CH2)3 -cl!g- 0 chlorhydraie ait-158 C6HS- C6BS- i-C317 2 chlorhydrate 121t-125 C6BS- C2RS- 1"'c4g9 0 oxalate 151-153 C68S- C2BS- B5 CZHS 0 oxalate 113-114 C68S- C2BS- 9 f-C3H? 0 1/2 oxalate 143-144 ce,$- C2HS- U' H - CB2 - C68S 0 1/2 oxalate 137-138 Cu, - CH3 1-C31f. 0 oxalate 99-101 C685- -1C)&., i-C 397 0 chlorhydrate 101-103 C65C2- C6SC- Î-C3H7 0 chlorhydrate 107-108 C6HSCHi- C6BSCHi- 1-C,. 0 chlorhydrate 99-101 C6H5CH2- C6HSCHi- -CH - (C)3 - CH - 0 chlorhydrate 99-101 C6HSCHiC- CH)' H - 1-C31f.
0 oxalate 86-87
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,4y--t ht yz-,n3- "3&7 # 7 " ' f*'* " "'3? l-clou7- C83 "-C3H7 0 chlorhycinate 141-ii3 1-CAH,- CH3 i-CH9 0 chlorhydrate 14e-ik9 1-C lO-H7- CH3 .=-CH2-lCH13-CH±- 0 chlorhydrate 173-174 2-Cio-H7 Cqj 1-C3H, 0 chlorhydrate 130-132