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NOTE D'INFORMATION
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relative à la deraande ne 44 817 depoeee lel2 juin 1967 au nom de VEB ?AHLBzRG-LIs1 ! et.1 ', µ5 337¯ ,, mGDEBURG CiIEMISOX2 UND PHAhMA22VIIBC,
FABRIKEN La demanderesse désire faire remarquer que les
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erreur$ suivantes figurent dans les mmo1re8 dencriptife relatifs à la demande en rubrique - page 10, ligne 15e il faut lire " 160 0" au lieu de 006090" @ page 17,tableau 2,la formule doit se lire :
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- page 19, ligne 3, la formule doit se lire:
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- page 19t ligne 18 à partir du bas, il faut lire " aralkyle ou alkyle " au lieu de" aralkyle ou aralkyle".
Le soussigné n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modifi- cations de fond et déclara que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.
Il reconnaît que lecontenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement la demande de brevet n 44 817 si celle-ci ne l'était pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.
Il autorise l'administration à joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.
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"Nouveaux dérivés 1.Cn.m..e et leur pr4para%ionU ,=
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ta prie6J1t, inV..'t1o est r114tt\"8 .. de nouveaux dérivée d'alkanol&81n.. 'po,.6dant des propriétés antiarhyth. miquoa, ainsi qu'à la pr6par&%ion de ces nouveaux dérivas.
La ftNethalid.e9t (1"-n8ph.tyl...2..iaopropylaJÙno... dtbaaa..1 a' le "Propranolol* ()-(-naphtox1)...1iBo... propylamino-propanol...2. HC1) constituent deux nouveaux produits spécifiques de blocage de p-récapteurat qui présentent une activité anti- arythmique remarquable tant chez les animaux que chez l'être humain et qui conviennent aussi pour éliminer l'intoxication des glycosides cardiaques. Cependant, en raison dfactions secondaires indésirables, il a
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fallu retirer la nnethaliden du marché.
D'autres composés, tels que la .prénylaaine" ne présentent pas de propriétés nettes de blocages des -récept*ur3, mais possèdent cependant des effets corrtarod.3ataters remarquables et con- viennent également pour la thérapie des arhythmies cardiaques.
La présente invention a pour objet de nouveaux composés qui possèdent une bonne activité anti- arythmique
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sur le coeur et peuvent être utilisés thêrapeutiq# ment pour divers dérangements du rythme cardiaque cliniquement importanta
L'invention concerne de nouveaux composés répondant à la formule générale:
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dans laquelle R1 désigne un radical aryle, aryle substitué, aralkyle ou naphtyle, R2 désigne un radical aryle, aryle substitué, aralkyle ou alkyle à chaîne droite ou ramifiée (n - 1 - 4), R3 désigne de l'hydrogène ou un radical alkyle (n - 1 - 5) et R4 désigne un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée (n - 1 - 5) ou un radical aralkyle, ou bien R3 et R4 sont reliés par une chaîne alkylène à un noyau hétéro- . cyclique.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation des nouveaux composée dans lequel on fait réagir des alkanolates de formule générale :
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avec de l'épichlorhydrine pour former des époxydea de formule générale
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ces époxydes étant mis en réaction avec des rainée de for- mule générale
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pour obtenir les dérivée d'alkanolamines de formule générale I. Dans les formules II, III et IV, les symbole* R, R2,R3 et R4 ont les significations indiquées plua haut.
Les alcoolates peuvent être préparés de manié-, re connue, .par exemple par réaction des alcools correspon- dants avec du sodium métallique dans un solvant inerte, tel que le xylène, à des températures élevées. Ces alcoolates sont transformés, sana isolement, dans le même solvant inerte, par addition d'épichlorhydrine, en époxydea correspondante. La réaction se fait avantageusement en agitant et en refroidissant à l'eau et elle est terminée au bout d'environ 20 heures. Les époxydes peuvent être avantageusement purifiés par distillation sous vide et présentent une consistance en partie visqueuse.
Pour la préparation des nouveaux dérivés d'alkanolamines de formule 1,par réaction des époxydes obtenue avec les amines de formule IV, il existe deux possibilités : a) lorsque la réaction se fait sous pression, une partie d'époxyde est agitée avec 2 à 4 parties d'un solvant inerte, tel que le benzène,et 4 parties de l'aminé dési- rée, telle que l'isopropylamine, pendant 4 . 6 heures, à une température de 160 à 180 C. b) Des rendements satisfaisants en alkanolamines sont ce- pendant également obtenus à la pression normale, lorsqu'on chauffe sous reflux à l'ébullition une partie d'époxyde avec 3 parties d'un aolvant à point d'ébullition élevé, tel que le n-propanol, et 4 parties de l'amine déairée, telle que l'isopropylamine, pendant 8 heures.
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Après la réaction (selon a) ou b)), l'amine en excès et les solvants sont chassés sous vide, puis le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite à l'éther. La couche éthérée est jetée et la cou- che aqueuse *et alcalinisée après quoi la base alkanolami- nique obtenue est extrait* avec de l'éther. Après séchage et distillation de l'éther, on obtient lea bases des alkanolamines sous forme d'un liquide visqueux.
Les composés obtenue de la manière décrite plus haut de formule générale I peuvent être transformée de ma- nière connue, . l'aide d'acides organiques ou minéraux, en sals correspondants. L'invention englobe les sels de ces composés.
Un certain nombre de composés de tom ule générale I présentent, lors d'essais expérimentaux sur animaux, une activité anti- arhythmique plus importante que celle du "propranolol" chimiquement apparenté. Ainsi, les éblouissements mortels déclenchés à raison de 84 % chez les rats par administration de 140 mg/kg de CaCl2 sont réduits à 50 % (P<0,01), par l'administration de 0,75 mg/kg (env. DL50 1/40)3-isopropylamino-2-hydroxy-propyl-(1)-1'-benzhydroxyléther. HCl (substance identifiée par i 041), tandis que, dans les mêmes conditions, le "propranolol ne présente pas d'activité certaine jusqu'à une dose de 6 mg/kg (env. DL50 1/5). Les doses actives analogues de la quinidine et du procainamide sont de 1,0 et 3,7 mg/kg.
Lors de l' arhythmie due à l'aconitine, qui est produite chez le rat par injection intraveineuse de 40 g/kg, le 3-isopropanilamino-2-hydroxy-propyl-(1)-l'-benzhydril- éther. HCl (substance identifiée par i 041) possède un effet anti- arhythmique plus intense que celui du "propanolol" et de
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@ quinidine. Dans le tableau suivant. seule les effets es doses active, Optimale$ des trois substances sont @diqués.
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TABLEAU 1.
Activité antia rhythmique après injection intraveineuse de 40 g/kg d'aconitine chez le rat.
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¯ <SEP> ¯ <SEP> Périe- <SEP> Pourde <SEP> d' <SEP> contage
<tb> atten- <SEP> d'animaux
<tb> te <SEP> jus- <SEP> avec <SEP> norDose <SEP> te <SEP> j <SEP> la <SEP> malisation <SEP> Normade <SEP> Nom- <SEP> normali- <SEP> Durée <SEP> de <SEP> l'élec- <SEP> liaasubs- <SEP> bre <SEP> sation <SEP> de <SEP> la <SEP> trocardio- <SEP> Norma- <SEP> tion
<tb> tance <SEP> % <SEP> d'ani- <SEP> de <SEP> l'élec- <SEP> norma- <SEP> gramme <SEP> lisa- <SEP> endéans <SEP> 24 <SEP> h.
<tb> anti- <SEP> de <SEP> maux <SEP> trocardi- <SEP> lisa- <SEP> en <SEP> tion <SEP> 150 <SEP> surviarhythm. <SEP> la <SEP> uti- <SEP> gramme <SEP> tion <SEP> en <SEP> min. <SEP> dura- <SEP> min. <SEP> vante
<tb> mg/kg <SEP> DL50 <SEP> lises <SEP> en <SEP> min. <SEP> min.
<SEP> % <SEP> <SEP> ble <SEP> %----%--------%-----
<tb> 0 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 39 <SEP> 48
<tb> 1 <SEP> 041 <SEP> 5,0 <SEP> 17 <SEP> 14 <SEP> 12 <SEP> 11 <SEP> 57 <SEP> 36 <SEP> 14 <SEP> 71
<tb> propranolol <SEP> 5,0 <SEP> 17 <SEP> 12 <SEP> 20 <SEP> 3 <SEP> 42 <SEP> 0 <SEP> 83 <SEP> 0
<tb> quinidine <SEP> 30,0 <SEP> 37 <SEP> 12 <SEP> 7 <SEP> 11 <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 92 <SEP> 0
<tb>
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Le 3-iaopropylamino-2-hydroxy-propyl-{ 1 )-1 'bonshydryléther.HC1 (substance identifié* par i 041) nor- malise l'électrocardiogramme chez un pourcentage plus grand des animaux et pendant une durée plus longue que dans le cas des deux substances de comparaison.
Contrairement à ce qui se passe avec le "propranolol", les nouveaux composée ne bloquent pas tous les 9-récepteurs; ils paraissent exercer une activité sélective sur des ssrécepteurs déterminés.
L'invention est illustrée davantage dans les exemples suivants, dans lesquels toutes les quantités sont en poids.
EXEMPLE 1.
Un mélange de 1 partie de 2,3-époxy-propyl-(1)-
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1'-benzhydryléther, de 4 parties d'iaopropylamine et de 4 parties de benzène est agité pendant 5 heures dans un autoclave à une température de 160 à 180'.Après cela, on distille l'isopropylamine en excès et le solvant, puis on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique aqueux et on extrait avec de l'éther. La solution éthérée est jetée. La phase aqueuse est alcalinisée à l'aide de lessive sodique diluée, puis elle est extraite avec de l'éther, La solution éthérée est alors séchée par addition de sulfate de sodium et filtrée. Après addition d'acide chlorhydrique dans de l'éther ou dans de l'isopropanol, il se forme des
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cristaux de 3-isopropylamino-2-hydroxy-propyl-(1)-19-bonzhydrylither.HC1.
La substance peut être recristallisée dans de l'1sopropanol. PvP'. 191 A 192 C.
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Le 2,spoxypropyl(1lbenahydryl6ther utilisé comme matière de départ peut se préparer cornée suit; 1 partie de benshydrol est dissoute dans 4 parties de xylche, puis on ajoute 0,7 partie de sodium en morceaux.
L'ensemble ont alors chauffé à l'ébullition sous reflux.
Après environ 3 à 4 heures , le sodium a réagi. On laisse refroidir, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidie- sent avec de l'eau, 1 partie d'épichlorhydrine et on agite pendant 16 heures. On agite ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, puia on sépare la couche de xylène et on sèche par addition de sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous vide à l'aide d'une pompe à eau. Par distillation sous vide du résidu à une température de 135 à 145'C et sous une pression de 1 mm de mercure,
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on obtient le 2,3-égoxir-prngyl-(1j-1-benshydryléther.
EXEMPLE 2.
On procède comme dans l'exemple 1, ai ce n'est
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qu'on chauffe 1 partie de 2,3-époxy-propyl-(1)-1'-ben hy- dryléther, 4 parties d'isopropylamine et 3 parties de npropanol à l'ébullition sous reflux pendant 8 heures. Le produit est isolé de la manière décrite dans l'exemple 1.
EXEMPLE 3.
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Un mélange de 1 partie de 2,3-époxg-propyl-1)-1t w,ù)-diphénylpropyléther, de 4 parties d'isopropylamine et de 3 parties de benzène est agité pendant 6 heures dans un autoclave à une température de 160 à 180 C, Le traitement ultérieur s'effectue comme dans l'exemple 1.
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Le 3-isopropylamino-2-hydroxy-propyl-(1)-1'oow,w- diphénylpropyléther.HCl est recristallisé dans de l'isopropanol, P.F. 124-125 .
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1 Le 2,3ipoxy-prapyl. 1 )1 -w p..,,phir Lpropy16th*r utilisé comme matière de départ peut se lparer comme suiti 1 partie dar,a-diphénylpropanol est saoule dans 2 partie. de xylène, après quoi on ajoute 7 partit de sodium 8n morceaux et on chauffe le tout à
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3bwllitiozs noua reflux. Après 6 heures, le sodium a com- @tement réagi. Après avoir laissé refroidir, on ajoute utte à goutte, tout en refroidissant à l'eau, 1 partie
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épidhlorhydrine et on agite pendant 20 heures. On extrait suite le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on sépa- la couche de xylène et on la sèche par addition de sulte de sodium. Le aolvant est chassé par distillation nous de à l'aide d'une pompe à eau.
A partir du résidu, on obent, par distillation sous vide à une température de 152 à 0 C et sous une pression de 1 mm de mercure, le 2,3-
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yoxy-propyl-(1)1-w,w-diphénylprapyléther.
EXEMPLE 4.
Un mélange de 1 partie de 2,3-èpoxy-propyl-(1)-ltu-phényl-a-isogropyl)-méthyléther, de 4 parties dtiaoprop- ylamine et de 2 parties de benzène est agité pendant 4 heues dana un autoclave, à une température de 160 à 180 C. Le raitement ultérieur s'effectue comme dans l'exemple 1.
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Le 3-isopropylamino-2-hydroxy-propyl-(1)-19-( h6nyl-a-ieopropyl)méthy16ther.HCl peut être recriatalli- 36 dans un peu d'acétone, P.F. 101 à 10300, Le 2,3-époxy-propyl-(1)-lt-(a-phényl-a-isoproayl)-péthyléther utilisé comme matière de départ peut se préparer comme suit: 1 partie de 1-phénylisobutanol-1 est ajoutée à 2 parties de xylène, après quoi on ajoute 0,7 partie de sodium en morceaux et on chauffe le tout à l'ébul-
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lition sous reflux. Aprea z. hmme, le aodiua a réagi. On laisse refroidir, puis on ajoute goutte à goutte, en refroidi,ommt à l'eau, 1 partie d'épichlorhydrine at on axai- te pendant 20 heures.
On agita ensuite le mélange réaction- nel avec de l'eau, puis on sépare la couche de xylène et on sèche par addition de sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation nous vida, en utilisant une pompe
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à eau. Par distillation . aona'Trida du résidu à une tuap6rature de sa 1 90.C et sous une pression de 0, ) zat de mercure, on obtient la 2,3-époy-propyl-( 1 )-1 '-(a-phényl-a-isopropyl)-.ethy16ther.
BEMPLE 5.
Un mélange de 1 parti. de 2,3-#pozy-propyl-)- )i-ac()..naphtyii-a-adthy3séthyléthsr, de 4 parties dtiaopropylaaine et de 3 parti.. de benzène est agité pen- dant 6 heures dans un autoclave, à une température de 160 à 180*C. Le traitement s'effectue ensuite de la manière décrite clans l'exemple 1.
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Le 3-iaopropylaaino-2-hydroxy-propyl-)i-)a-)-naphtylaétby3-éthyldthar.àiCl ont recristalliné dans de l'acétones P.F. z1 à 14200.
La 2,3-dpour-propyl) 7 t-a- 1-naphtyl)-amdthyl>-sdthyldthsr utilisé como matière de départ peut a* préparer comme auit: on ajoute 1 partie d'a;-naphtylm6- thylcarbinol à 2 parties de xylène, après quoi on ajoute 0,7 partie de sodium en morceaux et on chauffe le tout à l'ébullition sous reflux. Après 3 heures, le sodium a réagi. On laisse refroidir, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant à l'eau, 1 partie d'épichlorhydrine et on agite pendant 20 heures. On traite ensuite le mélange réac- tionnel avec de l'eau, puis on sépare la couche de xylène
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et on sèche par addition de 8ulta1i8 de sodium. Le col- vant est chassé par distillation sous vide, en utilisant une pompe à eau.
Par distillation soua vide du résidu à
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une t..p6rat.ure de 130 à 140*C et sous une pression de 0,1 de mercure, on obtient le 2,3-épor-propyi- i i-1'-'a.. naphtyl)-u-úthy1J--éthyl,ther.
EXEMPLE6.
On procède comme dans l'exemple 5, ai ce n'eat
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que l'on chauffe 1 partis de 2#3-,dpM-propyl-(I)-lt-±" - (1-naphtyl)-o;-a6t.hylJ-e6t.hy16t.her, h parties d'isoprop. amine et 3 parties de n-propanol à l'ébullition noue reflux pendant 8 heures. Le produit est isolé de la Manière décrite dana l'exemple 5.
EXEMPLE 7.
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Un mélange de 1 partie de 2,3-époxy-propyl-(1)-1. a-2-naphtyl)-a-aéthyl>néthyléther, de 4 parties de l'iao- propylamine et de 2 parties de benzine est agité pendant 6 heures dans un autoclave à une température de 160 à 180 C.
Le traitement ultérieur s'effectue de la Manière décrite dana l'exemple 1.
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Le 3-iaopropylamino-2-hydroxy-propyl-(1)-1'C -(2-naphtyl)- -méthyl Jméthyl'ther.HCI peut être recristal1ia6 dana llisopropanol, P.'. 130 à 132'.
Le 2,3-époxy-propyl-(1)-1'-C -(2-naphtyl)- méthyl J-méthyléther utilisé comme matière de départ peut se préparer comme suit: 1 partie de P-naphtylméthylcarbinol est dissoute dans 3 parties de xylène, puis on ajoute 0,7 partie de sodium en morceaux et on chauffe le tout à l'ébullition nous reflux. Après 6 heures, le sodium a réagi. On laisse refroidir, puis on ajoute goutte à goutte, en refroi- diaaant avec de l'eau, 1 partie d'épichlorhydrine, après quoi
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on agite pendant 20 bourse,, La couche de xylène est ensuite séparée et séchée par addition de sulfate de ;sodium. Le solvant est chassé par distillation sous vide, en utilisant
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une pompo à eau.
Par distillation lOua vide du résidu à une tempeyâture de 155 à 165*Ce sous une pression de 1 mm de aorcura, on obtient la x 3bpoxprp1 1 .1 s 'r2 nâphtyl)-a-m'th716th116th.r, EXEMPLE 8,
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Un mélange de 1 partie de 2,3-époxy-propyl- (' )-1 -(a-bensrl--phdnyl)-Ghyléther, de 3 parties d'iao- propylamine et de 2 parties de n-propanol est chauffé à l'ébullition nous reflux pendant 8 heures,, Le produit est isolé de la manière décrite dans l'exemple 1.
Le 3-iso-
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propylamino-2-hydroxypropyl-(l )-1 '-(a-beMyl-p-phényl)-6thyl"' éther.HCl est recristallisé dana un peu d'acétone, P.F. 104- 160 C.
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Le 2 ,3-époxy-propyl-(1)-1'-( -bonoyl-µ-phényl)- éthyléther utilisé comme matière de départ peut se préparer comme auit: 1 partie de dibenzylcarbinol est ajoutera 2 . parties de xylène, aprèa quoi on ajoute 0,7 partie de sodium en morceaux et on chauffe le tout à l'ébullition sous re- flux. Après 5 heures, le sodium a réagi. Après refroidisse- ment, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant à l'aide d'eau, 1 partie d'épichlorhydrine et on agite pendant 20 heures.
On agite ensuite avec de l'eau, puis on sépare la couche de xylène et on la sèche par addition de sulfate de sodium. Le solvant est chassé par distillation sous vide, en utilisant une pompe à eau. Par distillation sousvide du résidu, à une température de 148 à 158 C et sous une pres-
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sion de 1 mm de mercure, on obtient le 2,3-époxy-propyl(1) lt-(a-bonzyl-P-ph4nyl)dthyldther.
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EXEMPLE 9.
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On .'laI1l1 de 1 partie dg 2.'-'poxy-proPJ1- (3.i(s-ithrï.phénylithwlithor, de 3 partiez d'180propylalline et de 2 parties de n-propanol est chauffé A Itibullition sou4 reflux pendant 8 heure*. On distille ont suite l'excès diamine et le 4olvante pute on Aciditte le résidu et on l'axtrait . l'éther, La phase *queue< est a3. calinisée, puis extraite au moyen d'éther. La solution éthérée eat séché* avec du sulfate de sodium. A l'aide d'acido oxalique dissous dana de l'éther, l'a-alkylaminoalcool
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précipite nous forme dfoxalate, Ltoxalate diaoproprlamino 2-hydroxy-propyl-(1)-1'-( -mé%hyl-µ-phényl)éthyléthor est recristalliaé dans de ltisopropanole P.F. 99 à 101.C.
Le 2 ,-dpoxy-proprT-( 1 )' -( a-méthyl--phér.yl- éthyléther utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: 1 partie de l-phényl-propanol-2 est ajouté à 2 parties de xylène. Après addition de 0,8 partie de sodium, on chauffe le tout à l'ébullition sous reflux. Après 4 heures, le sodium a réagi. On laisse refroidir, puis on ajoute goutte à goutte, en refroidissant au moyen d'eau, 1 partie d'épi- chorhydrine et on agite pendant 20 heures. On traite ensuite le mélange réactionnel de la manière habituelle. Par
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diatil.atic.v. sous vide, on obtient, à une température de 125 à 135*C sous une pression de 1 mm de mercure, le 2,3-dpo-proPY=()-'-(a-méthyl--phinyl-éthyléther.
EXEMPLE 10.
Un mélange de 1 partie de 2,3-époxy-propyl-(1)-1'-
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(a-benzYl--phén11)6thy16tner, de 2 parties de pipéridine et de 3 parties d'alcool i-amylique est chauffé à l'ébul- lition sous reflux pendant 8 heures. Le produit est isolé de la manière décrite dans l'exemple 1. Le chlorhydrate de
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3-piperidiRo-2-hydyoxy-propyl*( 1 )-1 '-( o-beMyl-p-phényï )- 6thyléther.HC1 est recristalliod dans de l'iaopropanol; P.F. 99 à 100 C.
EXEMPLE 11.
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Un mélange de 1 partie de 2,3-époxy-propyl-(1)-19j-éthyl-ac-4tr-propoxyphanyll-o6thyléther, de 3 parties dtioopropylamine et de 3 parti** de n-propanol est chauffé à l'ébullition coud reflux pendant 8 heures. Le traitement ultérieur a'effectue de la manière décrite dans l'exemple 9,
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pour obtenir lfoxalate. Ltoxalate de 3-loopropylamino-2hydroxy-propyl-( 1 -1'-c-méthy3a-( 4-propoxyphényl ,% méthylêther est cristallisé dans de l'isopropanol, P.F. 108 à 109 C.
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Le 2,3-époxy-propyl-(1j1.a-méthyl-a-(4-propoxy phényl).7-méthyléther utilisé comme matière de départ se prépare dans lea conditions de réaction habituelles , à partir du sel de aodium du 1-(%'-propoxyphényl)é%hanol-1 et d'épi- chlorhydrine. Le point d'ébullition se situe entre 160 et 170.C sous une pression de 1 mm de mercure.
EXEMPLE 12.
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'%Un mélange de 1 partie de 2,36poxy-propyl-( 9 )- 1'-(a-phényl-a-dthyl)-méthyléther, de 2 parties de diéthyl- amine et de 3 parties de n-propanol est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 8 heures. Le traitement s'effectue de la manière décrite dans l'exemple 9, de manière à obtenir l'oxalate. L'oxalate de 3-diéthylamino-2-hydroxy-pro-
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pyl-(1)-1'-(a-phényl-a-éthyl)méthyléthor, est recristallisé dans de l'isopropanol, P.
F. 113 à 114 C.
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Le 2,époxypropl1?9eta-phénrla-éth,limé.. thyléther utilisé conene matière de départ est obtenu, dans les conditions de réaction habituelles, à partir du sel de
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sodium du 1phénylpropanol.1 et d'épichlorhydnne, Le point d'ébullition se situe à 105 - 115 C sous une pression de 0,1 mm de mercure.
Le tableau suivant identifie un certain nombre de composée suivant l'invention:
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TABLEAU! .
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R, ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯4 ...' . , . 881 P.,..C C6M5- C6Brr a 1.-C3U, chlorhydrate 191-192 C68'j- C6BS- n i-C4 (\ chlorhydrate 140-141 C6gs- C6B'j- -CN2-(CH2)3 -cl!g- 0 chlorhydraie ait-158 C6HS- C6BS- i-C317 2 chlorhydrate 121t-125 C6BS- C2RS- 1"'c4g9 0 oxalate 151-153 C68S- C2BS- B5 CZHS 0 oxalate 113-114 C68S- C2BS- 9 f-C3H? 0 1/2 oxalate 143-144 ce,$- C2HS- U' H - CB2 - C68S 0 1/2 oxalate 137-138 Cu, - CH3 1-C31f. 0 oxalate 99-101 C685- -1C)&., i-C 397 0 chlorhydrate 101-103 C65C2- C6SC- Î-C3H7 0 chlorhydrate 107-108 C6HSCHi- C6BSCHi- 1-C,. 0 chlorhydrate 99-101 C6H5CH2- C6HSCHi- -CH - (C)3 - CH - 0 chlorhydrate 99-101 C6HSCHiC- CH)' H - 1-C31f.
0 oxalate 86-87
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,4y--t ht yz-,n3- "3&7 # 7 " ' f*'* " "'3? l-clou7- C83 "-C3H7 0 chlorhycinate 141-ii3 1-CAH,- CH3 i-CH9 0 chlorhydrate 14e-ik9 1-C lO-H7- CH3 .=-CH2-lCH13-CH±- 0 chlorhydrate 173-174 2-Cio-H7 Cqj 1-C3H, 0 chlorhydrate 130-132
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INFORMATION NOTE
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relating to the deraande no 44 817 filed on June 2, 1967 in the name of VEB? AHLBzRG-LIs1! et.1 ', µ5 337¯ ,, mGDEBURG CiIEMISOX2 UND PHAhMA22VIIBC,
FABRIKEN The plaintiff wishes to point out that the
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following error $ appear in the dencriptife mmo1re8 relating to the request in section - page 10, line 15e must read "160 0" instead of 006090 "@ page 17, table 2, the formula must read:
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- page 19, line 3, the formula should read:
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- page 19t line 18 from the bottom, it should read "aralkyl or alkyl" instead of "aralkyl or aralkyl".
The undersigned is aware that no document attached to the file of a patent for invention may be of a nature to make, either to the description or to the drawings, substantive changes and declared that the content of this note does not make such changes and has no other purpose than to point out one or more material errors.
He acknowledges that the content of this note cannot have the effect of making patent application No. 44,817 valid in whole or in part if it was not in whole or in part under the legislation currently in force.
He authorizes the administration to attach this note to the patent file and to issue a photocopy thereof.
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"New derivatives 1.Cn.m..e and their preparation% ionU, =
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Please note, inV .. 't1o is a new derivative of alkanol & 81n ..' po, .depending on anti-arhythmias properties, as well as the preparation of these new derivatives.
The ftNethalid.e9t (1 "-n8ph.tyl ... 2..iaopropylaJÙno ... dtbaaa..1 has" the "Propranolol * () - (- naphthox1) ... 1iBo ... propylamino-propanol .. 2. HC1) are two new specific p-recaptor blockers which exhibit remarkable antiarrhythmic activity in both animals and humans and which are also suitable for eliminating cardiac glycoside intoxication. However, due to unwanted side effects, it has
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had to withdraw the nnethaliden from the market.
Other compounds, such as "prenylaaine" do not exhibit distinct ur3-receptor blocking properties, but nevertheless possess remarkable corrtarod.3aters effects and are also suitable for the therapy of cardiac arrhythmias.
The present invention relates to novel compounds which possess good antiarrhythmic activity.
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on the heart and can be used therapeutically for a variety of clinically important heart rhythm disturbancesa
The invention relates to novel compounds corresponding to the general formula:
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in which R1 denotes an aryl, substituted aryl, aralkyl or naphthyl radical, R2 denotes an aryl, substituted aryl, aralkyl or straight or branched chain alkyl radical (n - 1 - 4), R3 denotes hydrogen or an alkyl radical (n - 1 - 5) and R4 denotes an alkyl radical with a straight or branched chain (n - 1 - 5) or an aralkyl radical, or else R3 and R4 are linked by an alkylene chain to a hetero ring. cyclic.
The invention also relates to a process for preparing the novel compounds in which alkanolates of general formula are reacted:
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with epichlorohydrin to form epoxides of general formula
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these epoxides being reacted with grooves of the general formula
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to obtain the alkanolamine derivatives of general formula I. In formulas II, III and IV, the symbols * R, R2, R3 and R4 have the meanings indicated above.
The alcoholates can be prepared in a known manner, for example by reacting the corresponding alcohols with metallic sodium in an inert solvent, such as xylene, at elevated temperatures. These alcoholates are converted, without isolation, in the same inert solvent, by adding epichlorohydrin, into the corresponding epoxy. The reaction is advantageously carried out with stirring and cooling with water and is completed after about 20 hours. The epoxides can advantageously be purified by vacuum distillation and exhibit a partly viscous consistency.
For the preparation of the new alkanolamine derivatives of formula 1, by reaction of the epoxides obtained with the amines of formula IV, there are two possibilities: a) when the reaction is carried out under pressure, a part of epoxide is stirred with 2 to 4 parts of an inert solvent, such as benzene, and 4 parts of the desired amine, such as isopropylamine, for 4. 6 hours, at a temperature of 160 to 180 C. b) Satisfactory yields of alkanolamines are, however, also obtained at normal pressure, when one part of epoxy is heated under reflux to the boiling point with 3 parts of a high boiling point solvent, such as n-propanol, and 4 parts of the airborne amine, such as isopropylamine, for 8 hours.
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After the reaction (according to a) or b)), the excess amine and the solvents are removed under vacuum, then the residue is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal layer is discarded and the aqueous layer * and alkalinized after which the obtained alkanolamine base is extracted * with ether. After drying and distillation of the ether, the bases of the alkanolamines are obtained in the form of a viscous liquid.
The compounds obtained as described above of general formula I can be transformed in a known manner,. using organic or mineral acids, in corresponding salts. The invention encompasses the salts of these compounds.
A number of compounds of General Tome I show, in experimental animal tests, greater antiarrhythmic activity than that of the chemically related "propranolol". Thus, fatal glare triggered at 84% in rats by administration of 140 mg / kg of CaCl2 is reduced to 50% (P <0.01) by administration of 0.75 mg / kg (approx. LD50 1/40) 3-isopropylamino-2-hydroxy-propyl- (1) -1'-benzhydroxyl ether. HCl (substance identified by i 041), while, under the same conditions, "propranolol does not show certain activity up to a dose of 6 mg / kg (approx. LD50 1/5). Similar active doses quinidine and procainamide are 1.0 and 3.7 mg / kg.
In arrhythmia due to aconitine, which is produced in rats by intravenous injection of 40 g / kg, 3-isopropanilamino-2-hydroxy-propyl- (1) -l'-benzhydril-ether. HCl (substance identified by i 041) has a more intense anti-arrhythmic effect than that of "propanolol" and
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@ quinidine. In the following table. only the effects of the active, Optimal $ doses of the three substances are indicated.
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TABLE 1.
Anti-rhythmic activity after intravenous injection of 40 g / kg of aconitine in rats.
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<tb>
¯ <SEP> ¯ <SEP> Perie- <SEP> Pourde <SEP> d '<SEP> contage
<tb> wait- <SEP> of animals
<tb> te <SEP> up to <SEP> with <SEP> norDose <SEP> te <SEP> j <SEP> the <SEP> malisation <SEP> Normade <SEP> Name- <SEP> normali- <SEP> Duration <SEP> of <SEP> the <SEP> liaasubs- <SEP> bre <SEP> sation <SEP> of <SEP> the <SEP> trocardio- <SEP> Norma- <SEP> tion
<tb> tance <SEP>% <SEP> of ani- <SEP> of <SEP> elec- <SEP> norma- <SEP> gram <SEP> lisa- <SEP> within <SEP> 24 <SEP > h.
<tb> anti- <SEP> of <SEP> ailments <SEP> trocardial <SEP> lisa- <SEP> in <SEP> tion <SEP> 150 <SEP> surviarhythm. <SEP> the <SEP> use <SEP> gram <SEP> tion <SEP> in <SEP> min. <SEP> dura- <SEP> min. <SEP> boasts
<tb> mg / kg <SEP> LD50 <SEP> read <SEP> in <SEP> min. <SEP> min.
<SEP>% <SEP> <SEP> ble <SEP>% ----% --------% -----
<tb> 0 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 39 <SEP> 48
<tb> 1 <SEP> 041 <SEP> 5.0 <SEP> 17 <SEP> 14 <SEP> 12 <SEP> 11 <SEP> 57 <SEP> 36 <SEP> 14 <SEP> 71
<tb> propranolol <SEP> 5.0 <SEP> 17 <SEP> 12 <SEP> 20 <SEP> 3 <SEP> 42 <SEP> 0 <SEP> 83 <SEP> 0
<tb> quinidine <SEP> 30.0 <SEP> 37 <SEP> 12 <SEP> 7 <SEP> 11 <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 92 <SEP> 0
<tb>
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3-iaopropylamino-2-hydroxy-propyl- {1) -1 'bonshydrylether.HC1 (substance identified * by i 041) normalizes the electrocardiogram in a larger percentage of animals and for a longer time than in the case of the two comparator substances.
Unlike what happens with "propranolol", the new compounds do not block all 9-receptors; they appear to exercise selective activity on specific receptors.
The invention is further illustrated in the following examples, in which all amounts are by weight.
EXAMPLE 1.
A mixture of 1 part of 2,3-epoxy-propyl- (1) -
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1'-Benzhydrylether, 4 parts iaopropylamine and 4 parts benzene is stirred for 5 hours in an autoclave at a temperature of 160 to 180 °. After that, the excess isopropylamine and the solvent are distilled off, then acidify the residue with aqueous hydrochloric acid and extract with ether. The ethereal solution is thrown away. The aqueous phase is basified using dilute sodium hydroxide solution, then it is extracted with ether. The ethereal solution is then dried by adding sodium sulfate and filtered. After addition of hydrochloric acid in ether or in isopropanol,
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crystals of 3-isopropylamino-2-hydroxy-propyl- (1) -19-bonzhydrylither.HC1.
The substance can be recrystallized from isopropanol. PvP '. 191 A 192 C.
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The 2, spoxypropyl (1lbenahydryl6ther used as a starting material can be prepared cornea follows; 1 part of benshydrol is dissolved in 4 parts of xylch, then 0.7 part of sodium in pieces is added.
The whole was then heated to boiling under reflux.
After about 3 to 4 hours, the sodium has reacted. Allowed to cool, added dropwise, while cooling with water, 1 part of epichlorohydrin and stirred for 16 hours. The reaction mixture is then stirred with water, then the xylene layer is separated and dried by adding sodium sulfate. The solvent is removed by vacuum distillation using a water pump. By vacuum distillation of the residue at a temperature of 135 to 145 ° C. and under a pressure of 1 mm of mercury,
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2,3-egoxir-prngyl- (1j-1-benshydrylether is obtained.
EXAMPLE 2.
We proceed as in Example 1, except
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heating 1 part of 2,3-epoxy-propyl- (1) -1'-ben hy- drylether, 4 parts of isopropylamine and 3 parts of npropanol to boiling under reflux for 8 hours. The product is isolated as described in Example 1.
EXAMPLE 3.
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A mixture of 1 part of 2,3-epoxg-propyl-1) -1t w, ù) -diphenylpropylether, 4 parts of isopropylamine and 3 parts of benzene is stirred for 6 hours in an autoclave at a temperature of 160 at 180 ° C. The subsequent treatment is carried out as in Example 1.
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3-Isopropylamino-2-hydroxy-propyl- (1) -1'oow, w-diphenylpropylether.HCl is recrystallized from isopropanol, m.p. 124-125.
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1 2,3ipoxy-prapyl. 1) 1 -w p .. ,, phir Lpropy16th * r used as starting material can be separated as follows if 1 part dar, α-diphenylpropanol is drunk in 2 part. of xylene, after which we add 7 parts of sodium 8n pieces and heat everything to
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3bwllitiozs knot reflux. After 6 hours the sodium has fully reacted. After allowing to cool, add dropwise, while cooling with water, 1 part
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epidhlorohydrin and stirred for 20 hours. The reaction mixture is then extracted with water, then the xylene layer is separated and dried by the addition of sodium sult. The solvent is distilled off from us using a water pump.
From the residue, obtained by vacuum distillation at a temperature of 152 to 0 C and under a pressure of 1 mm of mercury, the 2,3-
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yoxy-propyl- (1) 1-w, w-diphenylprapylether.
EXAMPLE 4.
A mixture of 1 part of 2,3-epoxy-propyl- (1) -ltu-phenyl-a-isogropyl) -methyl ether, 4 parts of aopropylamine and 2 parts of benzene is stirred for 4 hours in an autoclave, at a temperature of 160 to 180 C. The subsequent treatment is carried out as in Example 1.
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3-isopropylamino-2-hydroxy-propyl- (1) -19- (h6nyl-a-ieopropyl) methy16ther.HCl can be recriatalli- 36 in a little acetone, mp 101 to 10300, 2,3-epoxy -propyl- (1) -lt- (a-phenyl-a-isoproayl) -pethyl ether used as starting material can be prepared as follows: 1 part of 1-phenylisobutanol-1 is added to 2 parts of xylene, after which one add 0.7 part of sodium in pieces and heat everything to a boil.
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lition under reflux. Aprea z. hmme, the aodiua reacted. Allowed to cool, then added dropwise, while cooled, ommt to water, 1 part of epichlorohydrin was axai- t for 20 hours.
The reaction mixture was then stirred with water, then the xylene layer was separated and dried by adding sodium sulfate. The solvent is distilled off us, using a pump
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with water. By distillation. aona'Trida of the residue at a tuap6rature of its 1 90 ° C. and under a pressure of 0,) zat of mercury, we obtain 2,3-époy-propyl- (1) -1 '- (a-phenyl-a -isopropyl) -. ethy16ther.
BAMP 5.
A mix of 1 party. of 2,3- # pozy-propyl -) -) i-ac () .. naphthyii-a-adthy3sethylethsr, 4 parts of aopropylaaine and 3 parts of benzene is stirred for 6 hours in an autoclave, at a temperature of 160 to 180 ° C. The treatment is then carried out in the manner described in Example 1.
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3-iaopropylaaino-2-hydroxy-propyl-) i-) a -) - naphthylaetby3-ethyldthar.àiCl recrystallined from acetones mp z1 to 14200.
The 2,3-dpour-propyl) 7 ta- 1-naphthyl) -amdthyl> -sdthyldthsr used as a starting material can be prepared as auit: 1 part of a; -naphthylm6-thylcarbinol is added to 2 parts of xylene , after which 0.7 part of sodium in pieces is added and the whole is heated to boiling under reflux. After 3 hours, the sodium reacted. Allowed to cool, added dropwise, while cooling with water, 1 part of epichlorohydrin and stirred for 20 hours. The reaction mixture is then treated with water, then the xylene layer is separated.
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and dried by adding 8ulta1i8 of sodium. The colourant is removed by vacuum distillation, using a water pump.
By vacuum distillation of the residue at
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a temperature of 130 to 140 ° C and under a pressure of 0.1 mercury, the 2,3-épor-propyli-1 '-' a .. naphthyl) -u- is obtained. úthy1J - ethyl, ther.
EXAMPLE 6.
We proceed as in example 5, except for
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that we heat 1 part of 2 # 3-, dpM-propyl- (I) -lt- ± "- (1-naphthyl) -o; -a6t.hylJ-e6t.hy16t.her, h parts of isoprop The amine and 3 parts n-propanol at boiling and refluxing for 8 hours The product is isolated as described in Example 5.
EXAMPLE 7.
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A mixture of 1 part of 2,3-epoxy-propyl- (1) -1. a-2-naphthyl) -a-aethyl> nethyl ether, 4 parts of iaopropylamine and 2 parts of benzine is stirred for 6 hours in an autoclave at a temperature of 160 to 180 C.
Further processing is carried out in the manner described in Example 1.
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3-iaopropylamino-2-hydroxy-propyl- (1) -1'C - (2-naphthyl) - -methyl Jmethyl'ther.HCl can be recrystallized from isopropanol, P. '. 130 to 132 '.
2,3-epoxy-propyl- (1) -1'-C - (2-naphthyl) - methyl J-methyl ether used as starting material can be prepared as follows: 1 part of P-naphthylmethylcarbinol is dissolved in 3 parts xylene, then add 0.7 part of sodium in pieces and heat the whole to the boil we reflux. After 6 hours, the sodium reacted. Allowed to cool, then added dropwise, while cooling with water, 1 part of epichlorohydrin, after which
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the xylene layer is then separated and dried by the addition of sodium sulphate. The solvent is removed by vacuum distillation, using
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a water pump.
By vacuum distillation of the residue at a temperature of 155 to 165 * Ce under a pressure of 1 mm of aorcura, the x 3bpoxprp1 1.1 s' r2 nâphthyl) -a-m'th716th116th.r, EXAMPLE 8, is obtained.
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A mixture of 1 part of 2,3-epoxy-propyl- (') -1 - (a-bensrl - phdnyl) -Ghyl ether, 3 parts of iaopropylamine and 2 parts of n-propanol is heated to boiling we reflux for 8 hours, The product is isolated as described in Example 1.
The 3-iso-
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propylamino-2-hydroxypropyl- (1) -1 '- (a-beMyl-p-phenyl) -6thyl "' ether. HCl is recrystallized from a little acetone, m.p. 104-160 C.
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The 2, 3-epoxy-propyl- (1) -1 '- (-bonoyl-µ-phenyl) - ethyl ether used as starting material can be prepared as auit: 1 part of dibenzylcarbinol is added 2. parts of xylene, after which 0.7 part of sodium in pieces is added and the whole is heated to boiling under reflux. After 5 hours, the sodium reacted. After cooling, 1 part of epichlorohydrin is added dropwise, while cooling with water, and the mixture is stirred for 20 hours.
It is then stirred with water, then the xylene layer is separated and dried by the addition of sodium sulfate. The solvent is removed by vacuum distillation, using a water pump. By vacuum distillation of the residue, at a temperature of 148 to 158 ° C. and under a pressure
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The concentration of 1 mm of mercury gives 2,3-epoxy-propyl (1) lt- (a-bonzyl-P-ph4nyl) dthyldther.
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EXAMPLE 9.
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One .'laIl1 of 1 part dg 2 .'- 'poxy-proPJ1- (3.i (s-ithrï.phenylithwlithor, 3 parts of 180propylalline and 2 parts of n-propanol is heated at boiling under reflux for 8 hour *. The excess diamine is then distilled off and the residue is distilled off and the residue is acidified and extracted. the ether. The tail phase is calinized and then extracted with ether. is dried * with sodium sulphate. Using oxalic acid dissolved in ether, α-alkylaminoalcohol
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precipitates us form dfoxalate, the oxalate diaoproprlamino 2-hydroxy-propyl- (1) -1 '- (-me% hyl-µ-phenyl) ethyl ethor is recrystalliated from isopropanole M.P. 99 to 101.C.
The 2, -dpoxy-proprT- (1) '- (a-methyl-pher.yl-ethyl ether used as starting material is prepared as follows: 1 part of 1-phenyl-propanol-2 is added to 2 parts of xylene After the addition of 0.8 part of sodium, the whole is heated to the boiling point under reflux. After 4 hours, the sodium has reacted. The mixture is left to cool, then added dropwise, while cooling with water. , 1 part epichorohydrin and stirred for 20 hours, then the reaction mixture is worked up in the usual manner.
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diatil.atic.v. under vacuum, at a temperature of 125 to 135 ° C. under a pressure of 1 mm of mercury, 2,3-dpo-proPY = () -'- (a-methyl-phinyl-ethyl ether is obtained.
EXAMPLE 10.
A mixture of 1 part of 2,3-epoxy-propyl- (1) -1'-
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(a-benzYl - phen11) 6thy16tner, 2 parts piperidine and 3 parts i-amyl alcohol is heated to boiling under reflux for 8 hours. The product is isolated as described in Example 1. The hydrochloride of
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3-piperidiRo-2-hydyoxy-propyl * (1) -1 '- (o-beMyl-p-phenyl) - 6thyl ether.HC1 is recrystalliod from iaopropanol; M.p. 99 to 100 C.
EXAMPLE 11.
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A mixture of 1 part of 2,3-epoxy-propyl- (1) -19j-ethyl-ac-4tr-propoxyphanyll-o6thylether, 3 parts of tioopropylamine and 3 part ** of n-propanol is heated to the boil. sews reflux for 8 hours. The subsequent treatment is carried out as described in Example 9,
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to get lfoxalate. 3-Loopropylamino-2hydroxy-propyl- (1 -1'-c-methyl3a- (4-propoxyphenyl,% methyl ether) oxalate is crystallized from isopropanol, m.p. 108-109 C.
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The 2,3-epoxy-propyl- (1j1.a-methyl-a- (4-propoxy phenyl) .7-methyl ether used as starting material is prepared under the usual reaction conditions from the sodium salt of 1. - (% '- propoxyphenyl) é% hanol-1 and epichlorohydrin The boiling point is between 160 and 170 ° C. at a pressure of 1 mm Hg.
EXAMPLE 12.
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'% A mixture of 1 part of 2,36poxy-propyl- (9) - 1' - (a-phenyl-a-dthyl) -methyl ether, 2 parts of diethylamine and 3 parts of n-propanol is heated boiling under reflux for 8 hours. The treatment is carried out as described in Example 9, so as to obtain the oxalate. 3-Diethylamino-2-hydroxy-pro oxalate
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pyl- (1) -1 '- (a-phenyl-a-ethyl) methyl ethor, is recrystallized from isopropanol, P.
F. 113 to 114 C.
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The 2, epoxypropl1? 9eta-phenrla-eth, limé .. thylether used as the starting material is obtained, under the usual reaction conditions, from the salt of
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sodium of 1phenylpropanol.1 and epichlorhydnne, The boiling point is 105 - 115 C under a pressure of 0.1 mm Hg.
The following table identifies a certain number of compounds according to the invention:
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BOARD! .
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R, ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯4 ... '. ,. 881 P., .. C C6M5- C6Brr a 1.-C3U, 191-192 C68'j- C6BS- n i-C4 hydrochloride (140-141 C6gs- C6B'j- -CN2- (CH2) 3 - hydrochloride cl! g- 0 hydrochloride ay-158 C6HS- C6BS- i-C317 2 hydrochloride 121t-125 C6BS- C2RS- 1 "'c4g9 0 oxalate 151-153 C68S- C2BS- B5 CZHS 0 oxalate 113-114 C68S- C2BS- 9 f-C3H? 0 1/2 oxalate 143-144 ce, $ - C2HS- U 'H - CB2 - C68S 0 1/2 oxalate 137-138 Cu, - CH3 1-C31 f. 0 oxalate 99-101 C685- -1C ) &., iC 3970 hydrochloride 101-103 C65C2- C6SC- Î-C3H7 0 hydrochloride 107-108 C6HSCHi- C6BSCHi- 1-C,. 0 hydrochloride 99-101 C6H5CH2- C6HSCHi- -CH - (C) 3 - CH - 0 hydrochloride 99-101 C6HSCHiC- CH) 'H - 1-C31f.
0 oxalate 86-87
<Desc / Clms Page number 19>
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, 4y - t ht yz-, n3- "3 & 7 # 7" 'f *' * "" '3? 1-clou7- C83 "-C3H7 0 hydrochloride 141-ii3 1-CAH, - CH3 i-CH9 0 hydrochloride 14e-ik9 1-C 10-H7- CH3. = - CH2-1CH13-CH ± - 0 hydrochloride 173-174 2-Cio-H7 Cqj 1-C3H, 0 hydrochloride 130-132