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PROCEDES DE PREPARATION DE 7-AMINO(TERTIAIRE)ALCOXYIMINO- ANDROSTANES ET DE LEURS SELS ET NOUVEAUX PRODUITS AINSI
OBTENUS.
La présente invention se rapporte à des stéroides et à leur production. Plus particulièrement, elle se rapporte à des 17-amino (tertiaire)alcoxyiminoandrostanes et à leurs sels, ainsi qu'à leur préparation.
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Les 17-amino (tertiaire) alcoxyïminoandrostanes sont représentés par la formule générale :
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dans laquelle A est un groupe alkylène n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone (par exemple : méthylène, éthuylène, propylène, isopropylène, butylène), R est un groupe , méthylène, un groupe hydroxyméthylène, un groupe halogéno- méthylène (par exemple :
chlorométhylène, bromométhylène) ou un groupe carbonyle, R' et R" représentent chacun un groupe alkyle n'aycnt pas plus de 3 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle) ou, lorsqu'ils, sont pris avec l'atome d'azote adjaoent, ils représentent un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal saturé, oontenant de l'azote, substitué ou non par un groupe alkyle n'ayant pas plus de 3 atomes de carbone (par exemple!, méthyle, éthyle, propyle) tel que le groupe pyrrolidino, pipéridino, pipéraziho, 4-méthylpipérazino, morpholino ou thiomorpholino , et une double liaison peut exister entre le positions 2 et 3.
Certains composés typiques des 17- amino (tertiaire) alcoxyiminoandrostanes ayant la formule I sont les suivants :
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Dans ces formules, A, R', R" sont tels que désignés oi- dessus. Des exemples plus spécifiques des 17-amino
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(tertiaire) alcoxyiminoandrostanes ayant la formule I sont
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les suivants :
le 17-(2-diméthylaminoéthoxy)imino-5a-
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androstane, le 17-(2-diéthylaminoéthoxy)imino-5a-androxtane, le 17-(3-diméthylaminopropoxy)imino-5a-androstane, le 1?-
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(3-pipéridinopropoxy)imino-5a-androstane, le 17-(2-diméthyl-
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aminoéthoxy) imino-5cx.-2-androstr.n, le 17-(2-diéthylamino- éthoxy)imino-5a-2-andro?téne, le 17-(3-diméthylamino- propoxy)imino-5a-2-androetène, le 17-(2-diméthylaminoéthoxy)
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imino-5a-androstan-3a-ol, le 17-diméthylaminométhoxyimino-
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5a-androstan739-ol, le 1?-(2-diméthylaminoéthoxy)imino-5a- androatan-3p-ol, le 17-(2-diéthylaminoéthoxy)imino-5a- androstan-3p-olp le 17-(2-dipropylaminoéthoxy)imino-5a- tandrostan-39-ol, le 17-(2-pyrrolidinoéthoxy) imino-5a- anàrostan-3fi-ol, le 17-;
(2-pipéridinoéthoxy)imino-5a- androstan-3fi-ol, le 17-(3-diméthylaminopropoxy)imino-5a.- ,ndrostan-3fi-ol, la 1?-diméthylaminométhoxyimino-5a- androstan-3-one, la 1?-(2-diméthylaminoéthoxy)imino-5a- androstan-3-one, la 17-(3-diméthyl.a minopropoxy)imino-5a- androstan-3-one, le '3a-chloro-17-(2-diméthy la minoé"hoxy)- . imino-5a-androetane, le 3a-chloro-17-(2-pipéridinoéthoxy)- imino-5a-androstane, le Sa-ohloro-1?-(j-dimfthylaminopropox, imino-5a-androstanei le 3a-ohloro-17-(3-diéthylaminopropoxyl imino-5a-androstane, le 3a-chloro-1?-(4-diméthylaminobytoxy;
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imino-5a-androatane, etc.
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En conséquence, c'est un objet de la présente invention de réaliser les 17-amino (tertiaire) alcoxyimino- ' androstanes (I) et leurs sels. Un autre objet de la présente invention est de réaliser un procédé pour , préparer les 17-amino (tertiaire) alcoxyiminoandrostanes (I) et leurs sels.
Ces objets et d'autres encore apparaîtront aux personnes au courant de la technique à laquelle la présente invention appartient d'âpres la description , suivante :
Le procédé général pour la production des 17-amino (tertiaire) alcoxyiminoandrostanes (I) consiste pratique- ment à faire réagir le 17-hy@roxyiminosandrostane corres- pondant avec un halogénure d'aminoalkyle seoondaire repré- senté par la formule générale :
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dans laquelle X est un atome d'halogène (par exemple : chlore, brome, iode) ou un reste d'un acide sulfonique ayant la formule R'"SO3- dans laquelle R'" est un reste hydrocarboné (par exemple méthyle, benzyle, tolyle) ;
A, R' 'et R" sont tels que désignés ci-dessus.
Des exemples spécifiques d'halogénures d'aminoalkyle secondaire sont les suivants : le chlorure de diméthyl- aminométhyle, le bromure de diméthylaminométhyle, le bromure de diméthylaminoéthyle, l'iodure de diméthyl- aminoéthyle, le méthanesulfonate de diméthylaminoéthyle, le p-toluèneaulfonate de diméthylaminoéthyle, le phényl- éthaneaulfonate de diméthylaminoéthyle, le chlorure de diméthylaminopropyle.
le bromure de diéthylaminopropyle,
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le bromure de morpholinôpropyle, le bromure de pipéridinopropyle, le chlorure de pyrr.olidinoéthyle, l'iodure de 4-méthylpipérazinopropyle, le chlorure de diméthylaminobutyle, le chlorure de diéthylamino- butyle, le ohlorure de dipropylaminométhyle, le bromure de diisopropylaminoéthyle, le bromure de pyrrolidino- .
, pentyle, le bromure de 2-pyrrolidinobutyle, etc.
La réaction peut être réalisée selon la synthèse dite de "Williamson" ou sa modification. Lorsque le symbole X représente un atome d'halogène, le 17-hydroxyimino- androstane est traité par un agent formant des sels, métalliques tel qu'un hydroxyde alcalin, un hydrure alcalin, l'oxyde d'argent un métal alcalin, un alkylate alcalin ou analogues, dans un solvant organique inerte exempt d'eau (par exemple : s méthanol, éthanol ; benzène, toluène, dioxane, tétrahydrofurane) et puis mis à . réagir aveo l'halogénure d'aminoalkyle secondaire.
Pour achaver la réaction, on a exigé normalement le chauffage jusqu'à reflux. Dans le cas où l'atome d'halogène représenté par X est le brome ou l'iode, 'la réaction peut se dérouler à une température relative- ment basse dans une période de temps faible. Comme ion métallique utilisé pour la formation du sel métallique, on-préfère le potassium ou le sodium. S'il est nécessaire, un sel iodique tel que l'iodure de potassium ou de la poudre de cuivre peut être ajouté pour renforcer la réaction.
Lorsque le symbole X représente un résidu d'acide sulfonique, la réactivité de l'halogénure d'aminoalkyle secondaire est relativement élevée, de sorte que la réaction peut être effectuée non seulement
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dans un solvant organique inerte exempt d'eau, mais aussi dans un solvant organique inerte contenant de l'eau. En outre, on peut utiliser cornue agent formant des sels métalliques un carbonate alcalin ou'le magnésium métallique, ainsi que les composés,métalliques mentionnés ci-dessus.
La production du 17-amino (tertiaire) alooxy- iminoandrostane (I) peut être réalisée par des procédés donnés à titre de variante. Comme exemple de procédé à titre de variante, on peut citer celui appliqué pour la préparation'du 17-amino (tertiaire) alcoxyiminoandrostane.
(Ie). Ainsi, ce composé peut être produit à partir du composé 3-hydroxylé correspondant (Io) ou (Id) en l'oxydant par exemple avec de l'anhydride chronique et de l'acide acétique. Un autre exemple de procédé est ce@ui utilisé dans la production du 17-amino (tertiaire) alcoxyiminoandrostane (If). Ainsi, ce composé peut être obtenu en faisant réagir le composé 3-hydroxylé corres- pondant (le), par exemple, avec le chlorure de p-toluène- sulfonyle en présence d'une base organique (par exemple : pyridine, picoline, diméthylaniline, triméthylamine) et en faisant réagir le composé 3-p-toluenesulfonyloxy correspondant par exemple, avec du chlorure de lithium.
Un procédé convenable pour produire chaque composé spécifique peut être trouvé en considérant les divers facteurs tels que la facilité pour se procurer le composé ae départ et pour réaliser la réaction.
Les 17-amino (tertiaire) alcoxyiminoandrostanes (I) sont obtenus sous forme cristalline ou non cristalline.
Dans le dernier cas;- ils peuvent être transformés en sels
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acides d'addition organiques ou minéraux au en sels d'ammonium quaternaire qui sont cristallins pour pouvoir réaliser la séparation et la purification plus facilement. Des exemples de sels sont le ohlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le nitrate, le thiocyanate, le phosphate, le tartrate, le citrate, l'acétate, le propionate, l'oxalate, le salicylate, le benzoate, le picrate, le chlorométhylate, le bromo- méthylate, l'iodométhylate, etc.
On décrira maintenant des exemples de réalisation pratiques et actuellement préférés de la présente invention.
EXEMPLE
Préparation du 17-(2-diméthylaminoéthoxy)imino-
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5a-androstane (la ; A - (CH2) 2 ; R' " Rff m CH3j A une solution de 17-hydroxyim.no-5a-androatane (2g) dans l'éthanol anhydre (60ml), on ajoute par partie . un mélange de chlorhydrate de N,N-diméthy.-2-chlorothyl- amine (1,99g) et de l'éthylate de sodium 1,036N (33,3m1) en trois heures en agitant avec chauffage à reflux et,le mélange résultant est agité pendant deux heures et demie.
Le mélange réactionnel est versé sur un mélange d'eau et de'glace et extrait au chloroforme. L'extrait ohlorofor- mique est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré
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Le 17-(2-diméthylaminoéthoxyl'imino-5a-androstane (1,9g) brut ainsi obtenu est dissous dans l'éther anhydre (25m1), on fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 20 minutes et les cristaux précipités sont rassemblés par filtration.
Les cristaux sont recristallisés à partir
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d'un mélange de dichlorométhane et d'acétone pour donner le chlorhydrate de 17-(2-diméthylaminoéthoxy) imino-5Ó-androstane (1,6g) soue forme de cristaux fondant entre 225 et 228,5 C. [Ó]D23,5 + 26,7 + 2 (c = 1,067, 1 % dans le chloroforme contenant de l'éthanol).
Le 17-hydroxyimino-5a-androstane de départ est préparé en faisant réagir la 5a-androstan-17-one [A. Butenandt et colle : Z. Physiol. Chem ., 229, 192 (1934) ] avec de l'hydroxylamine en présence d'acétate de sodium dans une solution d'éthanol.
EXEMPLE 2.
Préparation du 17-(2-diméthylaminoéthoxy)imino- 5a-2-androstène (Ib : A - (CH2)2; R' = R" = CH3);
A une solution de 17-hydroxyimino-5Ó-2-androstène (2g) dans l'éthanol anhydre (@0m1), on ajoute par parties un mélange de chlorhydrate de N,N-diméthy1-2-chyloroéthyl- amine (2,4g) et d'éthylate de sodium 1,04N (36ml) en deux heures et demie en agitant, tout en chauffant à reflux, ot le mélange résultant est agité pendant deux heures. Le mélange réactionnel est oonoentré sous pression réduite, versé sur un mélange d'eau et de glace et extrait avec du chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré.
Le 17-(2-diméthylaminoéthoxy)imino- 5a-2-ndrostène (1,77g)brut est dissous dans un mélange de diohlorométhane et d'éther (1:3), on fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux tout en refroidissant avec de la glace, et les cristaux précipités sont rassemblés par filtration. Les cristaux sont lavés avec de l'éther
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. anhydre et recristallisés à partir d'un mélange de diclorométhane et d'éther pour donner le chlorhydrate
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de 17-(2-d.méthy?am.zoâthaxy).nin,a-5a-2 andrastna (1,82g) sous forme de cristaux fondant entre'206 et 212 0. (Ó)24,5 + 61,1 ¯ 2 (chloroforme).
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Le t'-hydroxyim.na-5a..2"androstàne de départ est préparé en faisant réagir la 5a-2-androstèn-17-one [A. Bowers et colle J. Med. Chem. 6,156 (1963)] avec l'hydroxylamine en présence d'acétate de sodium dans une solution d'éthanol.
EXEMPLE 3.
Préparation du 17-(3-pipéridinopropoxy)imino-5a-
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andros tan-3i--o1, ( Io : A - (CH2), ; R' + R" . CH 2)5) A une solution de t?-hydroxyimino-5a..androstan-j-4 (1,22g) dans l'éthanol anhydre (36ml), on ajoute de l'éthyl ate de sodium 1,04N (20ml) et du bromhydrate de l-pipéri-
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dino.-3-bromopropane (2,18g) en deux heures et demie, tout en agitant et en chauffant à reflux, et le mélange résultan est agité pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange d'eau et de glace et extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré.
Le 17-(3-pipéri-
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dinopropoxy)imino-5a-androstan-3p-ol (2,14g) est diasous dans un mélange de dichlorométhane et d'éther (1:3), on fait' passer de l'acide chlorhydrique gazeux à travers, tout en refroidissant avec de la glace, et les cristaux précipités sont rassemblés. par décantation. Les cristaux sont lavés aveo de l'éther anhydre et recristallisés à partir d'un mélange de méthanol et d'éther pour donner le chlorhydrate de 17-(3-pipéridinopropoxy)imino-5a-
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androstan-3ss-ol soue forme de cristaux fondant
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entre 239 et 24800. [ ]21 + 23sl 2 (ohloroforme).
Ce ael est rendu alcalin, avec une solution de carbonate de sodium 2N et extrait à. l'éther, L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré. Le résidu est cristallise à partir d'un mélange de méthanol et d'éther, traité aveo du charbon activé et à nouveau cristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'éther pour donner le 17-(3-pipéridino-
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propoxy>imino-5a-androstan-3P-Ol (1g) sous forme d'aiguilles fondant entre 124 et 126 C.
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Le '!7-hydroxyimino-5a-androstan-3P-ol de départ est préparé en faisant réagir la 3°-hydroxy-5a-andrastan- 17-one [T. Reichstein et ooll. : Helv. Chim. Aota, 24,955 (1941)] avec l'hydroxylamine en présenoe d'acétate de sodium dans une solution d'éthanol.
EXEMPLE 4.
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Préparation du 17-(2-àiméthylaminoéthoxy)imino-5a- androstan-3P-ol (le : A a (OH2)2 ; R' = R" .. CH3) A une solution de 17-hydroxyimino-5u-androstan-39-ol (5,3g) dans l'éthanol anhydre (160ml), on ajoute par parties de l'éthylate de sodium 1,04N (101,6ml) et du
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chlorhydrate de H,N-diméthyl-2-ahloroéthylamine (6g), et le mélange résultant est chauffé à reflux pendant 4 heures' tout en agitant. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange d'eau et de glace et extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, au mélange glace-acide chlorhy- drique 2N et à l'eau, tour à tour. La solution de lavage ' . acide est rendue alcaline avec du carbonate de potassium et extraite au chloroforme.
L'extrait chloroformique 'est
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lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est évaporé. Le résidu est cristallisé à partir d'un mélange de dichlorométhane et d'acétone pour donner le 17-(2-diméthylaminoéthoxy)imino-5a- androstan-3ss-ol (3,9g) sous forme de cristaux fondant
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entre 137,5 et 139,5 0. [a]4,5 + 3311 :t 2 (0 = 0,985,' chloroforme).
Ce composé (200mg) est dissous dans le méthanol anhydre (2ml) et dans l'iodure de méthyle (380mg) tout en refroidissant par de la glace. Le mélange résultant est concentré sous pression réduite. Le résidu est oristallisé à partir du méthanol pour donner l'iodométhylate'
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de 17-(2-diméthylaminoéthoxy)imiao-5a-androstan-3p-o7.
(265mg) sous forme de cristaux fondant entre 268 et 270,5 C (décomposition). [Ó]23,5 + 23,8 2 (chloroforme-méthanol 1 : 1).
EXEMPLE 5.
Préparation de la 17-(2-diméthylaminoéthoxy)imino-
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5a-androstan-3-one (Ie : A=(C.H2)2 ; RI=R"-CH3) -
A une solution de 17-(2-diméthylaminoéthoxy)imino- 5Ó-androstan-3ss-ol (1,8g) dans l'acide acétique (17,8ml), on ajoute goutte à goutte une solution d'anhydride chro- mique (1,4g) dans l'eau (1,4 ml) et l'acide acétique (14,2 ml), tout en refroidissant par de la glace, et on laisse le mélange résultant refroidir à la température ambiante pendant 3 heures et demie. Le mélange réactionnel est rendu alcalin avec du carbonate de potassium, versé sur un mélange d'eau et de glace et extrait aveo un mélange d'éther et de chloroforme (3:1). L'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et
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concentré à sec.
Le résidu (1,5g) est dissous dans le ,chloroforme (10ml), combiné avec àe l'éther (20ml) et ,en fait passer de 1'acide ohlorhydrique gazeux tout en refroidissant par de la glace. Les cristaux précipites sont rassemblés par filtration et recristallisés à partir d'un mélange de chloroforme et d'éther pour donner le chlorhydrate de -17-(2-diméthylaminoéthoxy) imino-5a-androstan-3-one (1,4g) sous forme de cristaux fondant entre 217 et 222 C. [Ó]24 + 45.9 ¯ 2 (c = 1,058, chloroforme).
Ce composé peut être également préparé en faisant
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réagir la 17-hydroxyimino-5a-androstan-3-one aveo la N,N- diméthyl-2-ohloroéthylamine comme dans l'exemple 4.
EXEMPLES. ,
Préparation du 3a-chloro-17-(2-diméthylaminoéthoxy) imino-5a-androstane (If : A = CH2)2 ; R'=R"=CH3) :
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A une solution de 17-(2-diméthylaminoéthoxy)imino- 5a-androstan-3(-0l (2,1g) dans la pyridine anhydre (21mil), on ajoute du chlorure de p-toluènesulfonyle (3,17g) tout en refroidissant avec de la glace et le mélange résultant ' est laissé à reposer toute la nuit à la température ambiante. Le mélange réaotionnel est oombin,é aveo de la glace, agité pendant 2 jours, versé sur un mélange eau- glace et extrait au ohloroforme. L'extrait ohloroformique est lavé avec une solution de carbonate de sodium 2N et de l'eau, tour à tour; séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite.
Le composé 3-p-toluène- sulfonyloxy (1,34g) ainsi obtenu est dissous dans le dioxane anhydre (84ml) tout en chauffant, du chlorure de lithium (1,12g) y est ajouté et le mélange résultant est chauffé
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à reflux pendant 15 heures. Le mélange réactionnel , est versé sur un mélange eau-glace et extrait au dichloro- méthane. L'extrait de dichlorométhane est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite.
Lé résidu (1,042g) est ohromatographié sur de l'alumine (30g), dissous dans un mélange de dichlo- rométhane et d'éther (1:3) et on fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux pour donner le chlorhydrate de 3a- chloro-17-(2-diméthylaminoéthoxy)imino-5a-androstane (750mg) sous forme de cristaux fondant entre 210 et 216 C la] 26 + 39,8¯ 2 (c = 1,0087, 1% dans le chloroforme contenant de l'éthanol).
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Le composé 3-P-tolubnesulfonyloxy préalablement obtenu (1,2g) est mis à réagir avec du chlorure de lithium comme ci-dessus et le 3ct-chloro-17-(2-diméthylaminoéthoyy) imino-5Ó-androstane résultant brut est traité avec de l'acide périodique pour donner le periodate correspondant (654mg) sous forme de cristaux fondant entre 216 et 220 C [Ó]26 + 34,6 ¯ 2 (c = 1,0042, 1 % dans le chloroforme contenant de l'éthanol).
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Le 3a-chloro-i7-(2-diméthylaminoéthoxy)imino-5a- androstane peut être également préparé en faisant réagir le 3a-chloro-17-hydroxyimino-5a-androstane avec la N,N-
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diméthyl-2-ehlVoéthylamine comme dans l'exemple 4.
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.
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METHODS FOR THE PREPARATION OF 7-AMINO (TERTIARY) ALCOXYIMINO- ANDROSTANES AND THEIR SALTS AND NEW PRODUCTS THUS
OBTAINED.
The present invention relates to steroids and their production. More particularly, it relates to 17-amino (tertiary) alkoxyiminoandrostanes and their salts, as well as to their preparation.
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17-amino (tertiary) alkoxyiminoandrostanes are represented by the general formula:
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wherein A is an alkylene group having not more than 5 carbon atoms (for example: methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene), R is a group, methylene, a hydroxymethylene group, a halomethylene group (for example:
chloromethylene, bromomethylene) or a carbonyl group, R 'and R "each represent an alkyl group having not more than 3 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, propyl) or, when taken together with the atom adjaoent nitrogen, they represent a saturated five-membered or six-membered heterocyclic ring, containing nitrogen, whether or not substituted by an alkyl group having not more than 3 carbon atoms (for example! methyl, ethyl, propyl) such as that the pyrrolidino, piperidino, piperaziho, 4-methylpiperazino, morpholino or thiomorpholino group, and a double bond may exist between the 2 and 3 positions.
Some typical compounds of 17-amino (tertiary) alkoxyiminoandrostanes having the formula I are as follows:
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In these formulas, A, R ', R "are as designated above. More specific examples of 17-amino
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(tertiary) alkoxyiminoandrostanes having the formula I are
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The following :
17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-5a-
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androstane, 17- (2-diethylaminoethoxy) imino-5a-androxtane, 17- (3-dimethylaminopropoxy) imino-5a-androstane, 1? -
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(3-piperidinopropoxy) imino-5a-androstane, 17- (2-dimethyl-
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aminoethoxy) imino-5cx.-2-androstr.n, 17- (2-diethylamino-ethoxy) imino-5a-2-androetene, 17- (3-dimethylamino-propoxy) imino-5a-2-androetene , 17- (2-dimethylaminoethoxy)
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imino-5a-androstan-3a-ol, 17-dimethylaminomethoxyimino-
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5a-androstan739-ol, 1? - (2-dimethylaminoethoxy) imino-5a- androatan-3p-ol, 17- (2-diethylaminoethoxy) imino-5a- androstan-3p-olp 17- (2-dipropylaminoethoxy) imino-5a-tandrostan-39-ol, 17- (2-pyrrolidinoethoxy) imino-5a-anarostan-3fi-ol, 17-;
(2-piperidinoethoxy) imino-5a-androstan-3fi-ol, 17- (3-dimethylaminopropoxy) imino-5a.-, ndrostan-3fi-ol, 1? -Dimethylaminomethoxyimino-5a- androstan-3-one, 1? - (2-dimethylaminoethoxy) imino-5a-androstan-3-one, 17- (3-dimethyl.a minopropoxy) imino-5a-androstan-3-one, '3a-chloro-17- (2- dimethy la minoé "hoxy) -. imino-5a-androetane, 3a-chloro-17- (2-piperidinoethoxy) - imino-5a-androstane, Sa-ohloro-1? - (j-dimfthylaminopropox, imino-5a- androstanei 3a-ohloro-17- (3-diethylaminopropoxyl imino-5a-androstane, 3a-chloro-1? - (4-dimethylaminobytoxy;
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imino-5a-androatane, etc.
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Accordingly, it is an object of the present invention to provide 17-amino (tertiary) alkoxyimino-androstanes (I) and their salts. Another object of the present invention is to perform a process for preparing 17-amino (tertiary) alkoxyiminoandrostanes (I) and their salts.
These and other objects will become apparent to those familiar with the art to which the present invention belongs from the following description:
The general process for the production of 17-amino (tertiary) alkoxyiminoandrostanes (I) consists essentially of reacting the corresponding 17-hy @ roxyiminosandrostane with a secondary aminoalkyl halide represented by the general formula:
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in which X is a halogen atom (for example: chlorine, bromine, iodine) or a residue of a sulfonic acid having the formula R '"SO3- in which R'" is a hydrocarbon residue (for example methyl, benzyl , tolyl);
A, R '' and R "are as designated above.
Specific examples of secondary aminoalkyl halides are as follows: dimethylaminomethyl chloride, dimethylaminomethyl bromide, dimethylaminoethyl bromide, dimethylaminoethyl iodide, dimethylaminoethyl methanesulfonate, dimethylaminoethyl p-tolueneaulfonate , dimethylaminoethyl phenyl ethaneaulfonate, dimethylaminopropyl chloride.
diethylaminopropyl bromide,
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morpholinopropyl bromide, piperidinopropyl bromide, pyrrolidinoethyl chloride, 4-methylpiperazinopropyl iodide, dimethylaminobutyl chloride, diethylaminobutyl chloride, dipropylaminomethyl ohloride, diisopropylomethyl bromide, diisopropylominoethyl bromide, pyrrolidino-.
, pentyl, 2-pyrrolidinobutyl bromide, etc.
The reaction can be carried out according to the so-called "Williamson" synthesis or its modification. When the symbol X represents a halogen atom, 17-hydroxyimino-androstane is treated with a metal salt-forming agent such as an alkali hydroxide, an alkali hydride, silver oxide, an alkali metal, an alkylate alkali or the like, in an inert organic solvent free of water (for example: s methanol, ethanol; benzene, toluene, dioxane, tetrahydrofuran) and then put to. react with the secondary aminoalkyl halide.
To complete the reaction, heating to reflux was normally required. In the case where the halogen atom represented by X is bromine or iodine, the reaction can proceed at a relatively low temperature in a short period of time. As the metal ion used for the formation of the metal salt, potassium or sodium is preferred. If necessary, an iodic salt such as potassium iodide or copper powder can be added to enhance the reaction.
When the symbol X represents a sulfonic acid residue, the reactivity of the secondary aminoalkyl halide is relatively high, so that the reaction can be carried out not only
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in an inert organic solvent free of water, but also in an inert organic solvent containing water. In addition, an alkali carbonate or metallic magnesium metal salt forming agent, as well as the metal compounds mentioned above, can be used.
The production of 17-amino (tertiary) alooxyiminoandrostane (I) can be carried out by alternate methods. As an example of an alternative process, there may be mentioned that applied for the preparation of 17-amino (tertiary) alkoxyiminoandrostane.
(Ie). Thus, this compound can be produced from the corresponding 3-hydroxy compound (Io) or (Id) by oxidizing it for example with chronic anhydride and acetic acid. Another example of a process is that used in the production of 17-amino (tertiary) alkoxyiminoandrostane (If). Thus, this compound can be obtained by reacting the corresponding 3-hydroxy compound (le), for example, with p-toluenesulfonyl chloride in the presence of an organic base (for example: pyridine, picoline, dimethylaniline , trimethylamine) and by reacting the corresponding 3-p-toluenesulfonyloxy compound, for example, with lithium chloride.
A suitable method for producing each specific compound can be found by considering various factors such as the ease of obtaining the starting compound and carrying out the reaction.
The 17-amino (tertiary) alkoxyiminoandrostanes (I) are obtained in crystalline or non-crystalline form.
In the latter case; - they can be transformed into salts
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organic or inorganic addition acids to quaternary ammonium salts which are crystalline in order to be able to carry out the separation and purification more easily. Examples of salts are hydrochloride, hydrobromide, hydrochloride, nitrate, thiocyanate, phosphate, tartrate, citrate, acetate, propionate, oxalate, salicylate, benzoate, picrate, chloromethoxide, bromomethoxide, iodomethylate, etc.
Practical and presently preferred embodiments of the present invention will now be described.
EXAMPLE
Preparation of 17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-
EMI7.1
5a-androstane (la; A - (CH2) 2; R '"Rff m CH3j To a solution of 17-hydroxyim.no-5a-androatane (2g) in anhydrous ethanol (60ml) is added in part. mixture of N, N-dimethyl-2-chlorothyl-amine hydrochloride (1.99g) and 1.036N sodium ethoxide (33.3m1) over three hours while stirring with heating at reflux and, the resulting mixture is stirred for two and a half hours.
The reaction mixture is poured onto a mixture of water and ice and extracted with chloroform. The ohloroform extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
EMI7.2
The crude 17- (2-dimethylaminoethoxyl'imino-5a-androstane (1.9g) thus obtained is dissolved in anhydrous ether (25m1), gaseous hydrochloric acid is passed through for 20 minutes and the precipitated crystals are combined. by filtration.
The crystals are recrystallized from
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a mixture of dichloromethane and acetone to give the hydrochloride of 17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-5Ó-androstane (1.6g) in the form of crystals melting between 225 and 228.5 C. [Ó] D23, 5 + 26.7 + 2 (c = 1.067, 1% in chloroform containing ethanol).
The starting 17-hydroxyimino-5a-androstane is prepared by reacting 5a-androstan-17-one [A. Butenandt and glue: Z. Physiol. Chem., 229, 192 (1934)] with hydroxylamine in the presence of sodium acetate in an ethanol solution.
EXAMPLE 2.
Preparation of 17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-5a-2-androstene (Ib: A - (CH2) 2; R '= R "= CH3);
To a solution of 17-hydroxyimino-5Ó-2-androstene (2g) in anhydrous ethanol (@ 0m1), a mixture of N, N-dimethyl-2-chyloroethyl-amine hydrochloride (2.4g ) and 1.04N sodium ethoxide (36ml) over two and a half hours with stirring while heating to reflux, ot the resulting mixture is stirred for two hours. The reaction mixture is oonent under reduced pressure, poured onto a mixture of water and ice and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
The crude 17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-5a-2-ndrostene (1.77g) is dissolved in a mixture of diohloromethane and ether (1: 3), gaseous hydrochloric acid is passed while cooling with ice, and the precipitated crystals are collected by filtration. The crystals are washed with ether
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. anhydrous and recrystallized from a mixture of dicloromethane and ether to give the hydrochloride
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of 17- (2-d.méthy? am.zoâthaxy) .nin, a-5a-2 andrastna (1.82g) in the form of crystals melting between '206 and 212 0. (Ó) 24.5 + 61.1 ¯ 2 (chloroform).
EMI9.2
The starting t'-hydroxyim.na-5a..2 "androstane is prepared by reacting 5a-2-androsten-17-one [A. Bowers et al. J. Med. Chem. 6,156 (1963)] with hydroxylamine in the presence of sodium acetate in an ethanol solution.
EXAMPLE 3.
Preparation of 17- (3-piperidinopropoxy) imino-5a-
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andros tan-3i - o1, (Io: A - (CH2),; R '+ R ". CH 2) 5) A solution of t? -hydroxyimino-5a..androstan-j-4 (1,22g ) in anhydrous ethanol (36ml), one adds sodium ethyl ate 1.04N (20ml) and hydrobromide of 1-pipéri-
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dino.-3-bromopropane (2.18g) over two and a half hours while stirring and heating to reflux, and the resulting mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture is poured onto a mixture of water and ice and extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
The 17- (3-pipéri-
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dinopropoxy) imino-5a-androstan-3p-ol (2.14g) is dissolved in a mixture of dichloromethane and ether (1: 3), hydrochloric acid gas is passed through, while cooling with ice, and the precipitated crystals are collected. by decantation. The crystals are washed with anhydrous ether and recrystallized from a mixture of methanol and ether to give 17- (3-piperidinopropoxy) imino-5a- hydrochloride.
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androstan-3ss-ol soue fondant crystal form
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between 239 and 24800. [] 21 + 23sl 2 (ohloroform).
This ael is made alkaline with a 2N sodium carbonate solution and extracted with. ether. The ethereal extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue is crystallized from a mixture of methanol and ether, treated with activated charcoal and again crystallized from a mixture of methanol and ether to give 17- (3-piperidino-
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propoxy> imino-5a-androstan-3P-Ol (1g) in the form of needles melting between 124 and 126 C.
EMI10.3
The starting '! 7-hydroxyimino-5a-androstan-3P-ol is prepared by reacting 3 ° -hydroxy-5a-andrastan-17-one [T. Reichstein and ooll. : Helv. Chim. Aota, 24,955 (1941)] with hydroxylamine in the presence of sodium acetate in ethanol solution.
EXAMPLE 4.
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Preparation of 17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-5a- androstan-3P-ol (le: A a (OH2) 2; R '= R ".. CH3) To a solution of 17-hydroxyimino-5u-androstan-39 -ol (5.3g) in anhydrous ethanol (160ml), sodium ethylate 1.04N (101.6ml) and sodium ethoxide are added in parts (101.6ml)
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H, N-dimethyl-2-ahloroethylamine hydrochloride (6g), and the resulting mixture is heated at reflux for 4 hours with stirring. The reaction mixture is poured onto a mixture of water and ice and extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, with an ice-2N hydrochloric acid mixture and with water, in turn. The washing solution '. acid is made alkaline with potassium carbonate and extracted with chloroform.
The chloroform extract is
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washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated. The residue is crystallized from a mixture of dichloromethane and acetone to give 17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-5a- androstan-3ss-ol (3.9g) in the form of melting crystals.
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between 137.5 and 139.5 0. [a] 4.5 + 3311: t 2 (0 = 0.985, 'chloroform).
This compound (200 mg) is dissolved in anhydrous methanol (2 ml) and in methyl iodide (380 mg) while cooling with ice. The resulting mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is oristallized from methanol to give iodomethylate '
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of 17- (2-dimethylaminoethoxy) imiao-5a-androstan-3p-o7.
(265mg) in the form of crystals melting between 268 and 270.5 C (decomposition). [Ó] 23.5 + 23.8 2 (chloroform-methanol 1: 1).
EXAMPLE 5.
Preparation of 17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-
EMI11.3
5a-androstan-3-one (Ie: A = (C.H2) 2; RI = R "-CH3) -
To a solution of 17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-5Ó-androstan-3ss-ol (1.8g) in acetic acid (17.8ml) is added dropwise a solution of chromic anhydride ( 1.4g) in water (1.4ml) and acetic acid (14.2ml), while cooling with ice, and the resulting mixture is allowed to cool to room temperature for 3.5 hours . The reaction mixture is made alkaline with potassium carbonate, poured onto a mixture of water and ice and extracted with a mixture of ether and chloroform (3: 1). The extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and
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concentrated to dryness.
The residue (1.5g) is dissolved in chloroform (10ml), combined with ether (20ml) and, in effect, pass gaseous hydrochloric acid while cooling with ice. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from a mixture of chloroform and ether to give the hydrochloride of -17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-5a-androstan-3-one (1.4g) in the form of crystals melting between 217 and 222 C. [Ó] 24 + 45.9 ¯ 2 (c = 1.058, chloroform).
This compound can also be prepared by making
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react 17-hydroxyimino-5a-androstan-3-one with N, N-dimethyl-2-ohloroethylamine as in Example 4.
EXAMPLES. ,
Preparation of 3a-chloro-17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-5a-androstane (If: A = CH2) 2; R '= R "= CH3):
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To a solution of 17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-5a-androstan-3 (-0l (2.1g) in anhydrous pyridine (21mil), is added p-toluenesulfonyl chloride (3.17g) while cooling with ice and the resulting mixture is left to stand overnight at room temperature The reaction mixture is combined, ice-free, stirred for 2 days, poured onto ice-water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with 2N sodium carbonate solution and water, in turn, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The compound 3-p-toluenesulfonyloxy (1.34g) thus obtained is dissolved in anhydrous dioxane (84ml) while heating, lithium chloride (1.12g) is added thereto and the resulting mixture is heated.
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at reflux for 15 hours. The reaction mixture is poured onto an ice-water mixture and extracted with dichloromethane. The dichloromethane extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue (1.042g) is ohromatographed on alumina (30g), dissolved in a mixture of dichloromethane and ether (1: 3) and gaseous hydrochloric acid is passed to give 3a hydrochloride. - chloro-17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-5a-androstane (750mg) in the form of crystals melting between 210 and 216 C la] 26 + 39.8¯ 2 (c = 1.0087, 1% in chloroform containing ethanol).
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The previously obtained 3-P-tolubnesulfonyloxy compound (1.2g) is reacted with lithium chloride as above and the resulting crude 3ct-chloro-17- (2-dimethylaminoethoyy) imino-5Ó-androstane is treated with periodic acid to give the corresponding periodate (654mg) in the form of crystals melting between 216 and 220 C [Ó] 26 + 34.6 ¯ 2 (c = 1.0042, 1% in chloroform containing ethanol ).
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3a-Chloro-17- (2-dimethylaminoethoxy) imino-5a-androstane can also be prepared by reacting 3a-chloro-17-hydroxyimino-5a-androstane with N, N-
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dimethyl-2-ehlVoethylamine as in Example 4.
The present invention is not limited to the exemplary embodiments which have just been described; on the contrary, it is susceptible of variants and modifications which will appear to those skilled in the art.