BE666891A

BE666891A -

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Publication number: BE666891A
Application number: BE666891A
Authority: BE
Priority date: 1964-10-28
Filing date: 1965-07-14
Publication date: 1965-11-03
Also published as: CH448991A; ES315433A1

Description

  

  "Procédé de préparation d'un agent thérapeutique phosphorylé' 

  
et produit obtenu, 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
préparation du 0-phosphate de N-méthyl-N-hydroxyéthylguanidine

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1>   <EMI ID=5.1> 

  
culier sous la forme du dérivé phosphorylé , montre d'importantes fonctions biologiques dans l'organisme animal, en agissant pou&#65533; transporter des radicaux phosphoriques fortement énergétiques, essentiels pour le développement de plusieurs fonctions physiologiques fondamentales , en particulier des muscles, du coeur et du système nerveux.

  
On a trouvé que le 0-phosphate de N-méthyl-N-hydroxyéthylguanidine manifeste des effets physiologiques intéressants;  analogues à ceux de l'acide créatine-phosphorique, mais avec l'avantage d'une meilleure tolérance, qui permet 1,'administration de doses thérapeutiquement utiles suivant diverses voies.

  
Suivant le procédé de la présente invention, le nouveau composé de la formule (I) est obtenu en-faisant réagir le bromhydrate de N-hydroxyéthyl-N-méthyl-guanidine avec un agent phosphorylant à une température comprise entre 0 et 50[deg.]C. Se

  
 <EMI ID=6.1> 

  
réalisée en présence ou non d'un diluant.

  
L'agent phosphorylant est de préférence utilisé en

  
 <EMI ID=7.1> 

  
dilué à son tour avec des solvants inertes convenables, par exemple le dioxane.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
concentrant le mélange de réaction et il .peut être purifié par recristallisation dans un solvant convenable ou par l'intermé-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
de sodium. 

  
procédé de la présente invention peut être employé pour des uti-  lisations thérapeutiques comme tel ou sous la forme de sels avec des métaux, par exemple le sel de calcium, de sodium, de pot assium, ou avec des bases organiques, en particulier des bases douées de caractéristiques pharmacologiques appropriées.

  
Les indications thérapeutiques spécialement intéres-  santes pour le nouveau composé sont l'utilisation comme tonique, comme agent énergétique, comme agent myotrophique.

  
Pour l'administration dans un but thérapeutique, le '-' 0-phosphate de N-méthyl-N-hydroxyéthylguanidine peut être convenablement combiné sous la forme de comprimés, pour l'utilisation par voie buccale, avec des excipients appropriés , ou sous la forme de solutions injectables, ou encore sous la forme de cires , de granulés, etc.

EXEMPLE

  
A 450 ml d'eau, on ajoute lentement en agitant et en

  
 <EMI ID=10.1> 
1.170 ml d'oxychlorure de phosphore. On maintient le mélange en agitation à 15[deg.] pendant 30 minutes, puis on ajoute par portions
500 gr de bromhydrate de N-méthyl-N-hydroxyéthylguanidine. On maintient encore sous agitation à la température ambiante pendant 5 heures; On ajoute alors 900 ml d'eau et on abandonne encore le mélange pendant 2 heures. On évapore la solution sous pression réduite pour éliminer la plus grande partie de l'eau et de l'acide chlorhydrique qui sont présents. On lave de façon répétée le résidu avec de l'acétone et on le reprend avec de l'alcool.

  
Le 0-phosphate de N-méthyl-N-hydroxyéthylguanidine se sépare à l'état cristallin. On filtre et on recristallise dans

  
de l'eau-alcool. On obtient ainsi la substance pure qui a un

  
point de fusion de 243-244[deg.] , avec décomposition. 

REVENDICATIONS 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
N-hydroxyéthylguanidine ayant la formule : 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
caractérisé en ce qu'on soumet le bromhydrate de la N-hydroxy- 

  
 <EMI ID=13.1> 



  "Process for the preparation of a phosphorylated therapeutic agent"

  
and product obtained,

  
 <EMI ID = 1.1>

  
preparation of N-methyl-N-hydroxyethylguanidine 0-phosphate

  
 <EMI ID = 2.1>

  

 <EMI ID = 3.1>


  
 <EMI ID = 4.1> <EMI ID = 5.1>

  
culier in the form of the phosphorylated derivative, shows important biological functions in the animal organism, by acting louse &#65533; transporting highly energetic phosphoric radicals, essential for the development of several fundamental physiological functions, in particular of the muscles, heart and nervous system.

  
N-methyl-N-hydroxyethylguanidine O-phosphate has been found to exhibit interesting physiological effects; analogous to those of creatine-phosphoric acid, but with the advantage of better tolerance, which allows the administration of therapeutically useful doses by various routes.

  
According to the process of the present invention, the new compound of formula (I) is obtained by reacting N-hydroxyethyl-N-methyl-guanidine hydrobromide with a phosphorylating agent at a temperature between 0 and 50 [deg. ]VS. Se

  
 <EMI ID = 6.1>

  
carried out in the presence or absence of a diluent.

  
The phosphorylating agent is preferably used in

  
 <EMI ID = 7.1>

  
diluted in turn with suitable inert solvents, for example dioxane.

  
 <EMI ID = 8.1>

  
concentrating the reaction mixture and it can be purified by recrystallization from a suitable solvent or by the intermediary

  
 <EMI ID = 9.1>

  
sodium.

  
method of the present invention may be employed for therapeutic uses as such or in the form of salts with metals, for example the calcium, sodium, pot assium salt, or with organic bases, in particular bases. endowed with appropriate pharmacological characteristics.

  
The particularly interesting therapeutic indications for the new compound are the use as a tonic, as an energy agent, as a myotrophic agent.

  
For administration for therapeutic purposes, N-methyl-N-hydroxyethylguanidine '-' O-phosphate can be suitably combined in tablet form, for oral use, with suitable excipients, or in the form of tablets. in the form of injectable solutions, or in the form of waxes, granules, etc.

EXAMPLE

  
Add slowly to 450 ml of water while stirring and

  
 <EMI ID = 10.1>
1.170 ml of phosphorus oxychloride. The mixture is kept stirring at 15 [deg.] For 30 minutes, then added in portions.
500 g of N-methyl-N-hydroxyethylguanidine hydrobromide. Stirring is continued at room temperature for 5 hours; Then 900 ml of water are added and the mixture is left for a further 2 hours. The solution is evaporated under reduced pressure to remove most of the water and hydrochloric acid which are present. The residue is washed repeatedly with acetone and taken up with alcohol.

  
N-methyl-N-hydroxyethylguanidine 0-phosphate separates out in the crystalline state. It is filtered and recrystallized from

  
water-alcohol. We thus obtain the pure substance which has a

  
melting point 243-244 [deg.], with decomposition.

CLAIMS

  
 <EMI ID = 11.1>

  
N-hydroxyethylguanidine having the formula:

  

 <EMI ID = 12.1>


  
characterized in that the hydrobromide of N-hydroxy-

  
 <EMI ID = 13.1>

Claims

example a calcium or sodium salt.

3. Method according to one or the other of the claims!

bent in excess of the stoichiometric amount.

4. A method according to any one of claims!

mixtures of chlorophosphonic acids are used which are obtained by partial hydrolysis of phosphorus oxychloride.

above, characterized in that the phosphorylation is carried out in the presence of inert solvents, such as dioxane.

6, Preparation process, as described above, especially in the example given.

7.N-methyl-N-hydroxyethylguanidine 0-phosphate, as described above. Or as obtained by the process according to any one of the preceding claims.