BE664913A - - Google Patents

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BE664913A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention est relative à des bicyclo- [2,2,2]octanes substitués. Elle concerne, plus particulièrement de nouvelles 4-phényl- et 4-phényl substitué bicyclo [2,2,2]-octane-1pamines. ainsi que leur utilisation en tant qu'anti-dépresseurs. 



   La présente invention a pour objet une nouvelle   classe   de composés utilisables duns le domaine   pharmaceutique.   Ces composés constituent, en particulier, des ugents anti-dépresseurs, comme le révèle leur aptitude à combuttre la sédation induite par la   tétrubénazine   chez la souris, à potentialiser l'effet presseur de la norépinéphrine chez les chiens anesthésiés dont le système ganglionnaire a 4té bloqué et à combattre l'effet presseur de la phénéthylamine chez les chiens anesthésiés à ganglions bloqués. 



   Les composés suivant l'invention répondent à la formule (1) 
 EMI1.1 
 

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 où R et R1 qui peuvent être identiques ou différents désignent de l'hydrogène ou   un 'radical   alkyle contenunt 1 à   4   et, de préférence, 1 ou 2 atomes de curbone ou un rudicul ullyle, R et R1 pouvant être réunis pour former un groupe de formule   -(CH2)n-   dans laquelle n est égal à 4, 5 ou 6, de manière à former avec l'atome d'azote, un groupe pyrrolidino, pipéridino ou hexaméthylèneimino respectivement;

   et X et Y désignent de l'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, nitro, cmino, monoalkylamino ( dont le groupe alkyle contient 1 à   4   et, de préférence, 1 ou 2 utomes decarbne dialkylomino (dont le groupe alkyle contient 1 à 4, et de préférence, 1 ou 2 atomes de carbone)   hydro' ,   cyano, alkoxy à 1 - 4 et, de préférence, 1 ou 2   utomes   de carbone,   curboxy   ou alkxoycarbonyle (dont le groupe   ulkylc   contient 1 ou 2 atomes de carbone)
Les sels des composés de formule (1) font également purtie de 1a présente invention. Ces sels répondent à lu formule suivante: 
 EMI2.1 
 où R, R1 X et Y ont les significations indiquées plus hout et A est un nnion non toxique. 



   Parmi les sels qui répondent à lu formule (2),on peut citer les chlorhydrates, sulfutes, phosphates, acétates, succinutes, udiputes, propionates tartrutes, citrutes et bicarbonates. Les unions préférés sont ceux qui proviennent des acides chlorhydrique, ucétique, phosphorique, succinique, carbonique et citrique. 

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   Les composés suivunt lu présente invention sont purti- culièrement remurquables, lorsque R et R1 désignent de l'hydro- gène, X désigne de l'hydrogène et Y désigne de l'hydrogène ou du fluor. Outre l'hydrogène ou le fluor, on préfère que Y désigne un groupe chloro,   trifluorom4thyle   ou alkoxy. 



   Les   aminés   libres suivunt lu présente invention consti- tuent, de manière générale, des mutières solides incolores à bas point de fusion, qui   son-,   solubles dans les solvants orga- niques. Ces   aminés   libres sont quelque peu basiques et sont com- parables à cet égurd, uux alkylamines Les sels sont habituel- lement des matières cristallines incolores à point de fusion élevé, modérément solubles dons l'eau et insolubles dans les solvants organiques. 



   Les composés suivant 1a présente invention peuvent se préparer comme suit: 
La 4-phénylbicyclo[2,2,2])octune-1-amine se   prépure   commodément en   partant   de 4-hydroxy-1-phénylbicyclo-[2,2,2] octan-2-one, en éliminant le groupe   curbonyle   de ce composé uvec de l'hydruzine pur lu réuction de Wolff-kishner en rempluçunt le groupe hydroxyle pur le groupe océtumido par la réuction de Ritter, cette réaction étunt suivie d'une hydrolyse ulcaline. 



   Les   composas   suivant 1a présente invention dans lesquels X désigne de l'hydrogène et Y désigne un substituunt uutre que l'hydrogène peuvent se préparer pur nitrution du noyau phényle      d'un 1-acylamido-4-phénylbicyclo[2,2,2]octane, suivie d'une réduction modérée pour former un composé aminé, d'une   diazotu-   tion et d'une réaction du sel de diazonium avec une variété de réuctifs choisis de munière uppropriée. Un simple   chauffage   du sel de diuzonium en solution uqueuse donne le phénol. Lu   réac-   tion avec un halogénure cuivreux donne le composé halogéné et 1a réaction avec du cyunure cuivreux donne le nitrile.

   Le phénol -4- 

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 EMI4.1 
 est alkylé à l'aida de sulfate de diulkyle et d'une buse ou à 
 EMI4.2 
 l'aide d'un hulogénure d'ulkyle et d'une buse, pour former le 
 EMI4.3 
 composé ulkoxy. Le nitrile est hydrolysé en ucide carboxylique qui est transformé en ester pur un des procédés usuels, pur exemple à l'oide d'ur olcool et d'hydrogène chloré; ou bien le groupe carboxyle est transforme en groupe trifluorométhyle à 
 EMI4.4 
 l'aide de tétrzifluorure de soufre. 



  Comme on le constater:.;, la nitrzition duns lu suite de réactions décrite ci-dessus donne principalement lieu à lii pro- 
 EMI4.5 
 duction du dérivé substitué en paru, bien qu'il puisse se former 
 EMI4.6 
 une certuine quantité de produits substitués en orthqtt et tlét;:. 



  Lu sépurittiun des isomères respectifs ortho, métal et psrn-nitrés, suivie d'ane réduction et de lu formation du sel de dinzonium, donne du 1-ucy? umido bicyclo-octnne substitué pir un rL- 
 EMI4.7 
 dicul phényle dési.ré , 
 EMI4.8 
 Si, au lieu ,1 f 6 trc diuzoté, le groupe umino est -,,cylé et réduit à l'aide o'hydrurc de lithium-aluminium, ce groupe e5c transformé en un groupe ulkyl:;mino. En répctunt ce mode opérutoire, on obtient 'un groupe di::lkyl;:r:ino. 



  Lorsque la trinsformation désirée du noyau phénylique a été exécutée, le Groupe 1-;,cyl::nido est trunsformé en groupe umino pur hydrolyse; ou bien, il peut :tre réduit à l'aide d'hydrure de lithium et d'uluminium en un groupe 1-nlkylumino et ensuite .cylé et réduit en un groupe 1-dir:lkyl;.:an.no. 



  Duns un outre procédé de syiithèse des composés suivant la présence invention, on part d'acide 4-phénylbicyclo Z,Z,? oct-2-èno-1-corboxylique (pour li préparation de L-phénylbicyclo2,2,i?%octune-1-umine) ou d'un acide 3-(phényle substitué) bicycloZ72.2.2joct-2-ène-1-curboxylique (pour la prr--'pirtition des 4-(phényl substitué) bicyclo--2,2,i! octane-1-umines). Lu 
 EMI4.9 
 préparation de ces composés qui peuvent servir d'intermédiuires 

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 pour la prépurution des composés suivant la présente invention est décrite dans une demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique le 22 juin 1964 sous le n  377.132. 



   L'acide non   satura   est réduit, de préférence à   l'aida   d'hydrogène et de   piétine,   pour former l'acide 4-phényl ou 4- (phényl substitué)-bicyclo[2,2,2]octane-1-carboxylique saturó et cet acide est transformé en 4-phényl ou 4-phényl substitué) bicylo[2,2,2]octane-1-amine pur les réactions de   Hofmunn,   Curtius ou Schmidt. La réaction de Schmidt, qui applique   l'utili-   sation de nitrure de sodium et d'ucide sulfuriquo, est   purti-   culièrement commode. 



   Les   N-ulkyl   et N,N-diulkyl aminés sont obtcnuespar   @cy-   lation et réduction du composé N-acylé. Bien que d'autres moyens, tels que l'hydrogénation catalytique puissent être utilisés, l'emploi d'hydrures de lithium et d'aluminium est excellent à cette fin.   L'acylation   peut s'effectuer avec de nombreux réactifs diferents. tels que des halgoénures d'acyle, des anhydrides d'acides, des esters d'acides carboxyliques et des acides   curboxy-   liques libres (en particulier dans le cas où l'on utilise de l'acide formique pour obtenir les composés formylés).

   Une va riunte de cette méthode, dans laquelle on utilise comme   agent   d'aylation un anhydride d'un acide   dicrlrboxyl ique,   est utilisé pour obtenur les composés du type   nlkylène-iminc.   Les composas aminés peuvent uussi âtre alkylés directement à l'aide d'hulogénures d'alkyle et d'une base ou à   l'aide   de sulfates de diulkyle et d'une buse, 'nais ce procédé est moins intéressant que 1'acy-   lation   et lu réduction. 



   Un nutreo procédé pour obtenir les composés suivant la présente invention consiste à procéder à une ummonollkse ou   umino-   lyse des esters d'acide motoneslufonique des 4-hydroxy-1-phényl (et phényle substitué) bicyclo[2,2,2]octanes obtenus par la 

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 EMI6.1 
 réuction de Wolff-Kishner décrite plus h;.ut, Zn choisissant convemlblemcnt le réactif du type aminé, les groupes R et R1 peu- 
 EMI6.2 
 vent âtre modifiés presqu'à volonté. Bien entendu, l'emploi d'ammoniuc comme réactif fourni.t l'aminé primaire. 



  Comme cxenples de composés suivant l'invention, on peut citer les suivants, air.si que les sels non toxiques de ces composés : 
 EMI6.3 
 4-phénylbicycloL t,2,Joct;ne-1-:mine N-mthyl-4-phénylbicycloL 2,2,octane-1-amire N,N-diméthyl-4-phénylbicycloL 2,2,2J octnc-1-umine N-éthyl-4-phénylbicyclof2,2, Ùoct;;ne-1-umine f-éthyl-:-néthyl-4-ph:nylbicycloL .?,octc:ne-1"mine N,N-diéthyl-4-phénylbicycloL-2,2,octune-1-t:mine N-propyl-l+-phénylbicycloL 2,2,>octne-1-amine N-m:thyl-id-p:opyl-4-phénylbicycloL z,2,octune-1-amine N-méthyl-I-isipropyl-4-phénylbicycloL 2,2,oct;ne-'-amine N-isopropyl-4-ph0nyl bicyclo-2, 2 ,'fI" oct,me-1-nn:ine N-éthyl-IJ-propyl-4-phénylbicycloL 2,2,oct,nc-1-mine N-éthyl-V-isopropyl-l..ph:nrlbicycloL ,2,>octone-1-tmine N,N-dipropyl-4-phénylbicycloL 2,2,Joctnnc-t.-umine N, N-diisopropyl-4-phnylbicycloL-2, 2,g octimc-1-iJmine N-butyl-IV-mcthyl-:

  .-phcnylbicy:loL 2,2,?%octvne-1-umine N-isobutyl-N-méthyl-4-ph,3nylbicyclo± 2,2,joctzine-1 -uminc N-sac-butyl-i-nc.thyl-:.-phénylbicycloL 2,2,oct,me-1-amine N-tcrt-butyl-al-méthyl-4-phénylbicyclo2,2,Joctüno-1-umine N-isobutyl-k-phnylbicycloL 2,2,?oct;:no-t-,mine N-sec-butyl--phénylbicycloL 2,2,octunc-1-aininc N-tcrt-butyl-4-phénylbicycloC2,2,joct:jnc-l-,in,;-ne N-(4-phénylbicycloL 2,2,J octyl-1-)pyrrolidine N-(4-phénylbicycloL 2,2, octyl-1-)pip:ridino N-(t-phénylbicycloL ?,2,2%octyl-t-)hexaméthylneimine 

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 EMI7.1 
 N-(Iv-p-chlôrophénylbicyclo/ 2,2,octyl-1)-pyrrolidine N-(4-p-méthoxyphénylbicyclo±'2,2,7octyl-l-)pipéridine N-(4-p-trifluorom:thylphénylbicycloL 2,2,Joctyl-1-)hex,;éthy-. 
 EMI7.2 
 lèneimine 
 EMI7.3 
 N-(4-r,i-fluonophnylbicycloL 2,2,Joctyl-1-)pyrrolidine I-(w-o-bronophénylbicycloL 2,7,>octyl-1-)pipéridine N-(t;

  -o-aminophénylbicycloL 2,2,octyl-'-)hexométhylènei.nine 4-o-tolylbicycloL 2,2,octuno-1-urine 4-m-tolylbicyclo 2,2,octuno-. 1-:)mine 4-p-tolylbicycloL 2,2,2Joctnc-.1-;mine 4-p-éthylphénylbicycloL'2.2,oct4nc-1-umine -'.-t2, 4-di; thylphényl )bicycloL 2, 2, J octLne-1-tmine 4-( 3, 5-dimithylphényl ) b1C',rClOL 2, 2, octane-i-c.mine 4- (:2. 6-ctiméthylphc;nyl )bicycloL-:2, 2,.67 octune-1-umine 4-(4-Sthyl-2.-méthylphényl)bicyceo2,2,octnne-1-t,nine 4-(2,4-diéthylphényl)bicycloL 2,2,octune-1-tmine 4-( p-fluorophénylbicycl oL -2 . 2 , 2 j o ctt:nc-1-ümine 4-p-chlorophnylbicyclo 2,2,Joctne-1-mino 4-p-bromophénylbicclo/-'2,2, 2Îoct;;ne-1-tmine 4-o-chlorophÉnylbicyclo'2,2,?joct;me-1-;mine 4-o-bromophénylbicycloL 2,,2/oct:m-1-mine 4-p-trifluorométhylphény'¯.bicycloL 2,2,Jocttme-1-t:

  mine 4-o-trifluorométhylphényîbicycloL-2,2,J octne-1-umine 4-p-nitrophénylbicycloL 2,2,octine-1-cmine k-p-uminophdnylbicycloL ?,2,octtnQ-1-omine 4-m-ominophénylbicyclo/"'2,2octùnc-1-amine 4-o-uminophnylbicycloL-2, 2,J octane-1-;ciine 4-(p--mthyla;inophrcryl)bicycloL 2,2,?Joctame-1-cnine 4-(o-butyluminophényl)bicylo Z72,2,22octtine-1-timine 4-(p-dimahylnminophényl)bicycloL 2,2,octuw-1-u,ine .-(m-di-sec-butytrminophsnyl)bicycloL 2,2,>oct.ne-1-omine 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 4-p-hydroxyphénylbiyclo2,2,>octune-1-umine 4-p-méthoxyphénylbicycloL 2,2,oct,me-1-rminc 4,-p-éthoxyphénylbicïcloL-2,2,g octünc-1-;:

  ninc 4-p-isobutoxyphényl'icycloL 2,2,octune-1-imine 4-p-curboxyphénylbi¯yclo z,2,octanc-1-txnine 4-o-carboxyphénylbicycloL 2,2,2 octane-1-amine 4-p-éthoxycürbonylpzér.ylbicycloL 2,2, octane-1-umino t+-p-méthoxycarbonylp,h nylbicycloL 2,2,>octüne-1->Jmine 4-(2,4-difluorophényl)bicycloL2,2,2 octne-1-;xnine 4-(2-chlo-4-fluorophW yl)bicycloL ,2,J octane-1-omine 4-(4-fluoro-2-trifluorométhylphényl)bicycloL 2,2,J octunc-1-uminc 4-tz,4-diméthoxyphn:yl)bicyclo2,2,>octune-1-omine 4-i3,4-diméthox-o:ényl)bicycloL 2,Z,>octanc-1-:mine 4-(2,1,.-dinitropnény'¯)bicycloL ?,2,>octane-1-mine 4-(24-dihydroxyl,hényl)bicycloL ,2.,Joctne-1-ümine 4-(J+-hydroxy.-2-.méth¯rlphn;rl)bicycloL ?,2,'Joctt:ne-1-:r"ine 4-(4-cnrboxy-.Z-trif..oro,thylphényl)bicycloL 2,2,Joctme-5omine +-(2,3-di;minophc:nyl)bicycloL ê,2,?7octune-1-amine N-méthyl-4-p-cllloronhénylbicycloL ,,¯j octtne-1-c;

  minc N, N-dimtthy},-4-p-chl'jrophÔnylbicycloL -2,2 ,fI oc':.nü-1-lminc N-méthyl-%-p-triflu5romÉthylph<4nylbicyclof2,2, Joct;<nc-i- 
 EMI8.2 
 amine 
 EMI8.3 
 N, N-diméthyl-v-p-trifluorométhylphcnylbicyclo2,2,Joct:ne-1- 
 EMI8.4 
 umine 
 EMI8.5 
 N-méthyl-li-p-méthoxyphlnyàbicyclof2,2, floctJne-1-;>minc N,N-diméthyl-l-p- mthoxyphénylbicyclo2,2,ocr.une..1-.anine N--éthyl-4-(p-éthylvmino )phénylbicycloL-2, 2,Joctcne-1-;::ine Sont prirticulièremont préfères pour leur efficacité et leurs propriétés intéreasantes, les composés suivants et leurs 
 EMI8.6 
 sels, en particulier leurs chlorhydrates:

   

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 EMI9.1 
 4--phdnylbicyclo/-2,2,:2,7octana-1-umine U-méthyl-4-phénylbicycloL2,2,f7octDno-1-omine N-éthyl-;+-phénylbicycloL 2,2,2octune-1-nminQ 4-p-tnéthox.yphénylbicyclo2, ?, 2joct;ne-1-.mine 4-p-trifluorométhylphénylbicycloL-2,2,octuno-1-omino 4-p-fluorophénylbicycloL2,2,?octane-1.-amine 4-p-hydroxyphénylbicyclo/'-2,2,joctLne-1-umine 4-p-nitrophénylbic;/clo/.-2,2,"octunG-1-Dmine '-(2,'+-dif luorophényl )bicyclooct;ne-1-;nine 4-(2,6- difluorophcnyï )bicyclo/'*2,2,2/octno-1-amine l-p-tolylbicycluL 22,octame-1.-;:mine !+-(2,4-diméthylphényl)bicycleL 2,2,octtne-1-cmine Les composés suivunt l'invention peuvent être udministrés pour leur effet ;;nti-dépresseur, ':onfor,Hmcnt el la présente invention, pur une voie appropriée quelconque.

   Ainsi, l';jdministrot ion peut se fuire por lu voie pLirent"role, c' est-à-dire par la voie souscutun6e, intraveineuse, intramusculaire ou in.. trupéritonéule. Ou bien, l! ndministrntion peut se fuir  pur la voie buccale, éventuellement en combinaison ,tvec une administrtition par la voie purentérale. 



   La dose administrée dépend de 1'age, de 1'état et du poids du patient, sinsi que du genre de traitement éventuellement appliqué en même temps, de la   fréquence   des prises et de la na ture d'effet désiré. En générul, une dose quotidienne d'ingrédient   vctif   d'environ 0,05 à 50 mg/kg de poids du   patient   est conveable, bien que des doses moins,élevées, par exemple da 0,01 mg/kg ou des doses plus élevées puissent être utilisées. 



  En   général,   une dose de 0,1 à 20 mg/kg et, de préférence, de 0,1 à 5 mg/kg et pur jour,en une ou plusieurs prises, permet d'obtenir le résultat désiré 

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L'ingrédient actif suivunt lu présente invention peut être utilisé, dans des compositions pharmaceutiques qui entrent également dans le cadre de la présente invention, sous forme de tablettes, de comprimés, de capsules, de suchets de poudre ou sous forme de solutions, suspensions ou élixirs liquides à administrer par la voie buccale ou encore sous forme de solution liquide à   udministrer   pur la voie parentérale, 1'ingrédient   nctif   pouvant aussi, dans certains cas, être utilisé sous forme de suspensions à administrer par la voie parentérale (excepté par la voie intraveineuse).

   Dans ces compositions, l'ingrédient actif est ordinairment présent en une quantité d'au moins 0,02% en poids, par rapport au posi pal de lu composition, la proportion d'ingrédient actif ne dépassant pas 99% en poids. 



   En plus de l'ingrédient actif suivant la présente invention, 1a composition   pharmaceutique   peut contenir un véhicule pharmaceutique non toxique sous forme solide ou liquide. 



   Dans une forme de   réalisation   d'une composition pharmacentique suivant   1; invention,   le véhicule solide est constitué par une copsule qui peut être du type ordinaire en gélatine. 



  La capsule contient environ 1 à 50% en poids d'un composéde formule (1) ou (2) et 99 à 50% d'un véhicule ou excipiert . Dans une autre forme de   réalisation,   l'ingrédient actif est mis sous forme de comprimés avec ou suns   adjuvant .   Duns une uutre forme de réalisation, l'ingrédient actif est mis dans des sachets sous forme de poudre. Ces capsules, comprimés et poudres contiennent générulement environ 1 à 95% et, de préférence, environ 1 à 50% en poids d'ingrédient actif. Ces produits contiennent, de préférence, environ 1 à 500 mg d'ingrédient actif ou mieux encore environ 1 à 100 mg d'ingrédient actif. 



   Comme on l'a déjà signulé, le véhicule ou excipient pharmaceutique peut être constitué par un liquide stérile, pur 

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 exemple pur de   l'eau   ou pur des huiles, telles que des huiles de pétrole ou des huiles d'origine unimule, végétule ou synthé.. tique, comme l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile mi- nérule, l'huile de sésame, etc. En gêner.:!, l'euu, les solu- tions solides, le dextrose ;:queux (glucose) et les solutions de sucre   unlogues,   ainsi que les glycols, tels que le propylène glycol ou les   polythylène   glycols sont des véhicules liquides préférés, en   particulier   pour les solutions injectubles.

   Les solutions injectables stériles, telles que des solutions de sérum physiologique; contiendront habituellement 0,05% à 10% et, de préférence, environ 0,1 à 1% en poids d'ingrédient actif 
Comme on 1'a déjàsingalé, l'administration par 1:, voie      buccale peut se fair en utilisant une suspension   @@   un sirop, duns lequel l'ingrédient fictif est   ordinuirement   présent à raison d'environ U,02 à 10% et, de   préférence,   à   ruison   d'envi- ron 0,1 à 1% en poids.

   Le véhicule pharmaceutique contenu dans une telle composition peut être un véhicule aqueux, telle qu'une eau aromatique, un sirop ou un muciluge pharmacetique 
Les véhicules   pharmaceutiques   appropriéssont   décrits   duns l'ouvrage bien connu intitulé   "Remington's     Pructice   of 
Pharmacy" de E.W. Martin et E.F. COOK. 



   L'invention seru décrite davantage dans lee exemples   illustrutifs   suivants, dans lesquels les parties et pourcenta- ges sont en poids, sauf   indicution   contruire. 



    Exemple   
Un mélange de 42,5 grnmmes (0,197 mole) de   4-hydroxy-o-   phénylicyclo[2,2,2]octan-2-one (J. Colonge et R. Vuillemet, 
Bull.soc. chim. Fiance, 1961, 2255) de 100 ml   d'éthcnol   absolu et de 50 millilitres d'hydrate d'hydrazine est chuuffé uu re- flux pendant 4 heures ou buin de vapeur,   après   quoi on luisse refroidir le mélange jusqu' ,\   1;:     température   ambiante 

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 EMI12.1 
 Les cristuux qui se séparent sont filtrés, liivés à lli,ide de deux fructions de 50 ml d'éth,nol absolu et séchés sous vide à 60'C.

   Le rendement en 4-hydroxy-1-phénylbicyclo L 2,2,J oct.m- 2-one, hydruzine est de 32,70 grcmaes, cristaux jjune-cl.:ir fon- 
 EMI12.2 
 dant à 208,4-211,0 C. 
 EMI12.3 
 Un ballon d'une capacité de 500 ml équipé d'un t:git:- 
 EMI12.4 
 teur, d'un condenseur, d'un thermomètre et d'une chemise chuf- 
 EMI12.5 
 funte, est chargé de 23,04 g (0,100 mole) de i.-hydroxy-1-ph,.-nylbicycloL 2,2,>octnn-2-one hydrjzonc, de 2 millilitres d'hydrate d'hydruzinc, de 250 millilitres de diéthylène glycol et de 20 grummes d'hydroxyde de potussium. Le r;él:mge est ugité et chauffe à 140C pendant 3 heures, ('1rès quoi lu température est ,'UC!TI(mtee jusqu'au reflux st le mélange .just agite et chauffé reflux pendiint 16 heures. Il est ensuite rrfroidi jusqu'à 1<. te":1pér:turc umbi.rnte et versé dans 1500 ml d'eau.

   Le precipilb est filtré, 111Vé l'eau et séché sous vide à 60 C. On obtient ainsi 16,1 g..:mmes /2un solide brun constitué p:.r du 3-phé^ylbicclo,C2,2,21octn-7-ol. Ce composé corvient pour ctru utilisa duns lu phase 3l..lVLJnte, m;:is il peut être rcristalli e, si on le dc:sirc, duns de i t .:;m, pour former un produit purifié qui se présente sous forme d'aiguilles fines incolores et )n;'te3 foiid,-iz-it à 12?,8-12,3 C. 



  Un mb].:inf'#. de ;'¯2,7 millilitres de H 2 1)0 4 concentré, de.- 11,37 grammes de ,.-.ph:nylbicycloL 2, , J oct:;n-1-ol et de 91 millilitres c!t;cftonitrile est chauffe nu reflux pendant 1 heure au bziin de vapeur, puis vers,1 d:ms 1000 ml d'e;m. Le précipité est filtré, 1:v6 à l'aziu et séché sous vide à 60 , On obtient 8,63 g de 1-ncrt:mido-t-phénylbicyclo2,2 i octane , sous forme d'une matière solide tun clair. Cette mitière convient pour le ph;.se suivante m;:is peut rtre purifiée, si on le désirc, pur recristrlli9aion c';:ns un m>11,:née 1:1 d'uth;nol absolu et di01JU. ce qui pcr:n.:!t d'obtenir das cristaux 

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   blunchûtre   fondant à   231,5-233,0 C.   
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  Un mélange de 7,63 grammes de l-océtamido-4-phénylbi" . cycloL-2, 2 ,ßoct:,ne de 100 millilitres de diéthylène glycol et de 25 grammes d 'hydroxyde de sodium est chauffé au reflux pendant   48   heures dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et   d'un   condenseur. Après refroidissement jusqu'à 1a température   ambiante,   le mélange est dilué uvec 300   ml   d'eau et distillé avec de 1a vapeur   d'eau   jusqu'à ce que le distillât soit clair, Ce distillât est rendu fortement acide à 1'aide d'acide chlorhydrique concentré. On obtient un précipité de chlor- 
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 hydrate de 4-nl:c;r.ylbicycloL 2,2,oct:.me-1.-cmine sous forme de feuillets brillants.

   Ce précipité est filtré et séché sous   vide à 60 C Le rendement est de 1,85 g. On peut encore récupérer de 1a matière brute   
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 l,p6 g de.produit dans le filtrat. Par recrist:lllis, tiorl d::ns   a des fin s purification de l'eau/on obtient des plaquettes incolores fondant à une   température supérieure à 300 C 
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 t.nt;l. pour CIi20C1i1:N, 5,9%' trouvé :

   N 6,02 % 
Exemple 2
Un ballon de 250 millilitres équipé d'un condenseur à reflux, d'un tube de séchage et   d'un     agitateur   est   chargé   de 
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 0,10 mole d 1;;c::miJo-!+-phu:ylbicycloL 2,2Joctne (voir l'exemple 1), de 10Ù millilitres d'Lthcr diméthylique du diéthy- lène ;glycol et de 5,7 grammes (0,15 mole) d'hydrure de lithiumaluminium Le   mélange   est chauffé pendant 8 heures à 60 C, puis pendant 2 heures à 120 C Aprèe refroidissement, le mélange réactionnel est traité avec de   l'eau,   pour décomposer l'excès d'hy- 
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 drure de lithium-aluminium. Les composés r 'tll1lminiurn insolul-}l 'JS sont dissous, par addition d'une solution à 20% de tllrtnJt0 sodico-pot;:ssique.

   Le mélange est extrait ,,vic de l'éther et l'extrait éthéré est séché avec du   carbonate   de potassium anhydre et concentré sous vide. Le résidu est mis en suspension   dans   

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 50 ml d'euu, additionné d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à 
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 un pH de 2 et extrait au moyen d'éthor, pour éliminer les traces 
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 éventuelles de m;aire de déport n'uyunt pas ré,.,gi. Le produit -jinsi tr,,it est concentré sous vide et l'on obtient ainsi du chlorhydrate de i-cLhyl-4-phénylbicycloL ,2,2 octane-1-aminc 
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 solide. 
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  Exemnl 3 Un ballon de 1000 ml cs1/quip d'un zigit--,teur, d'un cr.tonnoir permettant dry introduire une poudre, d'un thc^n om:r.r, d'urycondenscur uvec un tube de s<:ch:ge et d'une chemise de chauffage. Cc billon est bien sché à 1 flu'1::;c, tordis qu'on y fait passer un courint 4' :,zoti ; ¯.'. ;"Prl:D refroidisser.1cnt, on charge 250 ml d'éther dimcthylique de diÓthy12ne glycol et 5<OC g (0,13 mole) d'hydr'lre rie lithium-nluminium 1 l'hydrure et::nt chargé p;ir petites fr,!ctions. Puis, 39,13 g (0,l6 mois) de 1- ;cct;:mido-4-phénylbicyc'¯o2,2,Joctamc sont charges nu moyen de l'entonnoir p.:r1ottunt l'introduction d'une poudr,;, en l'espacte d'environ 0,5 heure, h 1;. fin de ce chlr2ement, 1''. température atteint environ 60 (. Le u,51;ingc eit !lors Jsité, chauffé au reflux et maintenu au reflux ( 1b0 C) pend!:n.t 2 heures.

   Il est refroidi jusqu'à 15 C, après quoi on y ajoute goutte à goutte, 1 v ccp r ( c : : U t 10 et tout en :J g i t: 1 nt. 15 m1 d ' Q U . cette addition étiint suivie de 1';,ddition, r:ffectuc en une seule fois, du 25 g de t;:rtr;te de sodium et de potassium fi;;ni 100 ml d'eau. Le mÓ1I,n;c. qui contient une ccrtine au,,,,ntit,-*, de i1i;:ti'':,; solide est extr: it i 1 liidcc dc' -jeux f ri rtionc de 250 ml d'8th!' et d'une fraction de 100 mil d'ether. Les extraits thrcs sont réunis, l}v":s uvcc 51Qml d 'eau ,¯t $r5chGS sur dis p:'stillcs ,!qy droxyde de Lldthcr est cvfpor'j sous vide. On obtient ainsi 37 g de V-:thyl-:-ph;nylbicycloL ?,2,oct;,ne-1-;:;ine br'. sous forme d'uno huile brune, et.te huile est reprise d;>ns un,- 

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 solution bouili.into de 20(.1 d'acide chlorhydrique concentre dans 1,8C0 ml d'ciu.

   Li; solution obtenue est filtras à ch iud, pour 1: -lburr:s:r d'une petite quantité de mousse brune, -,près quoi on 1 laisse refroidir jusqu'à lu température :Tbiunte puis on 1;: 1.tisse cristulliser. Les cristaux obtenus sont filtrés, 11.vés l'euu et J,:cl1(s. Le rendement on chlorhydrate de N-:thyl----ph..nylbicycloL 2,2,J-octune-1-::r,ine est do 15,0 g. 



  Un compo:',; net r.:cristlli c: d'ms '50 ml do butlnol: on obtient 10,5 de h10rhy'Jr;!tc de :d-.thy1-4-phnylbicycloL .,.,J'oct;n.;-1-.:in pur, qui T!0 fond pas à des tempéruturcs inférieures 3 3CO C. n.nd. c,'lcuH pour CH'Cl: 72,28; 9,10; 5,27 1 c.lcul pour 1 4 C ?2,28; H 9,10; N 5,27 trouvé : C 72,38; H 9,26: Ir 5,3ruz )1 Sxc:nr:'!lc Une solution de 0,10 mole de v-phnylbicyclo2,2,?oct.,ne-.1-, -iine(,)rp,.,rée p, r neutralisation d'une solution rqucusc du chlorhydrate, suivie '''une extraction à l'éther, puis de l'év..par,ition de 1 :thcr ) d;.ns ing, 3 grr;maes (1,0 mole ) d' crcide formique à 9--1ù0; est 1;,iss<5e pendant 18 heures à 1:: température ,uribiinte. Le ;,}cH,!o[;e est concentra sous vide et on obtient un risidu dé 1-fom::roido-.!-p,1<Jnylbicyclof2,?, =iî-oct;<ne . 



  Le 1-for^:nido-4-?h;nylbicycloL 2,2,'Jact::ne est rcduit en N-mthfl-4-?hCnylbicycioL 2,2,Joct:nc-1--,minc à I'::idc d'hydrure de li thium..d u;niniu:n en util isunt ce compose :il lieu du 1tlct:Jmido-4-pMnylbicycloL-2,2,ßoctnc dcms le mode opératoire de l'exemple 2, en utilisent une quantité 0,10 molaire. 
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 Exemple 5 
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 Un in<11.inge de.% 7,19 - (CI,0358 mole) de 4-phônyl-bicyclo (-2,2,oct;:ne-1--ra;,:ine et de 25 ml de forro1i:ltc de butyle est chuuffc nu rcfl ir (110 C) pendant 16 heures dz)ns un bi,llon de 
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 100 ml équipe d'un thermomètre, d'un condenseur iivec tube de -16 - 

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 séchuge et d'une chemise de chuuffiige. On luisse ensuite re- 
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 froidir le mélange jusqu'à la température l'mbi(;nte et l 's cristuux qui se séparent sont filtrés, l:.vés uvec ).0 ml d':th.nol à 50% et séchés.

   Le rendcnent en l-formoJmido-4-phénylbicyclo 2,2,J-oct,:rie, P.F. 172,5-17,50C, est de 4,45 s (5Sfl). 



  An.-.lyse. calculé pour. C 5H1 :d0 : C 76,56; H 8,35; N 6,11 )1 trouva : C 78,92: H 8, 39; N 6, 0 ? 
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 Un ballon de 100 ml équipé d'un thermomètre, d'un con- 
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 àenseur uvec tube de s0ch 2;e et d'une chemise de ch.'uff:;cc, ninsi que d'un ::sit:'tGur mucn':tique, est séchG à 1.. fl: nme, 
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 tundis qu'on y fuit passer de l'azote sec, pros quoi on lc 
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 laisse refroidir. Ce b;.llc est ensuite churs' de 35 ml d'éther diméthylique dr diéthy1nc glycol anhydre, de 1,03 g (0,0270 mole) d'hydrure de lithiu-dur:lini#T\ et de 3,10 g (0,01)5 mole) de 1-form.mido-?t-ph:nylbicyclo(-2,2,?>oct:ne.

   Le -,1,*I..n-c r0i!c", tionncl est et cll,!uff ou reflux (11.'O*C) ve.d;,nt 2 hoJurc:3, puis refroic.i jusqu'à 15 C, olprè.s quoi l'excès d'hydrure 'Je l.thium -duminiur:l 0t -:Ótr1.1it, en ."jout.'nt goutte a. goutte, :mec précaution, de 1 ' e::u, t:)n'lis clu- le m'l.'.nc- s-?*- rc.'roic'.: et ugité. Le est ,lors transfère duns une boule de 1<Jcuntation d;:nc laquelle on introduit é.-e,loment 50 ^,1 ,1' j1yroxydc de sodium à 1014". Le 7,,l:.nga est alors .,;xtr1it t:U nlcyc# de troic filetions du 50 ml d'cthcr. Liz c:;truits lthér4,s sont réunie, luvés tmec 0 ml (1-,:,:u et sbch'3 sur de 1 'hydroxyde de. pot rA;#1. 



  L'éthcr est schÉ , ;r éVi.Jportion ou vide on Jortz TJ- 1..10!' obtient un résidu liquide qui est repris d:'ns une solution chcu-. de de 10 ml chlorhydrique concentré dl,nr, 115 1 d ' eau bouill;mtc. Lzi solution est filtrée à ch::ud, ipràs quoi on 1: luisse refroidir et crit.lliser. Les cristaux sont f :IxztLS et sèches. Le rendement en chlorhydrate de l'!-m:' thyl-4-ph"nyl bi.c)'(;lo 2,292/oct,n(---l-,.,-iine par est de 2,45 g.

   Ce composa ne fond ptis à moins de 300 C. 

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 Ar1ll1. calcule pour C 15H221IC1 : C 71,55; H $,$1; N 5,56 trouvé : C 71,70; H 9,36; N 5,5Sfl 
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 Exemple 6 A un mélange de 3,56 G (0,015 mole) de chlorhydrate de 
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 4-phcnylbicyclo"'2,2,27octne-l-:jmine, de 1,2 g (0,03 mole) d'hydroxyde de sodium et de 40 mil d'ecu, on ajoute une solution de 1,82 g (0,015 mole) de bromure d s nllyle dinz 2 ml de tdtriichlorure de carbone, Le m±1;inge est ch:Juff sous reflux ju:u',m lendemain, en igitiint vigoureusement. Le meInnEe refroidi est extrait avec 20 ml de tétriichlorure de carbone. L'extrait est scchc uvec' disulf.'jfo de ;n:nium nnhydre, filtré et concentré jusqu'à obtention d'un produit huileux.

   Lzi I-;:llyl-4-pu:nylbicy cloL ,2,2,zJ.-.oct;ar.o.-l..cmine pure obtenue à partir de l ;huile b:ute p;,r chro'i1Utort!pbie gizeusc est dissoute duns de l'cther anhydre et lu solution cthurec est tr:Jit,e à 1: <!ide d'hydroj3nc chlore anhydre. Le chlorhyirite de N-,llyl-,-4-pli('nylbicycloc oc t:!!1c-l-::mine est isole pnr fil trdtion et séché; P.F. $1-?4 C. 



  Anul. cillcuH pour C7H2C1N: C 73,49; H 8,71; N 5,04 trouvé : C 73,20; H 8,88; PI 5,07 .Qrn¯1J..tg...1 Une solution de 0,10 mole de :!-méthyl-4..phI3nyl bicyclo L 2, 2, Joct:ne-1:rmine dnns 1,, grummos (1, 0 mole) dvcide formique ù 9ô-1ù0% .:st liirsée i;u repos pendant 18 heures à lu température jmbiunte et le m'jljngc est concentré sous vide. 



  Le résidu est constitua de ;-méthylformnmido-4-ph;nylbicyclo "2,2,7' octane. 



  Le .1-métriylformumido-4-phnylbicycloL 2,2,Joct;me est réduit en N,N-dim6thyl-4-ph-nylbicycloZ-2,2,îj octunc-1- i!mina 
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 à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium, en utilisent ce compo- 
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 se au lieu du 1- ;cGtiinido-i-ph,snylbicyclof2,2, jocti;iie d.,ns le mode opératoire de l'exemple 2, en une qur ntité ';g,'10 h 0,10 
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 moindre. 

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  Exemple e 8 Un ballon de 1 00 .1 est équipe d'un igituteur, d'un thermomètre et d'un condenseur Ce bullon rlac': sur un buin de vupeur est ch;>riJ da l0,uG g (O,050 mole) de 1-phényliaicycls ± 2,2, Ùoctu;;e-.1-;,.n5.nq, de; 11 ,É g (Ù,15 more) d'acide fornique à 98% et de ly,7 g (0,25 mole) de fornmiine à 37.'.\ Le ::¯Iune est nbTi t:, et Ch;,1..:.:.f j<àJqu";,1 len40ri; in ,'.ü buin de vapeur, ,r5 quoi il est refro'¯,'. ¯, tr;jnsfr duns un fl;;con ci 7 .¯rlcn::1,;yrr de 500 ml uvec 10j  il àc;,...:t rendu fortement basique ,U :',10yr:'1 d'une sol ution a; 50,- d'hydroxyde de sodium, tout en ,:t ...... zonfroidi uu moyen de '¯a. c Li solution froide est trunsfrée dans une boule ci d'icunter .et cxtr"ite a l'aide d'une fraction de 100 ml et de deux frétions de )0 ml d'éther.

   Les u:t:,,;i t.:3 éthlrés :30:1t réunis, 1;>v±s i-IVCC 1C ml diCJU et sc!<s sur de l'hydroxyde de potussium solide. L'cther est chussc p"r ôx<uporution sous vide, ce qui :51'.li. d'obtenir un r3idu de cristuux incolores,. Ccc cri3tux sont r..:pri:.; duns une solution c;r..:de de 25 '.'.1 d'ucid. chic-hydrique concentre -1.::1'1s 150:l d'e;:a, Cette solution est filtr:c Cht.l1d, 'l)rs quoi on lu Ijisse T'Cfroidir et cristé,lli;,cr. L.:s cri?.t..ux sont filtres et 5:C\1(::::. 



  On obtient uinsi du CE'110:'i':1'¯r;,t!' je i!, ;'1-'ii n'th:l-'+-::' -n:.'1..'1'..,. cyclof2,2,µ-si:t,,#e-1..;min<; pur, , f ..'p ,p-?0,  .;. L' an. 1, c,c révèle que crtt.; :,ti;-ro contient une 1:,i-;ol:cul^ el 7e,;u :,011, chaque mole de chlor!;y<lr;:te d'aminé. h 'n' û. l culculc pour CH., + ;;C1 1/2 1... l.)....... ': - 0, C '5."1 ; H (' '7 /; d trouva C 69,d ; 9,26 Titr;jtion n()n-,.qu''.l"C - calcule: 275; trouva: 274. 



  Euu (:u rl l "1) ..- culculc : 3,1<1 /t: trouv4 : 3,2ë ?µ@2 'Jn ballon de 10(.v ml ,1<iGij;± d'un ,,git,itcur, d'un ; momètrt3 et d'un entonnoir ;'".1'it;ion à rrcssion cquilibrc-u, 

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 est churgé de 5u,25 z (0,25 mole) de 4-ph::lylbicyclo, 2,2, octun-1-ol et de )00 ml dr pyridine. Le mélange est ;yitc jusquôà ce que des m;.ti:rcs solides se dissolvent, iipr6s quoi on ajoute Goutte à goutte 57 G (0,50 mole) de chlorure de rlth;.oe.- 3ul.fonyle en l'espace de 15 minutes. Pour 111é,inten ir 1..' tC11pé.. rature: à 300Ç ou 1;:xi;.iU',:, on utilise un bilin de ;l;:ce et d'euu. 



  Le mélange est ite oenla:nt hcures 1; lu te^pcr;:ture .:-:1ti;,nte, (,pri,s quoi il est refroidi l<:1::; un b..in de 1 ce et 4'cut et <.J3it,j, tandis que 7li [,1: .' :.'.1 y sont ajoutes goutte à goutte, à une allure telle que lu tmr6ruturc n'excède p5 40 C. Le né; lung2 est ",lors vers;1 duns un :n.HunGû de 1 OUU ;:11 d'c:.u et de 1000 g d<. -1,co ;i,iditio;,n,1 :: ,J,",5 ke; d a.cidc ciÜ0rhy.:r:.q'J.C: concentra. Les cristaux qui se $l; J'¯";:!li. sont '"ilrcs cicn 1, i'ào à l :C;u t 3Jchés à 'v' C/1GC Ih. On obtient ainsi :.7 de 1- (^,lthuneszlfonyloxyj.-!.-a:r;r.ylbicyclo, 2,2,oct,.:e, P. . 1>,0l33,0 C, i;n petit échantillon rc:cri3tt,llisé dc:ns de 1;,2thi,nol ubsolu fond à 133,Q-13., 5  C . tinul, culculc pour ' x0 jiù C 6 ,26j ri 7,19; S 11,'++ µ trouv': .

   C 5t;,5y .. 7,13; S Il,4j ;1 Un m31<.Jngc de Iv,0 S de 1-(mthuncculfor.yloxy)-w..ph;nylbicycloL ,2,Joctcne et rie 37 de butyl:m1inc est chauffe et 'b ité à 2JùoC dun5 un recteur rce2± (..:-!,..tclloy'; B) pendant 0 heures :pr0S quoi le m'l;.ne est refroidi. Lu matière volz tile est chu::isCC p;:r év;.por;,tion sous vide 2t 1 r:.:vicu cet mis en suspension d ,nr 70 ml d'une solution à 20/ 1hyJroxyde . de sodium. LtJ suspension est extraite à l'aide d'une fraction de 75 ml et de deux fractions de 25 1 d'àthcr. Les -xtr:its bthC'res sont run'*3, 1,v,3 ;vcc 25 ml d'c:;u c.t sÉchés sur de l'hydroxyde de potus3ium solide. L'4thei' est chi#s,1 pnr :vanor::. tion ,Jou::; vide. On obtiens uinci unc huile qui est rr'i:;0 W.n:: une solution b,:illc:nto d, 10 ml d'ucidu chlorhydriquj CCL,:"'::1':r 

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 d:lns 1000 ml d'euu.

   Le mélange bouillent est filtre, pour éli- 
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 miner une petite quantité d'huile insoluble, uprès quoi on 
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 laisse refroidir ct cristu11isr. Les cristaux sont filtrés, lavés à l'eau et SCh9 60 C/lÛtJ mm. On obtient ainsi ,55 g du chlorhydrate de i.!-butyl-.-phenylbicyclo*'2,2,/-octune-lumine. Apres deux rocr3tulli$utions dns du butunol, 1,: chlcrhydrate pur do 1'usine fond à ?45, 5--zwC, 5  G. hnul. calcuL pour CH2Ó.iCl : C 73,57; H 9,60; N, 4,77 Trouvé : C 73, tu5 ; H 9, 6; N 4,82 ExcmrJle 10 Une solution d'j 0,10 mole de N-Mcthyl-4-ph'jnylbicyclo f2,2, floct ne..l-u;>;ine dara 75 millilitres da pyridine unhydre est ugité1= tandis que 7,:"5 rru.;mes (0,10 mole) de chlorure d-ucétyle Bont ujoutec ,outte à goutte, à une ullure telle que lu température n'8x:.cd':) p;.s 60 C.

   Le in;]1;.nge est ;:lors chauffe uu reflux plndi.mt 0,? heure, refroidi et verse d;:ns 50ù ::11 d'::uu froide. Le p àclpit" obtenu est filtre, bien luvé n l'euu et s(> ;hé. On obtient ul:1::i eu 1-::-'T10thyl :Jc,tu!ildo-:.-;Jh :ny1bicyclo f2,2, 3octaW,L , :'::n utilisant 0,10 mole de l.,n-m, thyl;ict<Jmido-4- plié.. nylbicyc10L-2,2,'11 oct;,nJ au liii du l-:;cétjido-4.-phLr'ylbicyclo/¯ 2,2,/oct!jne de l'exemple 2, on obtient (le 1.., 11-àtl;yl-Nrthyl-;-ph'nylbicyclL 2,Z,=7octunc-1-uminc. 



  :::xemolu 11 Un ballon de iu>0 ml Éqcip,1 d'un condenseur, d'un u(':ituteur m:Jgnt iquc et j'une chaise chauffante est churcé de 9,62 g (0,03-2 mole) de chlorhydrut - d'j ;j-thyl-4-ph<nylbicy.. cloL z,t,>octunc:-1--:.:inc, 1/,70 f, (0,>élà mole) de forn:lir..: à }7, de lÙ,1:0 g(U,2lô mole) d'ucid.: formiquc ;1 9d ,#t de 2,72 (0,040 mole) de formi'.'tc de sodium. Le m81ungc est uité et chauffe sous reflux ;i,ndunt heures. Un guz sc d,5gllce au cours 

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 du chauffage et les matières solides se dissolvent. Le mélange est. refroidi. On y ajoute ensuite 4 ml décide chlorhydrique concentre et on évapore le mélange sous vide   jucqu'à   obtention d'une masse piteuse.

   Celle-ci est transférée duns une boule à   décanter,   dans laquelle on introduit également une solution de 
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 50 ml d'hydroxydc de sodium à 50;' ddns 100 ml d'euu, On1!extr/Jit ensuite avec une fraction de 200 ml   d'ther   et uvec une fruction de 100 ml d'éther Il recta une   certaine   quantité de matière 
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 solide. Les extraits ,lti,lr>5s sont réunis, luvés uvec 50 ml d'hydroxyde de sodium en solution à 5,.' et sèches sur de l'hydroxyde de potussium solide. L'±t.her rs chusg par cvuporution sous vide. On obtient ainsi 6,92 g de cristuux bluncStres de N- éthyl-iI-,n:thyl-'+-phcnylbicy cloL 2,Z,Joctne-1-omino brute. 



  Cc produit est repris duns une solution bouillante de 25 ml d ucide chlorhydrique concentre dons 500 ml d'eju. Après filtrution à chnud, on laisse refroidir, puis con évi,-)orc lu solution sous vide et on triture 1e résidu avec de   l'ther.   Après filtrution et séchage on obtient 7,25 g de chlorhydrate de N- 
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 c:thyl-a1-mcthyl-,-.phnyl-bicycloL ,,>octnne-1-;;ninc brut sous forme de cristaux blanchâtres. i>;.r rccri3t.''llis.':tion de cotte ;tire duns 200 -.il de benzine, on obtient 3,o0 de chlorhydraye de :!-c:tl:yl1-mthyl--ph:nylbicycloL 2,2,Joct;no- Mnine pur, P.F. 21'i,5-?1;,0 C, Anul. c.,,,Ic. pour C17li"'r::-JC1: C 72,96: H 9,36; N 5,ù1 ; Trouve: C 72,79;

   H E',51; 1'1 !" 59 i   Titruticn     non-aqueuse:     calcule   280   trouv :   282.
Exemple 12 
 EMI21.5 
 Une solution de 0,1 tôle de 4--ph;nylbicycloL 2,2,octune-1-umine duns 50 ml de benzène est ujoutée lentement à une solution de 0,1 mole d'anhydride succinique duns 100 ml de benzène. le mélange est ensuite chauffé sous reflux pend tint 

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 heure et le benzène est chasse p1r diatillution. On ajoute un exc':s de chlorure df"c,5ty10 (4,15 ,noIe) uu résidu et le mélunge est cht'uffe couL reflux ou huin de vupeur pendunt 1 heure. 



  L'excès de chlorure d.;>cltyl  est chasse pur distillation à lu pression élti:1o:.)phfrique et l'acide ucetique qui se forme !JiJr dshydrutttion de lucide succinn.'mique initi1ecnt fermé est chassé à lQ=1 C cous 15 roUI! de pression. Le résidu est constitue p;r de Li ;--(-;lZnylbicvcloL 2,',?,J-octl¯1-):,uccini:ide #<enziblencnt pure. Apr'ls scchugc dn5 un dessiccuteur à vide sur des p.,stil12s d;hydroxyd0 d sodium solide, le produit brur est dissous duns du t¯trl.9:o:'ur.me sec et ajoute lent..:cnt t unu cuspension de 0,15 :::'.)1' (0XC'':::) d' 'drur.:- de lithium et d'aluminium d;.ns de l'':'1.:::;:r di0t:-:'liquc.

   Lorsque l'addition est t^r¯:im:c, 1-i ,:1i:.lunr.:;c r:actionncl est chauffe uu reflux pcnrl;int 2 hures, puis le solvr:nt est ch,tssé par distillation et 1" amne est icol,:û par distillation uvec entraînement ci 1;, vapeur .3'e;.u* Le distillat est extrait uu moyen d' ther et lu solution étherec obtenue jst s>1;1:±<; : u 'noyen d hy;lroxyle de sodium. 0:1 fuit passer rie 1?h>rdro;.jZn>z chlore sec duns lu solution fil tr,j jusqu'à ce que celle-ci n'absorbe )1\.1:': d'hydrogène c::loré. Pur éVDporution de 1'c:ther, on obtient du chlorhydrjtc de ::-(1.phnylbicyclo '?,,Joctyl-1)-a,irrolidi:c, ':xe:n')lc 13 Un ra7.c3r.=e de 10,0 g de 1-.(^wthunesuifonylo::y)-.-ph:nylbicyclo '?,2,Joctom et de .:..0 ml de pyrrolidine r :di.ti.ii 'c est chuuffé et :;Sit0 à 415 2 djns un ructeur scelle ( ;11;,itoelloy<' B) pendant 6 heurcs, :Id:::; quoi il est refroidi.

   Le ;ll:'ncc est dilue ù 1 < Jidc de 200 'ni ,!1CtlU et de 75 ml décide chlorhydrique concentre, J;;r' quoi il cet tr;>nsférl d;:ns un boule à déccmter,t cxtr .it tm 1Oy\:n de <1,=ux fructions de 100 ni d'cther. Les ,z;<traiti -lthlrir sont jetés. Lu couche aqueuse est 

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 rendue fortement busiquc à l'aide d'une solution à 50% dthydroxyde de sodium et est extraite uu moyen de deux fr=JctionJ de 100 ml d'6thcr. Le: extraits Óthérés sont réunis, séchés uu noyon d'hydroxyde de potassium solide et débirrasscs de 1'éther P,;r concentration sous vide. On obtient L.insi Ô,08 g de ?-(!+-pnénylbicycloL 2,2,2 octyl-1-)pyrrcoidine brute, sous 
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 forme d'une huile brune.

   Cette huile brune est mise en suspen- 
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 sion dans 25 mI d'onu et le p du ,r.él":'1gc est règle à une valeur da 3 à l'aide d'environ 4 ml décide chlorhydrique concen.tre. Lu solution cluire est concentrée sous vide à 60 C jusqu'à obtention d'une musse s<xii-crist;,ll1le qui est séchéc <1 10 Cl' 100 mm. Lu m;tièr: solide s,:ch,jc est extrJite à 1; i.Jld,: de 4\"\0 ml d'-: benzène bouillunt ct 1: ..;):t r!it benz6nique st filtre à Ch:IUr1, concentra jusqu'à un volume je 10U mi pir ehLiuff:l/3c ù 1'±bu±; lition et :d.:vis à cc refroidir :t à cri1;;lli::;Qr. Les cristaux sont filtrés et 5.5ché:;.: rendement 1,67 s.

   Par recristiII4.--,jtion dun3 200 ml de benzène, on obticnt 0,ol g de chlorhydrate de 1-(t+-ph::; lbicycloL 2, , J octyl-1 )pyrrolidine pur, P.F. 220- 
 EMI23.4 
 226 c. 
 EMI23.5 
 Ànly:?e. c..lcul pour C.H2f,?C1: C 74,07; H 3,96; N 1., J05:' trouva : C 74,07; H 9,27; N !.,c;6; 
 EMI23.6 
 74,09 9,23 
 EMI23.7 
 exemple 14 Un m6lungc de J,li. ,ille de 1-Jcétimiàoe-%-phénylbicyclo L 2,2,Joctne (voir exemple 1) et de 100 ml de H204 concentré est refroidi jusqu'à -10 C donc un mélange de gluce sèche et d'ucetone et 9,0 g (0,10 mole) de HNO concentré (70%) sont 1=,joutÉs goutte à lutte, tout en Icit;nt. Lu temprrture est muintenue entre -10 et ..15 "; ,lU cours de l'addition.

   Le buin de refroidissement est ensuite enlevé et, tout en ujiiint, le melungc est Ud.I1':'3 à revenir a 1 tcmperuture ur.1bimtc et ujgité 
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 - 24 - 

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 pcndunt 0,5 heure. Il est versé d;:vs 1000 ml d'euu et de clucc et les cristuux qui se sépurent sont filtrés, luvés uvec de li euu et seh6s sous -vide à 60 C. Le produit obtenu est conJtituc par du 1-r:cétr:.^,ido-4-p--nitrophr.nylbicycloL 2,?,J octne. 



  Ce produit est purifié (en le sépélrunt des quantités sensiblement moindres d'isomères m-nitrophnylinuas et 4-.7itrolh¯nyl iques qui sc forment lors de lu ni tr<.Jtion) par reerist:.:ll isnt 1.on duns de 11 É:th:mol :bso.u, Un m,:lim#c de .,1C mole de 1-uct mio-la-.p-nitrophW ylbicycloL ,2,J octmc et de 200 ml d'ucide sulfurique à 20' est chauffé uu reflux pcnd.mt C heures, puis refroidi, dilué ::vcc 1UUO ;nl d'oi;u et neutralisi uvec de l'hydroxyd: de sodium à 50. 



  Le mi±1;tnge est ,xtri.!Ít ovec trois frù ctions de 75 ml d'éther, qui sont réunies, l;.vces a, l'cuu, séchées ;iven du sulfate de -iiignésium anhydre it concentrées sous vide jusqu'à obtention de 4-p-ni trr)pi1":nyl b icycloL-2, 2,ß Qct:.mc,--l'4Jminc. 



  Exemple c 15 tin réci)i0r.t en cne :'1:lti.::re 1"":3istunt nux ..ttuqucs de l'hydr08.2ne rluorl \co:'.'1<., par exemple, . 1, :ne, li:.ci2r '''!bst01loyl, ou le fJo1y" thyl nc) c.;1, l'(;f1'" idi uu r..oycn d: Je{ t.onc et d anhydride cnrbor.iGm solide et 0::1: chjrrc wcnviron 5G ml dl hydrogène fluoré nnl'.ydrc. Le liauidc: est jr"i-té et lO,5Q g (O,Ow32 mole) d'j 1-; ctù.:i:'.o-:.,tcnylricycloL ?,.?,?-octrne y sont i.ljout,;s. "'n:;uitr,, z mi (,'.'0 g, î',o!.3 mole) W:,cid nitrique fumant (90-1,*,) cent u joutas 1,ntc,-.ip-nt. Le b:.in jfj rc" froidissemcnt est enlev<5 et 1 solution est 1;.ixsôc ;.u repos pendant 16 heures. L'hydrogène fluoré est W ;ror et lc résidu est dissous d:ins du lichJ.oromNthn et est lavé à l'aide d'une solution à 10;,' de cart:on;,tc de sodium.

   Li solution de dichloroinulth.ne est 3(ehdc uu moyen de culfute de mucnésiur.1 tlnhydrc et 
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 '3v:'pore. Le résidu ::.:,t rccristallise d;.ns de l'ulcool. On 

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 obtient G,73 g do 1ucét;mido-4-(p-nitrophényl )bicycloL 2,2,?J octune, P.F. 231-233 C. Une nouvelle rccristullisution élève le point de fusion jusqu'à 235-236,50C. La structure est confirmée pur spectroscopie infrurouge et unulyse él:;.mnt;ire, Anul. culculé pour C'6H20N203: C 66,64; H 6,99; N 9,72 trouva : C 66,32; H 7,12; N 9,b3 ;: Le 1-.ctuaido-4-(p-nitrophnyl)bicycZ2,2,zJ-oct.ne est hydrolyse en z--(p-nitronhényl)bicyclo( 2,2,-octur.-1-,.mine comuc décrit d;,ns 1''exemple 14 ou duns l'exemple 15. 



  Exemple e 16 Un melungc de 2,ôo g (0,010 mole) de 1-, c¯t.mido-4-(pnitrophnyl)bicycloL 2,2,J octuna est chiuff ju rcfoux uvec 50 ml d'acide bromhydrique à 4G pendunt 24 heures. Le Plonge 
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 .est refroidi, les cristuux sont filtrés. On obtient du bromhy-- 
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 drute de !-( p-nitroph0nyl ) bicycl L -2,2,g octane-l-<.Jminc. Le bromhydrute est tr.msform en chlorhy(1riJtc, en .) joutant les cristuux à un ml;ng: il[';it: d'une solution suturée de c"rbonur,e de potussium et d'éther. L;extrdt éth4ré est :1'chú a l'uide de czirbonzite de -,ot,,ssiuri anhydre ot est ensuite traite pir de 
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 l'hydrogène chlore anhydre, ce qui provoque 1; précipitation 
 EMI25.5 
 de chlorhydrate de -(p--nitrop:'nyl)bicycloL 2,',octnn-1Mine, P.7. 32-30 C ( d4c,). 



  , ',xorinlo eu Un m±1:inge de 0,10 inoii de 4-p"nitrophc:nylbicyclo L 2,2,octc;n,-1-mninc, de 100 -il dl(-',thzjnol absolu et de 20 ;nl de cat;lys(ur de nici.el de Rlmcy ;.-6 (J.m. CI131,1. Soc., 70, 695 (194ô) est hydrogéné à une pression de 0,35 kg/c<n2 et à une tcntpernture de 50'C, jusqu'à fin d".absorption d'hydrogène. 



  Lu solution est filtre et le filtrut est concentré sous viier ce qui donne de lu %-p-J.;ino>hànylbicycloî2,2, j oct;<nc-1tJr.1Ítle. 

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 Exemple 18 
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 Un mélange de 0,10 mole de 1-ucétamido-4-p-nitrophér.;lbicycloz,2,octanc, de 200 -ni d'éthunol absolu et de 20 ml do cutlY5cur de né-tul de Runey -6 est hydrogéné à une pression de 0,35 kg/cm2 et à une température de 50 C, jusqu' ce 
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 que l'ubsorption d'hydrogène soit terminée. Lu solution est filtrée et le filtrt est concentré sous vide, ce qui donne du 
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 1-ucétumio-:;-.p.-u;;inoph:r.ylbicycloL ,2,2%octa.:ne. Pur chw:'î;¯.-: au reflux de cc composa dunes une solution à 10% d' hydroxyde de sodium pendant o heures, on obticnt de lu 4--o-nmir.oph-n f1'cicycloL 2,2,,Joct,.ne--1--a::ine, le pror t de l'exemple 17. 



  Une solution de 0,10 mole de l-ucr:t":'1ido..!,.-p- ^chc-nylbicyclo/2,2,2/oct.!ne dL.'ns 46,3 ,T(1,0 mole) d'ucidc for-nique à ;ô-100 ést Ijissec uu repos pcndmt 18 heures à lu t-2:',IprLiture umbir:ntc. Le m'Jlngc est concentré sous vide, ce qui donne un résidu constitue p:.r du 1-:c:.t::mido-4-p--form::midophr.yl bicycloL 2,2,>.-octane. 



  Le 1-ucét; micc.o-i+-p-formumidop..:nylbicycloL 2,2, ;joctune est réduit en n-thyl-4-(p-mcthylur:iinophenyl)bicyclo 2,2,Joctune-1-;mine cn utilisant ce composa ziu lieu de 1rJCét;.mido-4-phnylbicyclo( ,2,Jocta:nc dans le mode: op<5itoi:.z de l'exemple 2, un t:L.1Ü::mt une quuntité U,10 r1oL;;ir'-i et en doublant 1;iqu;,ntité d'hydrurc de lithium--rluminiur. 
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 Exemple 19 
 EMI26.6 
 A une solution de 2,6 g (0,010 mole) de 1-uccmnido- 4-(p-nitroph-nyl)bic,icloL 2,2,loct;nc et de 2 nl d'hydrate dehydr;izilic duns 100 ml d alcool à 70 C, on ajoute du nickel de rRuney 11..6 jusqu'éi ce qu'un g:JZ co:,'1cncc à se 3 .ç;:r;er . Le mélange est chauffe itou reflux et ;>prés 10 ";1in'J.te on ajoute encore 2 ml d'hyàr;itr 1",iydr:),,ine. Le m'lm!3c est chauffe ju reflux pcndunt 30 minute s, puis ud-nic a ne refroidir.

   Le ct.'lycur 

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 est séparé pur filtr,ition et le fil trot est évaporé. Le résidu est recristullisé dgng du toluène, ce qui donne 2,26 g de 1ac;tumidu-4-(p-minoploryl)bicycloL 2,Z,oct,Jne, 2,i. 191,5- 19,5 C. 



  ,.nul. clcul pour C,6H22N2o: C 74,3g; H &,58j N la,31 % 
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 trouva : C 74,47; H d,74; N 10,91% 
 EMI27.3 
 Une solution de 2,ô (0,010 mole) de 1-;;ctamido-4- (p-mnouhênyl)blcycloj 2,?,2j octune, de 3 g (0,10 ole) d'hydroxyde de sodium.; et de 20 1 de méthnnol est ch;uffe duns un récipient fermé à 200"C pendant ü heures. Le produit est dissous dLns un de 150 ml d'une solution situréeeje c,.rboni.ite de potassium, de ':0 'ni d'e:u et de 200 -,il dl('C'5tonitrÜe. Li couche or-,,inique est s,µp;ir>Ee, s.µch4e ;:u noyer. je ca.r'.o:.te de pottissiurn anhydre et évuporée, Le résidu est dissous d"ns 50 'ni décide chlorhydrique 1N et de l'ilcide chlorhydrique concentré est ajoute, pour précipiter du dichlorhyrrute de 4-(p-.minoph;nyl)bicycloL 2,2,Joct;.ne-1-umine, P.F. dc. :;20 C. hnul. calculé pour C4H20NZ.HC1 .

   C 58,13; H 7,57; H Ç,(lS µl trouva : C 57,92; H 7, 6t ; Foi 9, 74 . xemLle z0 Une solution de 0,10 ",ole de N-ethyl-4-(p-methyl-untinophényl)bicyclo¯ 2,2,2/oct'ne-l-nmine d,ms 75 ml de pyridine sèche est ;git etandis que 15,70 g (0,20 mole) do chlorure d'icétyle sont u joutas Coutte a1 goutte, à une dl'...' rc tdle que que la tC''1pér:turc n'excède pus 60"C. Le mdunge est ulors chauffé ou reflux pundunt 0, heure, refroidi et vers,' dans 500 ml d-eau froid . Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et s(ch(5, en sorte que 1 on obtient du l-,!-éthyl:'c' ttH:1id0i+-(p-il-emGthylJcétu;nidophiJnyl)bieyclofz,2, òct,Jne.

   Ce conposé est réduit en N,:'-c!ithyl--(p-<jthy..nthyl(u!inophcnyl)bicyclo L 2, ,J -oct;nel-unine do lo mjnicre décrite d,ins l' cxe::Jp1c 2, 
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 - 28 - 

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 en utilisunt une quantité 0,10 moluire et en   doublant   lu quantité d'hydrure de   lithium-uluminium.   



   Exemple 21
Un mélange de 19.6   g (0,20   mole) d'acide sulfurique, 
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 de 100 ml d'eau et de 0,10 mole de 1-acétumido-4-p-cninophénylbicycloL-2,2,octune est ugité et refroidi jusqu'à 5 C uu moyen d'un bain   d'eu   glucée. On ujoute ensuite lentement une solution de 10,2 g (0,11 mole) de nitrite de sodium duns 25 ml d'eau, tout en   agitant   et en   maintenant   la   température   à 5 C On agite le mélange pendant 0,5 heure à 5 C puis on le   chuuffe   à 50 C uu bain de vapour et on le maintient à cette dernière 
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 température pt,dunt 0,5 heure. Le mél.,nge est ensuite refroidi et extrait à   l'aide   de trois fractions de 50 ml d'éther.

   Les extruits éthérés sont réunis, luvés avec 25 ml d'eau, séchés   ou   moyen de sulfute de magnésium anhydre et concentrés sous 
 EMI28.3 
 vide, junqu'à obtention d'un r6sidu de 1-;icétumido-L-p-hydro:<j,phunylbicyclo, 2,2,2,7octane. 



  Un mé'¯ une de 0,10 mole de 1-uc4tumido-1-p-hy,droi;yph,:nylbicycloL 2,?,o^¯tcme, .le l0ù ml de àiéttiy,18ne eut de 25 g d'hydroxyde de sodium est chauffé au reflux pendit 48 
 EMI28.4 
 heures, puic refroidi st dilué avec 3glu ml d'euu. Le pli du mé-   lange   est réglé à une vuleur de 8,5   à     l'uide     d'ucide   chalorhydrique concentré et le mélange est extrait au moyen de trois fractions de 50 ml d'éther.

   Les extruits éthérés sont réunis, 
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 luvcs avec 25 ml d'euu, 5ch'::s uu moyen de sulfate do ;nryesium unhydre et concentrés sous vi.de, en sorte que l'on obtient un résidu de !v.-p-hydroxyphénylbicycloL ?, 2, J octune-1-arnine . exemple 22 
 EMI28.6 
 Un mélunge de 5,20 g (0,020 mole) de l-uCûttJ:'1ido-4-(puminophényl)bicyclof2,2, floctune et de 100 ml de H 50 1N est agité et refroidi à 5 C uu moyen d'un bain   d'euu     glacée.'   

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 On ujoute ensuite lentement une solution de 1,40 g (0,020 mole) 
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 de nitrite de sodium dans 4U ml d'eau, en ugitunt, de fuçon que la tempérutura n'excède pas 5 C. On ajoute ensuite 200 ml d'e;,u 
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 et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. Le pré- 
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 cipita est sépare par filtration et lcvé à l'eau.

   La mutire solide est chauffée cmec 2CO ml d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium dans un autoclave à ?'20 C pendant 4 heures. Le produit est refroidi jusqu'à le tempcrucure uribiz.nte et le précipité est s!dpt.<r0 pur filtration et l;:vé à 1 '(HJu.{Le précipité est 
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 :: jouté à de l'; cide chlorhydrique 1N, chauffé pour en assurer 
 EMI29.6 
 li dissolution et ensuite à se refroidir. Les cristaux de chlorhydrate de w-( p lydroxyphényl )-bicycloL 2, 2, 2j oct;:n-1umire sont sépcrs pir filtrzition, iivé2-'s à l'eiu et sécbs. 



  Le produit se décompose fur chuuffuge. 



  .%nul. calculé pour C14H1S;NO.HC1: C 66, 26; H 7,S5j 13 5 , 52 i trouvé : '-t z, 50; H 8,03,- .: 5, 5 î 
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 Exemple 23 
 EMI29.8 
 Un mélange de 0,10 mole de 1-ucét4imido-4-p-cminophdnylbicycloL 2,2,octsne, de 10J ml <1?e;iu et de 5,0 g d'hydroxyde de sodium est ugit et refroidi à 5'C, lundis que 12,6 (0,10 mole) de sulf;:te de c'.i;ethyle y cont ajoutes goutte à goutte. 



  Le mélange est V3itrj pendunt 15 minutes à 5 C, puis chauffé à 75 C pendant 1 heure .u b;in de vupcur. Le 1Inune;C est refroidi et extruit uu moyen de trois fractions de 50 ml d'éther. Les extraits éthérés sont réunis, 111vés ;;vec 25 ml d leju, séchés sur du sulfate de auzn±sium inhydre et concentras sous vide jusqu'à obtention d'un rsidu de 1-ucta,nido-t+-p-méthoxyphc:nylbicycloL 2,2, J oct:ne. 



  Un mtll<.1bge de 0,10 mole de 1-ucétfmido-!+--p-,c:thoxyphénylbicycloz. 2,2,joctune, de 100 ml de diéthylèna glycol et de 25 IY d'hydnxyde de sodium est chuuff6 tm reflux pendant 48 heures, 

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 EMI30.1 
 puis refroidi et dilue uvec 300 ml d'eau. Ce m41ui;ce est extruit à l'uide de trois fractions de 50 ml d'ëthcr Dt loi :a:;-. truits 5th,-*.r,-*,s sont réunis, lVL's uvée 25 r.11 d'eiu et Sjch-; à l'uidc de sulfjta de 1n<Jë;nsium unhydrc. Pur conccntrjticr' sous vide, on obtient un résidu de 4-p-m'3thoxyphcr.ylbicycLo /¯ 2,2,octanc-l.'-:jminc. 



  JZxerni e 21, 
 EMI30.2 
 "ilan'je 1,6 (0,2C -tcle) HpSO l " l." o., ....d.. - ¯e ..., - '' ,1" c; "2--'\..: QC ¯.- d'euu et de 0,i Ù <.1cle de l--:Jç,;tUr.1ijo-.+-f)-ur;i.;oph'nylti:: \.'. 



  L 2 -:7,..",..,,-.> est ugit,5 rd' refroidi '1 5 C ."....,oYOY1 d'un ¯ , de S:'CC'. Or. ;;jou=e ers>Jit.= un2 301tltion de 10,2 g (C',11 ,:;n2.: ' .le nit;1=r; ile sodium dans 5 .11 é ¯1., 2O Dddi:.c:: ::1.. 



  1I}ntur.1e:t en oitc r, e;; ":1;..:inCrlHr.t 1.4 te;1p,ru:.urc à 5 ' l, Cette solution est jjouico à une solution froide (5 C) de ....l irurc cuivreux fr=Jîchcrmcnt préparé (0,15 mole) disoous di"ns 0 nil j1uC'id'3 chlorhydrique concentré. ':"pr'r;s une bonne u;i t:W ¯ '.. le mé1:m,;c est :,dr.12.s a se rjchjuffer jusqu'à lu tC:;1;5rt',:,,; i-.biunte. Apres ;VOLr ..;:' ,,'J:1:!'i011nt: pendant 15 LinütcLi .,I li.. ncruture 'lr:1bJ unte, le .l;.rc est chauffé à 60 C ,,:1.;,lt 1." heure, puis refroidi jusqu'à 1 tcmp6rDture ur:1binto 8t C- truit à l'uidc de trois fructions d'j 50 mi d'ther. '.:c.. traits ,:'th¯:n3 ;}0nt réunis, 1;.v,is 'vc 25 :1\1 d'eau, ..,:u lU moyen de ,^.ul f !tc: de sodiu'71 anhydre et concentres sc'.;: - ..' . en sorte que l;o!1 obtient un résidu de 1-;c'.tc^li'^-'.--,: . phnyl bi Cj'C l o[- ,.2 , ;Jo c t mc . 



  Un m<51:>n,ge de 0, lU mole 'le 1-uc:,u^lido-'.-.-ch=orc-^ . -nylbicyclo(-a,2, Jocton', d-; 10C ml de di". thy1'no .:;lYC0:'... 



  25 g d'hydro'-rydo de sodium est ciiuuffl ju reflux PCr:j:JC1t 1¯' heures, ouia refroidi et iilu>1 uvcc )00 ni d'cuu. Le Í.1 :1: 7':':" est ;iloi'c 0;.t!'iJit. DU .:1O;1-:n de t:roi; f,ucton::' de 50 ':11 '\lt:\;..." et lei extraits jtheres :;om i'iunis, 1.=Jv,ls uvee 25 mî d 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 séchés uu moyen de sulfate de  uugnésium unhydra et concen:r5 sous vide, en sorte que lion obtient un rdsidu de 1-p-ch*)roohdmlbicycloL 2,2,octuneI-at.zine. 



  Xxemlc 25 Ur. rnclunge de 1'1,9 .- (0,050 mole) de 1 ;ac/,ti;uici".1.-(>- 
 EMI31.2 
 uTi;oohér,yl)bicrcloCl,2,,ct:lne et de 250 ml de llcl #c -entre est refroidi j',: ß''a 0 'J et une solution de ),5 8 ce 1t,iti de rodiàm c r=5 0 ni d'e..u y est :jout':e 5:Jutte ia '',."c?. 



  Le ï:1CIgc est Ll: s0ur.t 20 minutes. Une SClü1.^,n ce' ',0 g (1..: chlorure c\).iv"ux dun 25C ':il d"ucida zhL,;" i,C-1 ii 'on- ,'cr=tr.6 est ;alors ,1G\1ts0 n'idc:.1ent nois Goutte .l o it. bzz solution. On laisse le ,fi,:iT:'' ::0 r ;chu'Jff'3r jU5''J i 1 '2f"'iF';-' ruture ,J'!1biante , :;prés qur.i on 1,; çhüuffc à jJ' È ?;::l;:: , Lj heures ou jusqu';\ ce qus q::'on no constiitc plus do '1 > ,",:t d'uzoto. Le r.1(H"nGe est extrait avec du chloroforme; .:.t l'cx- 
 EMI31.3 
 truit est lavé à l'eau, s hé au moyen de sulfate de n:nbsium anhydre et bVporc.

   Le rsvdu est recnstullisj d:.r.s de '¯'rcvtonitrile, ce qui donne du 1-"c:t;m:do-4-(p-chlorophnylibwcyclo L-2 2 2- P -, ')' 0 30(" Lc 1-ucatmido-4-(p-chlorophényl)bicycloL 2,2,2Joctane est hydrolysé et tronsformc en chlorhydrate pur le procCd0 d1.crit dur,s 11cxcr.1)lo 16 oi. obtient uinsi le chlorhydrate ;loe 1- (p-chlorophénvl;-bicycloL 2,2,Joctan-1-un.ir,e, ?.. .-î,5 . 
 EMI31.4 
 (déc). 
 EMI31.5 
 



  Exemnlc 26 En utilisant 0,10 mole de chlorure cuivreux fruiche0nt pr'purë duns un mélunge du 45 G d'acide sulfurique ccnccr.tr( et de 500 ml dlc-u, au lieu de l solution de chlorure cuivreux 
 EMI31.6 
 duns de l'acide chlorhydrique de l'exemple 24, on obtient du 
 EMI31.7 
 1-acét;mido--!p-bromophe;nylbicyclo 2,z,Joctunc, qui est 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 hydrolysé à   l'uidc   de diéthylène glycol et d'hydroxyde de sodium de la manière décrite dans cet exemple, pour obtenir de lu 4- 
 EMI32.1 
 p-bromophénylbicyclo Z72,2,27-octune-1-uminc. 



   Exemple 27 On peut   préparer   commodément lu 4-(p-bromophényl) 
 EMI32.2 
 bicyclo± 2,2, Foctunc-1-J<ine pur bromution directe de 1-ucétumido-t-phénylbicycle2,2,>octüne. Z, une solution de 12,2 g (0,050 mole) de l-ucCtLJmido-4-phnylbicyeloL-2, 2,ßoet;me duns 50 ml de   HF   liquide unhydrc, on ujoute 8,0 g (0,050 mole) de brome. Une petite quantité de fer en poudre est ajoutée et 
 EMI32.3 
 le mélurize est agité .jusqu'au lendcmain, 1.' hydroGène fluoré est évaporé et le résidu .2s, dissous duns du chloroforme. 



  Lu solution chlcaoformique est luv0c uvec de l'ucidc chlerhy- drique 1N, séchée avec du sulfate de   magnésium   unhydre et évaporée. Le résidu   :et   recristallisé duns do   l'alcool,   on sorte 
 EMI32.4 
 que l'on obtient 8,73 g de 1-ucétumido-i-(p-bromo-phényl) bicycloL 2,2,>octaw, F.F. 242-2.'+ C. 



  1\nu1. calculé pour C1 ,FiZOBrP.TO : C 59,63; H 6,26; 1! 4,35 % trouve : t, 59,57 : u C, 3 ; '1 '< 16't Le l-ucCt:Jmido-4- (p-bromophlnyl ) bicyc2.oL-2 12,il octjnc cet hydrolyse liuidc d0 HBr à 4d,''-' et transforme en chlorhydrutc comme du'rit dins l'exemple 16. Le produit est constitua pr du chlorhydrate de 4-(p-bromophény) bicycle L 2,2, octune-1-.u;ni=le, P.F. 325 C (dec.). 



  Anul, culculé pour C1!;.H1SBrN.HCl : C 53,10; H 6,05; il 4,41 'c   trouvé : C 53,08; H 6,16 ; N4,46 %   

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 Exemple 28 
 EMI33.1 
 On diuzote 0,10 mole de l,.ucétllmido-4-p-ominophénylbicyclo,2,2,octane de le monière décrite duns l'exemple 14 et lu solution du sel de diozonium froide est ajoutée lentement à une solution à 60 C de 0,20 mole de cyanure cuivreux   friiiche-   ment   préparé   dans   un   mélange de 20 g de cyanure de sodium et de 75 ml d'eau dans un bullon .agencé de munière à permettre une distillation avec entraînement à lu 'vapeur d'euu.

   La température est maintenue à 60 C pendant 0,5 heure, après quoi on chauffe sous reflux pendant 1 heure et on distille finalement le mélange avec de 1s vupeur   d'eau.   Le distillât est refroidi 
 EMI33.2 
 et extrait u l'uidc de trois fructions de 50 ml dtither. Los extraits éthérds sont réunis, lavés avec 25 nil d'euu, séchés avec du sulfate de magnésium :

  ml-.ydrc et concentres sous vide, en sorte que l'on obtient un résidu de 1-tcétumido-4-p-cynophénylbicycloL 2,2,>octane, Un mélnnge de 0,10 mole de 1-acétomido-4-p-cynophénylbicyclo 2,2,2>oct.nne, de 10a ml de diéthylène glycol et de 25 g   d'hydroxyde   de sodium est chauffé uu reflux pendant 48 
 EMI33.3 
 heures, puis refroidi et dilue ,mcc )00 ml d'eau,  iprés quoi on ajoute de l'ucida   chlorhydriquc     concentre   jusqu'à un pH de 8,5 Le mélange est   extrait   à   l'uide   de trois fractions de 50 ml d'éthcr et los extraits éthéré;

   sont réunis,   laves   avec 25 ml d'cau séchés à l'aide de   sulfate   de magnésium anhydre et 
 EMI33.4 
 concentrés sau2 vicie, ce qui donne un résidu de 4-p-curboxyohénylbicyclo Z-2,2,27octanc-1--,mine. 



  Exemple 29 Uni suspension de 9,W g (0,0375 mole) de 1..:o:,jt:Jlnido- (h-umir¯ophényl)bicyclo 2,2,2>octunc dans 50 ml de HC.' 6 il 

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 EMI34.1 
 est refroidie jusqu'à 5 C et diLzot6e avec 2,58 g (0,037 mole) de nitrite de sodium. la solution est ensuite rendue   alcaline   uu moyen d'une solution de carbonute de potussium. Le mélange est   ::lors     verse,   tout en   ugitant,   duns 150 ml de cyanuro cui- 
 EMI34.2 
 vreux froid (prntra de la munierc décrite dans O::>:,:nic 31'11thèses, Collective Volume I, p. 514). On laisse le mFlar.Ye revenir à lu température tJr:1.bÜ'ntC" et on continue à 1';igifzr pcndunt 24 heures. La m1:til're solide est súpnréc pur fil tr1Jtion, luvée avec de l1euu et sf chée.

   P;;r recrist,a1lisJtion du produit d;ins du xylcne, on obti înt lé,66 g de 1-ac<µturi.do-i,-(pcyunophnyl) bicyclo f2,2, J-o;<tune, P.F. 2C7-269 C, J.nu1. calcule pour C 1 yH,ONZO: C 76,08; fi 7,51; N 1C, ''+ ,l trouva: C 76,24; H 7,85; N   11,03  
Exemple 30 
 EMI34.3 
 On fcit passer de l'hydroccnc chloré Pazcux da;c >i1-:; solution de 0,10 mole de 4-p-carboxyphénylbicycloL 2,2,2r% octane dans 100 ml d'éthunol ,)bsolu, on refroidissant, jusqu'à ce que lu solution soit suturée à lu tcmpémroturc c ;vmbi:rte, Après t)voir laisse- le nelunge pendant IF8 heures à 1. tCr.1pérturc mbi,,,inte, on le concentre sour vide, de munierc à obtenir un r;.sidu de ch10rhyrJtc de 4-p-ethoxy-curboxyphénylbicyclo [2,2,2]   octne-l-uminc.   



   Exemple 31 
 EMI34.4 
 On hydrolyse du 1-acétconiio-4-(p-cyun^ph:r.yt )'icycl o L2,,,2Joctnnc à l'aida d'l1cidCJ bromhydi-.qua A .,1,.' .'!t on rrnn;v.. forme le produit en chlorhydrate par le procd8 décrit d,"!1 l'exemple 16. Le produit est du chlorhydrate de   4-(p-crboxy-   
 EMI34.5 
 ph;nyl )bicyclo 2,.,2>octzno-1-uminc, d éc. 350 C. Ll stucture du produit est conf irmûe pir son spectre infnJrou/30. - 35 - 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 
 EMI35.1 
 Anal. calculé pour C15H'9N02.HC1: C 63,93; H 7,15; Il z7 ô trouvé : C 63,46; H 7,09; N 5,27   %     Exemple 32    Une bomb:e de 145 ml en   H:jstelloy   est chargée de 0,10 
 EMI35.2 
 mole de 4-p-carboxyphénylbicyclo 2,2,2-%octrme-1-mine, de 45 ml de nitro,méthne, et de 43 g (0,40 mole) de tétrfluorure de soufre.

   La bombe est fermde et chauffée à   150 C   pendant 8 heures. Après refroidissement et ouverture de 1a bombe, le 
 EMI35.3 
 solvant et le tétrufluorure de soufre en excès sont chaséa par conccntration sous vide et le résidu est   traite   par 400 ml d'une solution glacée à 20% d'hydroxyde de sodium. On cxtrait ensuite au moyen do trois fractions de 50 ml   d'éther   et on réunit les   extraits   éthérés, qui sont ensuite lavés   uvec   
 EMI35.4 
 25 ml d'enu, séchés à l'uidc- de sulfate de mugn'3iulT anhydre et concentrés sous vide.

   On obtient uinsi un résidu de 4-ptdfluorométhylphnylbicyclc, 2,2,2-%octnc-1-amine, 
Exemple 33 Une suspension de 10,3 g (0,040 mole) de 1-acétamido- 
 EMI35.5 
 4-(p-uminophényl) bicyclo 2,2,2'octane dans 50 ml de HC1 6N est refroidie! 5 C et diizotée ivec 2, 76 (0,040 mole) de   d'une   solution nitrite de sodium. On rajoute ensuite 10 mld'acide hcxufluoro- 
 EMI35.6 
 phosphorique à 65% et on sépare le précipité piir filtr:,tion, puis on le love à 1'cau et on le sèche. Le précipité sec, qui est mis en suspension dans 200 ml de c-tétrochloréthunc, est 
 EMI35.7 
 chuuff6 turoflux pondant 2 hCUrG3,/lpr' quoi il ,z3t adcnis à so refroidir. Le solvant ost   chussé   par évaporution et le rési- 
 EMI35.8 
 du est cliromtitographié sur de l'acide cilicique à l'aide de chloroforme.

   On obtient 6,14 g cl I-tlcétmido-4-(r-fluoroph'3nyl)bicyclo,2,;,>octa .;e, P.F, ld9-191 C. 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 



  Anal. calculé pour C10H20Nof C   73,53;   H 7,71; N   5,37 %   trouve : C 73,13; H 7,76 N 5,39 %
Un mélange de 2,51 g de 1 -acétamido-4-(4-fluoro- 
 EMI36.1 
 phényl)bicyclo -2,2,2-7octane, de 25 ml de diéthylène glycol, de 1 ml d'eau et de 2 g d'hydroxyde de sodium est chauffé au reflux pendant 16 heures. Le produit est versé dans de l'eau glacée et extrait avec de l'éther. Par évaporation de l'éther, on obtient un résidu lui est soluble dans de l'acide chlorhydrique 3M chaud. Par refroidissement, la solution donne des cristaux incolore3 de chlorhydrate de 4-(p-fluorophényl) 
 EMI36.2 
 bicyclo",,2,2>octan:-1-amine, déc. 35 C. La structure est confirmée par le spectre infrarouge. 



  Anal. calculé pour C',+H1SFM HC1: C 65,71y; H 7,49; N 5948 po trouvé : C 65,50; H 7,4; N 5 ,61 ; . 



  Exen-.ple 34 A une solution de 24,3 g de 1-actamido-4-pliénylbicyclo f Z,2,>cctan, dans 100 ml d'hyr0G0ne fluoré anhydre liquida, on ajoute 1 r; 17 1, de chlorure -1 lic 'ltyle. On fait pas- se du trifluorure de bore dans la solution et on agite le mélange pendant 16 heures. Le trifluorure de bore et l'hydrogène fluoré sont   évapores.   Le résidu est dissous dans du chlo- 
 EMI36.3 
 rcrorme 2t la solutio est lavée avec une solution de carbo- nate de potassium et   évaporée.   Le résidu est recristallisé 
 EMI36.4 
 dans du xylène. On obtient ainsi 19 g de 1-acétamiàc-4-(p-acétylphényl)-bicyclo Z-2,2,?7octane, P.F. 209-212 C. 



   La structure de ce produit est confirmée par son spectre infrarouge. 
 EMI36.5 
 



  Un mélange d ?, 5 g de l-aeétamido-4-(P-c..côtylphényl)bicyclo ?,2.,z>octaae et de 1 g de palladium à 10;o sur carbone 

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 dans 200 ml d'alcool est hydrogéné à 3 atm pendant 16 heures. 



  Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé. Le résidu est recristallisé dans de l'heptane. On ob- 
 EMI37.1 
 tient 2,20 g de 1-acétamido-4-(p -éthylphényl)bicycloL 2,2,2,)- octane, P.F.   156-157 C.   La structure est confirmée par le spectre infrarouge. 



   On hydrolyse du   1-acétamido-4-(p-éthylphényl)bicy-   
 EMI37.2 
 clo /"2,2,2¯/octane par le procédé décrit dans l'exemple 16, de manière à obtenir du chlorhydrate de 4-(p-éthylph6ny!) bicyclo"2,2,2¯7octane-l-amine, P.F. 355-5590C (déc.). 



  Anal. calculé pour C5HZ3N,HC1.1/4 H20: C 71,09; H 9,13, N   5,18 ;   Cl   13,11 %   Trouvé : C   70,85 ;   H 9,02; N 5,22; Cl   12,90   %
Exemple 35 
 EMI37.3 
 Une solution de 40 g de 4-phénylbicyclo2,2,?.oct- 2-ène-1-carboxylate d'éthyle   (prépararée   selon le procédé décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n    377.132)dans   100 ml d'éthanol est hydrogénée pendant 16 heures à la pression atmosphérique. Une   solution   0,2 M d'acide chloroplatinique est ajoutée initialement à la solution, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène commence. Le catalyseur est séparé par filtration et le solvant est évaporé. Le résidu est recristallisé dans du méthanol.

   On obtient 22,2 g 
 EMI37.4 
 de 4-phjnylbicyclo -2,2,a7octane-l-carboxylate d'éthyle, P.F. 68-ú9 C. 



  Un mélange de 11 g de 4 -phénylb;cyclo-2,2,?J octane-1-carboxylate d'éthyle et de 1000 ml d'une solution zon d'hydroxyde de addium est chauffé au reflux pendant 16 heures, tout en agitant. On laisse le mélange se refroidir légèrement et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, 

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 en maintenant la température à 80-100 C Par refroidissement de la solution acidifiée, on obtient 9,0 g d'acide 4-phényl bicyclo [2,2,2] octane-1-carboxylique, qui peut être purifia par recristallisation dans de l'acide acétique pour donner des cristaux fondant à 277-279 C Un échantillon purifia pour l'analyse fond à 282-284 C 
 EMI38.1 
 Anal. calcule pour CHt30.,: C 73,23; H 7,S, poids mol. 2. trouvé: C 77,76; EI 7,71>',, poidi TCL, flàl.. 



  On peut préparer cor:mcdment de la 'a-phcn'ß".. --- 2,2,2¯,%octaw-1-amine partir d'acide 4-phnyl'clcyclc 2,2,2, octane-1-c;irboc,rlique par la réaction bien co;;:;=.i 1Schmiit. A un m.lane,,e de 0,02 --le d'acide, de...1 ml --i':aul.furicue concentré et de dl) ml de chlorci'crTo, on a ; w.... tout en agitant, à une température de 50 à 55 C, 0,C2 J:; d'azide. de par petites fractions. Lorsque tout l'a;=;ii est ajouté, on chauffe le 'r.t:LHlge pendant 30 minutes ou^plcmentaires à 50 C, puis on le dilue avec de la glace et on 1'.' rend alcalin. Le mélange réactionnel est distillé avec de :"1 vapeur dleiu et le distillat est r:.ju fortement acide a 1' :w de d'acidu chlorhydrique concentré. Il se népai-e un pré:2 de chlorhydrate de 4-phény-lbicfclo r2,2,z"] octane-1-a^ r.: . 



  Le produit est identique à celui obtenu de la naniéru drr: danz l'exemple 1. 



   Exemple 36 
 EMI38.2 
 En utilisant du 4-tlylbicyclo2,2,¯%oct-2-:r,carboxylate d'éthyle au lieu de 4-phényl-bicyclo,,J .cr,- 2-ène-1-carboxylate d'éthyle dans le mode opératoire d;:ri& ci-dessus, on obtient du chlorhydrate de 4-tolylbicyclo Z**2,2, octaàë-1-amine. 

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   Exemple 37
A un mélange de 7,7 g (0,10 mole) diacide nitrique fumant et de 100 ml d'acide sulfurique concentré, refroidi à 0 C dans un bain de glace, on ajoute, par fractions, 0,050 
 EMI39.1 
 mole d'acide 4-phénylbicyclo -2,2,17octane-l-carboxylique. Le mélange est agité pendant 1 heure, après quoi il est versé dans un litre d'eau glacée La précipité est séparé par filtration, lavé avec de 1'ea et séché. Le précipité est recristallisé dans du tolèn en sorte que l'on obtient ae 
 EMI39.2 
 l'acide 4-(2,4-dinitrophéml)bicycloL 2,2,?¯%octan-'¯-ewrboxylique sous forme de cris'¯a\x jaune pâle, P.F. <k2,7-2.5 C. 



  Anal. calculé nour C 15 H 16 lq 2 0 6' C 56,25; H 5,04; ë,75 % trouvé : C 56,61; H 5,09; N 8,395 
 EMI39.3 
 A un mélange de C,024 mole d'acide -(.4-:nl:r;phényl) bicydoC2,2,octane-l-ca.rboxylique, de 1.1 m- d'acide sulfurique concentré et de 80 ml de chloroforme on ajoute, en agitant, à 50-55 C,   0,(42   mole d'azide sodique par petites fractions. Lorsque tout l'azide est ajouté, le mélange est encore chauffé pendant 30 minutes à 50 C, dilué avec de la glace et rendu alcalin. La matière organique est extraite avec du chloroforme et   l'extra:',!   est séché avec du carbonate de potassium anhydre et évapor Le résidu est extrait avec de l'a- 
 EMI39.4 
 cide chlahydriquc IN chauvi et l'extrait est admis à se refroi-- dir.

   Le précipité est séparé par filtration, lavé avec de l'eau 
 EMI39.5 
 et séché, ce qui donne du chlorhydrate de 4-(,-dmitrophényl)bicyclo 2,2,>octan-1-amine. 



   Exemple 38 On nitre du   l-actamido-4-(p-fluorophényl)bicyclo   
 EMI39.6 
 2,2,>-octar:.: de la manière décrite dans l'exemple précédent. 

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  Le produit est   constitua   par un mélange d'isomères qui sont séparés par chromatographie. On obtient ainsi du 1-acétamido- 
 EMI40.1 
 4(4-fluoro-2-nitrophényl)-bicyclo 2,2,2>octan: et du 1acétamido-4-(,-fluor-3-nitrophényl)bicyclo2,2,>octane. L'hydrolyse de des composés à l'aide d'acide bromhydrique à   48%   et la transformation en chlorhydrates par le procédé décrit dans l'exemple 6 donnent respectivement du chlorhydrate 
 EMI40.2 
 de 4-(4-fluoro-2-nitro,hényl)bicyclo2,2,>octane-1-amine et du chlorhydrate de ,,-(4-fluoro-3-nitrophényl)bicyclo 2,2,octane-1-aminc 
Exemple 39 La réduction du   l-acétamido-4-(2-nitro-4-fluorophényl)   
 EMI40.3 
 bicyclo,C2,2,joctane t du l-éJcétamido-4-( ).,ni tro-4-fluorophényl)bicycloi -2,2,2)

  ctane par le procédé décrit dans l'exemple 10A donne i-espectiiemant du 1-acétamido-4- (2-amino-4fluorophényl)biyclo?,2,2 octane et du 1-acétamidc-4-(3amino-4-fluorophényl)bicyclo Z,2,2 octanc. L'hydrolyse par le procédé décrit dans l'exemple l6 donna respectivcnient du dichlorhydrate de 4-(<-a!,^.ino-w-fluorcphényl)bicyclo2,2,> octan-1-amine et du dichlorhydrate de .-(3-amino-4-fluorophényl)bicyclo,C2,2,î7 octan-1-amine. 



  Exemple 40 des 
 EMI40.4 
 La diazotaticn , la pyrclyse/hcxafluorophosphat3 de dia2Onium, et l'hydrolyse par le procédé décrit dans l'exemple 18A du 1-acétamido-4-'2-amino-4-fluo:oo!ényl)-bicyclo2,2,J octane et du k-(3-amiro-4-fluorophnyljbicyclo-2,2, octane dcnnent respectivement du chlorhydrate de 4-(2,4-difluorophényl)-bicyclo 2,2,>octan-1-amine et du chlorhydrate de 4-(3,4-difluoroph,:uyl)bicyclo2,2,>octan-1-amine. 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 Exemple 41 
 EMI41.1 
 Le bromation du 1-acétamido-1,-tolylbicycloL 2,2,J octane par le procédé décrit dans l'exemple 15A donne un mélange de 1-acétamido-4-(2-bromotolyl)bicyclo,2,2,>-octane et de 1-acétamido-4-(3-bromotolyl)bicyclo2,2,>-octane, qui peuvent être   séparés   par chromatographie.

   L'hydrolyse de chaque isomère par le   procède     dscrit   dans l'exemple 16 donne 
 EMI41.2 
 respectivement du chlorhydrate de 4-(2-bromotolyl)bicyclof2, 2,2>octan-1-et du chlorhydrate de 4-(3-bromotolyl)bicyclc ?,2,2¯%-octan-1-amine, Exemple 42 Un mélange de 0,1 mole de 1-acétamido-4-(p-hydrJxy.. phényl)bicyclo2,2,Jcctane, de 20 -il de benzène, de 15 mil de H20 et de 15 ml d'acide nitrique concentré est agité à la . température ambiante pendant 1 heure. Le mélange est dilué et extrait à l'aide de benzène. L'extrait benzénique est séché avec du sulfate de magnésium anhydre et évaporé, de manière 
 EMI41.3 
 à donner du l-acota<*)ido-4-(4-hydroxy-J-nitrophényl)bicyclo [2,2,2] octane.

   L'hydrolyse pur le procédé décrit dans l'exemple 15 donne du chlorhydrute de   4-(4-hydroxy-3-nitro-   
 EMI41.4 
 phényl)bicyclo2,2,octane-1-amine. 



  Exemple 43 Un mélange de 0,05 mole de 1-aeétamido-(4-hydroxy-3nitrophényl)bicycloj2,2,27octane, de 0,05 mole de sulfate de méthyle et de 0,10 mole d'hydroxyde de potassium dissous dans 50 ml d'eau est chauffé graduellement jusqu'à 90 C jusqu'à ce que la colcaton de la solution change et que le produit se sépare. La solution est ensuite refroidie, diluée et extraite avec de l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché avec du sulfate de magnésium anhydre et évaporé, ce qui donne du 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 
 EMI42.1 
 1-acétamido-4-(4-méthoxy-3-ni troph.nyl )bicyclo,C2, Z,oc ca:: . 



  Lthydr0lysc du produit selon le procédé décrit dans l'e::.':. 



  16 dnnne du chlorhydrate de !+-(4--méthoxy-3-ni tr oni:.::;,' ; r ¯ cyclo 2,2,;,%-octar.-1-arnine. 



  Hxomnie 44 Le réduction du 1-lcétamido-!,-(!+-métho:cy-j-r::.¯ ;:t'..:r, ¯ bicyclo: ,', o,tar.c 1 ' aid: d'hydrate d'hydrazine et d nickel d, U!1>;;Y J,) La manicre décrite dans !."JX,;(71.:-:<..J 1 du 1-act:Inmc..l,--j-c;mi:lo.-!,-Wthoxyphanyl)'u=cyiy' , ' ., L r ii, ..:'J ¯ j , :; , ,j:'1 Eu.'L'1 L d:: La réduction 321 JC . dani. 1cx1:)Ll; 1.6 donne ciu d1.c:Üorhyc!r:ctG .,.:,; .r-t,-1",:.. mêth;)xyph-;;ny:') bi' 'cl.c)L-<., 2,il -cctan-i-ari;é , gQmol, lt5 L111yd.oly':)n du COmpO.3d dû dlllorlÉUifl j):'<J'i:>t;1., - ;;c6tumido -:.., -;w:ino-!+¯n;t!uoxyh::rrl )t:i., yc:ujy2,," J .... oxécut'3'j p:'r le procède d'Eric, dans l'cxclilplç 1.1, '3!''.n' aczr,jmi<io-1¯..t -.l:ydtoxy-4-.^réthoxyphnyl)-bicclo; ' ..'. i La purification s'effectua pir chromFeto=,raph;.;.

   Le ):', :1.:¯: ost hydrolY.30 u l'aide d'acide brof"\!1ydriquc.1 .,3,:. '.:t formé en chlorhydrate par le procède dE;crit danj 1',.:i:I-:¯ . ¯ . 



  On obtient ainui du chlorhydrate dd 4-(3-hydroxy-4-:njti:c':"phW yl)bic.,clor:,,''ocr,an-1-tmine. l'TitÜ; 6 Un mélange de 0,10 mole de 4-ph';:j'lld.cyl'l').L-'J ,.;', octane-1-jmine It de q,,<7 g (0.10 mole) d'acide ;>i,1;ri:>.... : , : à z dana 100 ml d'eau :tt concentré sous vide ,1 ¯: '; ... chlorhydrate de 4-phsnylbicyclo2,?,octanc-1-3^!.;= ,¯ ..... est sèche sous vide à 60 C. 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 



     %@le  47 Une solution de 0,20 mole de chlorhydrate de 4- 
 EMI43.1 
 phénylbicyclo 2,2,2>-oct¯ne-1-amine dans 2CO ml d'eau chaude est ajoutée à une so.ution de 0,10 mole d'acide pamoate disodi que (sel disodique de l'acide 4t4'-Méthylànebia-(3Y,ydroxj,-2-naphtoique), dans 500 'ni d'eau. Le précipité obtenu est filtré, bien lavé avec lo l'eau et séché saus vide à 31300. 



  On obtient ain3i du pamoate de +-ph:nylbicyclo,2,2,,."octane-   !-amine.   



   Exemple 48
On fait passer de l'anhydride   carbonique   dans   une   
 EMI43.2 
 solution de 0,10 mole da 4-ohnylbicyclo2,2.7oL;can.l'. amine dans zoo ml d'éther ,u3qG'4 fin d4 prdcipitlQIl. Lc précipita asr filtré et- se hé sous vide à o0 C, on ,)ù:'.l.ont. .i< bicarbonate de ..-phénylbic clor2,,,5,7octanc-1-zmi^. 



   Exemple 49 On fait passer d3 l'hydrogène chloré (0,10 mole) dans 
 EMI43.3 
 une solution do 0,10 mole la 4.-phEnylbicyclo2,2,octane-1 amine dans 100 ml d'6ther. La précipité est filtra ot 3chÓ aous vide à 60OC; on obticnt du chlorhydrato du 4-phnylbiaycloL"'2, 2,-octune-1-ami n . 



     Simple  50
On opère comme dans 1'exemple 46, on utilisant les réactif ci-après indiqua:., au lieu do ceux do l'exemple   46,   co qui permet d'obtenir les produits indiqués : 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 
 EMI44.1 
 
<tb> 
<tb> No <SEP> Produit <SEP> de
<tb> l'exemple <SEP> acide <SEP> produit
<tb> a <SEP> 2 <SEP> acide <SEP> phosphorique <SEP> phosphate <SEP> de <SEP> N-éthyl-
<tb> 
 
 EMI44.2 
 (base libre) à 85$ (0,10 mole) 4hénylbicyclo- (0,10 mole) ,2,octane-1-amine, b 4 acide sulfurique sulfate de N-méthyl-4- (0,10 mole) (0,J50 mole) ph0nl.lbicyclo- 
 EMI44.3 
 
<tb> 
<tb> [2,2.2] <SEP> octane-1amine,
<tb> 
 
 EMI44.4 
 c 7 acide t.ortrique bitartrate de N.N-di- (0,10 mole) (0,10 mole) méthyl-i-phény1bicyc10 -2,2,zj octane-1-arnine d 9 acide tu rtrique tartrate de N-butyl-4- (0,10 mole) (0,)50 mole) phNnylbicyclo Z,2,

  2J octanc-1-arnine, e 10 aci le mal éi que maléate de iJ-éthj,1-N- (0,10 mole) (0,50 molp) ms.thyl--ph6nylbicyclo 
 EMI44.5 
 
<tb> 
<tb> L <SEP> 2,2, <SEP> -octane-1amine,
<tb> 
 
 EMI44.6 
 f 12 acHe acétique acjtate de P7-(t-phényl- 
 EMI44.7 
 
<tb> 
<tb> (0,10 <SEP> mole) <SEP> (0,10 <SEP> mole) <SEP> bicyclo[2,2,2] <SEP> octyl-
<tb> 1-) <SEP> pyrrolidine,
<tb> 
 
 EMI44.8 
 g 14 actie succinique succinatc de 4-D-nitro- (0,10 mo') (U,)50 mole) phànylbic%clo-# 2,2, Ù octan,:

  -1-amin , h 17 acide mandéligue mnùÓltc de 4-p-amino- (0,10 mole' (0,10 o1c) pht'-rtylbicyclo- 
 EMI44.9 
 
<tb> 
<tb> octanc-amine
<tb> 
 
 EMI44.10 
 i 23 acile lactique Icctatc de 4-p^cnéthcxy- (0,10 mole) phhylbicyclo-j¯ z,2,J 
 EMI44.11 
 
<tb> 
<tb> cctane-1-amine,
<tb> 
 
Exemple 51 Un grand nomre de capsules pour administration 
 EMI44.12 
 buccale sont prÓparéo, en rumplissatit des capsules en gélatine dura en deux parties opessant environ 30 mg, de façon que chaque capsule contienne 5 mg de chlorhydrate de   4-phénylbicyclo   
 EMI44.13 
 ,C2,2,27octanL-1.,wiine, en poudre, 100 mg de lactose et 0,2 mg de silica wCab-o-s¯1" fi fincr:lent divisée. 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 



   Exemple 52
On prépare un grand nombre de capsules convenant pour être administrées par la voie buccale, en remplissant des capsules en gélatine molle à l'aide d'une solution de 4phénylbicyclo[2,2,2] octane-1-amine dans de l'huile minérale. 



   Exemple 53
On opère comme dans l'exemple :il, si ce n'est que le dosage unitaire est de 5 mg d'ingrédient actif, de 5 mg de gélatine, de 3 mg de stéarate de magnésium et de 100 mg de mannitol. Les ingrédients sont mélangés et transformés an un comprimé au moyen d'une machine classique à fabriquer des comprimés. En appliquant des enrobages appropriés, des comprimés ou des pilules libérant lentement l'ingrédient actif peuvent aussi être utilisés. 



   Exemple 54
On prépare une composition convenant pour être administrée par la voie parcntérale (par injection) en agitant 0,5% en poids de l'ingrédient actif de l'exemple 51 dans une solution aqueuse   stérile   à 0,9% de sel. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

  1. 1,- Composés de formule : EMI45.1 <Desc/Clms Page number 46> dans laquelle R et R1désignent de l'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou encore un radical allyle, R et R, pouvant être réunis pour former -(CH) -, n étant un nombre entier positif de 4 à 6 ;
    Xet Y désignent de l'hydrogène, ou un radical méthyle, éthyle, cyano, chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, nitro, amino, monoalkylamino, ledit groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à @ hydroxy, alkoyx 4 atomes de carbone ou encore un radical/à... à 4 atomes de EMI46.1 carbone, carboxy ou alkoxycarbonyle, dont les groupes aikoxy contiennent 1 ou 2 atomes de carbone, ainsi que les sels non toxiques des composés précités.
    2. - 4-phénylbicyclo [2,2,2] octane-1--amine. EMI46.2 4-p-fluorophnylbicyclo 1"2,2,2 Joctarte-1-amine. 4.- 4-p-hydroxyphinylbicyclo [2,2,2] octane-1-amine.
    5. - 4-p-nitrophàylbicyclo [2,2,2] octane-1-amine.
    6. - 4-p-tolylbicyclo [2,2,2] octane-1-amine.
    7.- N-méthyl-4-phénylbicyclo [2,2,2] octane-1-amine. EMI46.3
    8.- N-éthyl-4-phnylbicycloL 2,2,> octane-1-amine.
    9.- 4-p-méthoxybicyclo-2, 2, ct,ne-1-amine.
    10.- y-p-trifluorornéthylphanylbicyclof2,2, Ù octane-1- amine. EMI46.4 11.- Chlorhydrates des COClpOS0S suivant l'une ou l'iutre des revendications 2 à lU. EMI46.5 12.- Capsule pouvant 6tre administr,:; par la voie bucc2- le, contenant environ 1 à 50% en poids d'un composu suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 11 et 99 à 50% d'un véhicule pharmaceutique non toxique.
    13- Composition,caractérisée en ce qu'elle contient environ 0,05 à 10 en poids d'un composé suivant l'une ou l'autre dus revendications 1 à 11 dissous dans une solution saline stril. <Desc/Clms Page number 47>
    14.- Comprimé pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il contient 1 à 500 mg d'un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 11, ainsi qu'au moins un véhicule pour comprimés constitués éventuellement par de la gélatine, du lactose ou du stéarate de magnésium.
    15.- Procédé consistant à administrer à un animal à sang chaud un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à. Il, pour son effet anti-déprcsseur.
    16. - Procédé pour la réparation des composés de formule : EMI47.1 dans laquelle R et R. désignent de l'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou encore un radical allyle, R et R, pouvant être réunis pour former -(CH2n)n étant un nombre entier positif de 4 à 6, X et Y désignent de 1'hydrogène, ou un radical méthyle, éthylc, cyano, chlore, bromo, fluoro, trifluorométhyle, nitro, amino, monoalkylamino, ledit groupe alkyle conteant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialklamino dont les roups alklye contiennent 1 à 4 atomes de clrbonc ou encore un radical hydroxy, alkoxy à 1 à 4 atomes de carbone, carboxy ou alkoxycarbonylem dont les groupes aloxy contiennent de 2 atomes de carbone, ainsi que les sels non toxiques des composés précités,
    caractérisa on cc que: <Desc/Clms Page number 48> EMI48.1 (a) on fait réagir une 4-hYdroxy-o-(6vontuollomont aub3.titu ph4nylbicyclo-e2,2,21 octan 2 one salon la réaction do Wclt.fKis)inor ot on romplaoo la groupe ydroxyle par un groupe n%4 no salon la réaction de Ritter ou bien on soumet l'oator de, l'acide mthanu aulfunique correspondant à uno ammonolyae bzz uno aminoly3c et éventuellotaont on alkylo ou .dislkyla 1 "y' igroupa eyelooetylamino, bioà >">%@" groupe cyclooctylamino, ou bion (b) on nitrato 'un 1-acyla;
    niàoooooé phényl-bicyelo(2,2,2 Jo 1'"filfij?.( octano, on le réduit on composé phànylamin4, on diazoto eo ,16'Z EMI48.2 EMI48.3 dernier composé et ca fait réagir le co'npoau diazoiquo par chauffage dans une solution aqtXÉlvso ou à l'aido d'un haln6= EMI48.4 nurc cuivreux ou d'un cyanure cuivreux, ou bien on alkylo EMI48.5 " à. le phénol obtonu par chau±Zago du sol de diazonium dans une solution ciqlàcu-n, ou bien on hydrolyse le nitrilo obtonu avec du cyanure cuivreux an acide carboxylique et on transforme Jventuellemcnt. cet peida en un Lster ou on le fait 6ventuclloment réagir avcc du té",r,zfluorure de soufre pour former un composé trifl"orométhyl-3 et on alkylc ou on dialkylc éventucl- ¯:mcnt le gro.upc cyclooctylamino, ou bien tc) on acylù u-iç, amine obtenue pzr réduction d'un =<ùnp<,>1 nà.
    ¯ré obtenu en (b) et on fait. r3a;,,ir cctt, amine poar foruicr un compos.: alkyle ot. dialkyl hany:.";,ir.o corrcupondant oc àventuoellornent on aJkylo ou dialkylc le groupe cyclooctylar;ino ou bien (d) on fait réagir n acide 1+-(,µventuf;lleT<Lnt 3ubst.it.uj)phnylbicycio 2,2, octne-1-crboxyliTUc selo;i ls recl2ns de Hofmann, Curtius et Schmidt et on alkyle eu on dialkyle evcntucllGrncnt l'aminé cdrruspondante et 1,-.) on isrr,1; éventuellement les sels non toxiques correspondants.
    1?.- Composés, compositions ph,,rmaccutiquus et procédés pour EMI48.6 leur préparation, er substance, fols que décrits plus haut, no- EMI48.7 tamment dans les excmples.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2007497A1 (fr) * 1968-04-23 1970-01-09 Du Pont

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