<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Médicament base d'héparine, administrable par voie buccale et procédé pour sa préparation.- L'hépraine est un médicament bien connu et largement utilisé pour ses propritétés anti-coagulantes. Toutefois, jusqu'à ce jour, aucune forme d'administration buccale possible n'a pu en être trouvée. Cela est dû à son absence d'efficacité par voie digestive, résultant elle-même, d'une part de l'acidité, trop élevée du milieu gastrique, d'autre part de sa destruction en milieu intestinal par l'amylase pancréatique.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
' "La 'présente invention a pourobjet-:ùne nouv'lie:oÍÍi1)i":':',:>, naison chimique offrant pour la première f ois la possibilité d'administrer l'héparine par'voie buccale. En outre, cette combinaison possède l'avantage de constituer un médicament retard, protégé pour n'intervenir qu'en milieu intestinal.
Cette combinaison est l'héparinate de protamine, c'est- à-dire le composé chimique résultant de la neutralisation des groupements à charge négative de l'héparine par des groupements protamine. On sait en effet qu'il n'est pas possible de donner une forme précise, ni pour l'héparine qui est un polysaccharide à poids moléculaire variable entre certaines limites, ni pour
EMI2.2
les protamines qu :''¯eont des protéines'basiquesaturelies/MM ' "\:''. ' "''' '\. ''...'' .;'.',- .'...;'.'\f.'' telles que par exemple la salmine extraite des spermes de saumoné
Par contre, le caractère électro-négatif de l'héparine permet - de postuler le mécanisme de sa.salification par la.protamine, . et par suite la proportion relative des deux portions que con- tient la combinaison selon l'invention.
Ce mécanisme permet également d'évaluer la fin de la réaction de neutralisation entre l'héparine et la protamine, bien qu'il soit encore plus commode dans la pratique, de réaliser
EMI2.3
la réaction de Précipitation par. double décomposition de l'hépa- rin'ate.de sodium par le sulfate de protamine,. conformément au-.. mode opératoire ci-dessous détaillé.
Avant l'essai décrit ci-dessous, effectué sur des quan- tités importantes, on a procédé à la précipitation de l'héparine par le sulfate de protamine, en; solution en quantités variables:
EMI2.4
'La concentration de l'héparine sotie forme sod i que été .. . ¯ - j .d prélimna 4'* -%.',ët.,ce ie; du. eu ate"de,-*:!",,,.'-'.,
<Desc/Clms Page number 3>
3 parties-de sulfate de protamine.pour.,une partie d'héparinate de sodium..
EMI3.1
'.','.'.1' ..'.'- ".s'guantités plus/impo méthode suivante : 2,9 g de sulfate de protamine (sulfate de salmine) sont dissous dans 120 ml d'eau tiède.
0,9 g d'héparinate de sodium sont dissous séparément dans 30 ml d'eau.
Les deux solutions sont mélangées. Il se produit rapide- ment un trouble important. Il ne tarde pas à se séparer une huile incolore, plus danse que l'eau.
La couche supérieure est centrifugée à 2500 tours/minute
EMI3.2
pourrécupére..une .petite païtie;de8ubstaneeenj suspension.
La phase aqueuse une fois séparée, on lave, la couche hui- leuse à Plusieurs reprises dans l'eau, par décantation.
Cette huile semble durcir sous l'acétone, mais on obtient'....
EMI3.3
....une colle infilt r ab le ". '.' '"": '- '"'. ',,. ',; :',* JI Il est appàrùpréféràble de aisser Ï4Èé" 1 qL,.masse,,à ';'.. l'air. 'La substancedevenue solide''' peut''6tregrattée surface'' du récipient. Après broyage au mortier, on récupère 2,95 g. r. Ll est inutile ¯d'essayer , dé détermines les constantea ;,¯ :' ph"s1ques" te:lles que ).0 "poin.t ç1--fusion""ëtc ; car .le ¯ produit ";,:j';; . ..ri ,U:lil::t;. ' """""',";,;11E';:f;;;';j'M}" ',;" ,'<ti\fJ
Il convient d'ailleurs de noter qu'un processus de préci pitation a déjà été suggéré dans son principe, comme moyen d'évaluation du poids moléculaire de l'héparine à côté de l'obtention
EMI3.4
d'héparinatesde terres.rares.
Il' ,' epenè1ant¯jami:>tés5'l"- de composé "héparinatede pr otë\mino,', <:i..,o,1!êcu . : ,f rt 9r,! ',ùri'(; composé 'a Ja!!,is'été en.yisagépoEr.:\ll1g¯appllc.aJi:.ori":Jîièist!=)éY ',:<<!'
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
.-#....-........-.J......-.., ;,:::'.-+:;Ù:\;,,:,:,-,; L ,i.veI\ ;iQrÍ ,. r,eposesur"l ,covr te , que,llh6parinate.,de µ51'$±ôtàiài ne , ' cluï'. ses pré sont lù'i'iEàùô'#±ôôàwùùiàôàµààé i'na tÉf 'es é'tub eptib là d'être administré': vec aucc è 3 --p a lll3É" libérant l'héparine par hydrolyse, sans que cette héparine soit. attaquée en milieu intestinal par.l'amylase pancréatique, laquelle se trouve bloquée par la protamine également libérée.
On atteint donc grâce à ce nouveau composé un but multiple, à savoir : permettre l'administration buccale de l'héparine, - soustraire l'héparine aux attaques gastro-intestinales, - détourner de l'héparine l'action antagoniste de.la protamine, engagée de son côté dans 1'attaque de la pepsine,
EMI4.2
1';¯."" ' déterminer une action retard du ,méc1icament' hépariniqua. , " 1)).l'j$../¯µj.':i.." ¯ :'Il :'f>st,,vrai - que ' 1 ' ,on.,av,a t, déjàprciCédé à' ,des irijec'tion8:#.1 ..=';",L'./¯ ,;,:',:;'.',T;'/ :":" ;F j;. 'j"=..¯.¯' :'!';::',:' ,", "i:.. :
-..-' ',':;J (:',:,,':<:,:';':'j. 7. de protamine chez des su jets ayant reçu de l'héparine, en vue, .d'entraver ou d'interrompre les effets de cette dernière, de sorte qu'il est possible, bien que non prouvé, que, par suite d'un
EMI4.3
{;' ph6nomêne, de compétition, il se formait in"iv9c1e",<:omPi,n.aiëon8,;'ii du genre'hiar7itiate dé . prot'àmine to 1 1µà" àôm6i'nà i ào$1 /É"ôÉÉ' .à±j,ÀÉi cepencian 'jamais'été " " àl"ii'.#'.,i',1.É ull, f: ....: .: : , .. ' , . ". ". ":-li 'l " '"l or, évidence i¯:"/ " ,cépendànt j àma 1 s ' été ?idà6ti f i éés Àï )ùd±1" 'mé se's eà "évi'dààéé'i"?"'"""?:%ùiliti .:i(E. i ' '1:
Le mérite, de l' inventionr6side 'dans la misé à 'pé'o# 1 ± dÀ'"À 1*a',conn*aiasance postJAe,; pênoêl'\c"po,r¯l réalisation 1]Î't'i'quà ' d'un composé -ch'imiqué'....* 9 b tenu dans des, 'conditions bien'rmindes,' donc d6f iÎi' .0 r-ë'-pro. duétible"' ainsi qu'à teneur, connuo.',.' en héparine, le comportement in vivo de ce composé administré par voie buccale n'étant d'ailleurs pas comparable à celui des compo-
EMI4.4
ses se formant éventuellament par injections succcssivesd 1 hêpa'<f rine et de.protamine, puisque, grâce à l'invention, on bénéficie des propriétés de l'héparine par hydrolyse de l'héparinate de pro-
EMI4.5
-?..''..: ir'âµµd $ôu ]¯d ; intèrromµÉe action d a l ' hÀpàr iÀëÎ ' g;;*;..¯.;
.=i$.j.j=%iji¯ jµ. ¯ = i;.,¯j .i#± j.yàìj[i);,flµ;).(µJµjlg±:.Çyl,)jf±z%fli;.# m(.,<:;/µ.j.'.µ#¯àz4,i:uàgµjjj%#µjjjjjj j4jyj<=;.;i% :j,jçg'j,.µp:i,g.,jj,:iy;.+i;g iàl f,àéÀa É'fÀ.(. àÙJµl'I ÉéµàÉÎ'ÀÀéëflÀ#"ôÔàÉlÉiÀl"#É"fi5" .i.à'i'l'? "À'"'é.ÀÉ" '"?'île
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
¯ ,,¯ I.-ef f i ;.¯-:.;.;;;:;; -¯:" ';:'.'..;/.;,.''': .. , m.; . u u ¯ '\t .:j Î ..ji' ])jµµ.")t.())µj;..l;/S]j$)iYµ.'$j jµ1]t:flgil?i$](./.-. .,F - ; fficaéi té du produit "selon l'invention a pu être ,', ,
EMI5.2
contrôlée par des essais sur le lapin, dans les conditions ciaprès.
Un lot de lapins étant conservé comme témoins, on admi;
EMI5.3
nistre à un autre lot de lapins semblables des doses de 0,5 g
EMI5.4
d'héparinate de protamine en suspension dans 1',huile d'olive, par voie buccale. Les temps de coagulation moyens pour chaque
EMI5.5
lot sont les suivants, mesurés périodiquement.a.près administra-'
EMI5.6
tion :
EMI5.7
ler lot (témoins) -l'JlF=:.)( ,". 0' "..-' .?"" Au bout de,. 0 mri .."i..?")1";" 0ü bout de 2 h ' .." ' ..+"" 'Àù bôut "dé """.l'""" : -.. ¯ ,z',,,jt,ij.: h. , - out 2 mn 20 sec.. , 1 mn 25 sec. "-: ,';2 mn 58 se C. ¯: ¯ '2ème lot (sujets traités) .;,,. ,: .:./,l.=.:: ..¯ .
Au bout de ' ' -..." bout .Ô,"µg¯ bout bout '1'.."= bout :¯/. =:.¯" @bo*ut,,dë5 ,".."¯ .,¯=.,j;J.., sec. g'i±:;(µlijo.' 4 sec. 'mon àécô".".-"5..'i'l..'"lT'l"'..J. i.-.Il#1:b#Eil;.I;."Î."- ==" t ... , .= ..-?.."J.ÉkiÈ.àS%tÉi;.N;.#.. .;9 9 : mn15 sec i?% ôl>5F.==?"Ù B$vEND IckbÎ iôÔ9 ' lll$.#S;É:.Î ' +lf."=C/i%fil#É?tiÀ<il$tÙ2ll-/lé.l.KÉ".' 'lfJii"1 '.. l'Iàf" Nouvelle composition chimique activité'anti-cdagu- ..:,,;..ici) lante, caractérisée qu ' cons +dàfis ' l e produit de la """...;.."> , réaction de neutr t= #.j':>ç;. .±z.. ==t, .;-lµhfµf;.-µlF%lQlÎ.i]Yl"ri-.l?:""l" ' ' '".?"'l.F..." :X? .FJF Ù:" ¯- réaction de rieutralisation des groupe Mçn t j3 ,charge 'négative deze l'héparine par, des groupements protâmiâe.
2 - Formès d'adminis.tration par voie buccale de 1 hépar i ne, caractrisées,n "c::=e,9u ',lles,.,,; constituant anti-coagulant un:: comosiÙon selon' 1. <:>."::,;,,, 3 - Procédé pour la préparai,oJ}d,'unc::<?Sitin,elon I, caractérisé w en çe 1 -corkaiste.à p- r "o* v'o quer..:,Ila -prée pitation d' , , . 'Ô;,, ::;.l:,,;':;;;',:,::,';;:,>,;>'",:Fi';c t-1:..i.#.'>"]:'.?il.àµ$É)"14111.±:1µµ$Ô[j#;,,j4j;fljloi+;; .Ùfiij-..:.t.:(l:. -...nlf".(i.j)j¯/µj.": h6pàLrinat e,de sodium par du:: sulfate de p . rotâm ¯" ine; et â séparer - ,;':'", t;Xd ;&b.i,:,J.;,!,rlf±1fT "'b "'<M", , '" t1 (()()jµ#jµll)(fJµ#µÇ%àlà#ÉÉ#ôÉÉÔ#µÀÀ$É%ÉÉÉiiÉàÉ.ÉÀ#2à*'*l'' "", h',,\'7+-'"'''- O" 'f.'. '...., 'L",r,,-, i,'-"';. "..' '"''' .,.;'i, :-!.""'" s..t?. r Ú,".'
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
Medicinal product based on heparin, which can be administered orally and method for its preparation. Hepraine is a medicine which is well known and widely used for its anti-coagulant properties. However, to date, no possible form of oral administration has been found. This is due to its lack of effectiveness by the digestive route, itself resulting, on the one hand, from the excessively high acidity of the gastric medium, on the other hand from its destruction in the intestinal medium by pancreatic amylase.
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
The object of the present invention is: a novelty: oÍÍi1) i ": ':' ,:>, a chemical solution offering for the first time the possibility of administering heparin by the buccal route. In addition, this combination has the advantage of constituting a depot drug, protected to intervene only in the intestinal environment.
This combination is protamine heparinate, that is to say the chemical compound resulting from the neutralization of the negatively charged groups of heparin by protamine groups. It is in fact known that it is not possible to give a precise form, neither for heparin, which is a polysaccharide of variable molecular weight between certain limits, nor for
EMI2.2
the protamines which: '' ¯ are natural / MM 'basic proteins' "\:' '.'" '' '' \. '' ... ''.; '.', -. '...;'. '\ f.' 'such as for example the salmine extracted from the sperms of salmon
On the other hand, the electro-negative character of heparin allows - to postulate the mechanism of sa.salification by la.protamine,. and consequently the relative proportion of the two portions contained in the combination according to the invention.
This mechanism also makes it possible to assess the end of the neutralization reaction between heparin and protamine, although it is even more convenient in practice to achieve
EMI2.3
the Precipitation reaction by. double decomposition of sodium heparinate by protamine sulfate ,. in accordance with the operating mode detailed below.
Before the test described below, carried out in large quantities, the heparin was precipitated with protamine sulphate in; solution in variable quantities:
EMI2.4
The concentration of heparin is formed as sodium is ... ¯ - j .d prelimna 4 '* -%.', Ët., This ie; of. eu ate "de, - * :!" ,,, .'- '.,
<Desc / Clms Page number 3>
3 parts-protamine sulfate. For., One part sodium heparinate.
EMI3.1
'.', '.'. 1 '..'.'- ".s'guantités plus / impo following method: 2.9 g of protamine sulfate (salmine sulfate) are dissolved in 120 ml of lukewarm water.
0.9 g of sodium heparin are dissolved separately in 30 ml of water.
The two solutions are mixed. A significant disturbance quickly occurs. It does not take long to separate a colorless oil, more dancing than water.
The top layer is centrifuged at 2,500 rpm
EMI3.2
pourrécupére..a. small country; de8ubstaneeenj suspension.
Once the aqueous phase has been separated, the oily layer is washed several times in water, by decantation.
This oil seems to harden under acetone, but we get '....
EMI3.3
.... a glue infilt r ab le ". '.' '"":' - '"'. ',,. ',; : ', * JI It is preferable to smooth the "1 qL,. Mass" to ";" .. the air. "The substance which has become solid" can "be scraped from the surface" of the container. After grinding with mortar. , we recover 2.95 gr Ll is useless ¯ to try, dice determine the constantea;, ¯: 'ph "s1ques" te: lles que) .0 "poin.t ç1 - fusion" "ëtc; because .the ¯ product ";,: j ';;. ..ri, U: lil :: t ;.'" "" "" ', ";,; 11E';: f ;;; '; j' M} "',;",' <ti \ fJ
It should also be noted that a preci pitation process has already been suggested in principle, as a means of evaluating the molecular weight of heparin alongside obtaining
EMI3.4
rare earth heparinates.
It ',' epenè1ant¯jami:> tés5'l "- of compound" heparinated pr otë \ mino, ', <: i .., o, 1! Ecu. :, f rt 9r ,! ', ùri' (; composed 'a Ja !!, is' been in.yisagépoEr.: \ ll1g¯appllc.aJi: .ori ": Jîièist! =) éY ',: <<!'
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
.- # ....-........-. J ......- ..,;, ::: '.- + :; Ù: \; ,,:,:, - ,; L, i.veI \; iQrÍ,. r, eposesur "l, covr te, that, llh6parinate., de µ51 '$ ± ôtàiài ne,' cluï '. its meadows are lù'i'iEàùô' # ± ôôàwùùiàôàµààé i'na tÉf 'es é'tub eptib there d 'to be administered': vec aucc è 3 --pa lll3É "releasing heparin by hydrolysis, without this heparin being. attacked in the intestinal environment by pancreatic amylase, which is blocked by the protamine also released.
Thanks to this new compound, a multiple goal is therefore achieved, namely: to allow the oral administration of heparin, - to prevent heparin from gastrointestinal attacks, - to divert the antagonistic action of the protamine from heparin. , for its part engaged in the attack on pepsin,
EMI4.2
1 '; ¯. ""' Determine a delayed action of the heparinic drug. , "1)). L'j $ .. / ¯µj. ': I .." ¯:' Il: 'f> st ,, true - that' 1 ', on., Av, a t, alreadyprciCeded to ', des irijec'tion8: #. 1 .. ='; ", L './ ¯,;,:',:; '.', T; '/:": "; F j ;.' j" = .. ¯.¯ ':'! '; ::' ,: ', "," i: ..:
-..- '', ':; J (:',: ,, ': <:,:'; ':' j. 7. protamine in subjects having received heparin, in sight,. to hinder or interrupt the effects of the latter, so that it is possible, although not proven, that as a result of
EMI4.3
{; ' phenomenon, of competition, it was formed in "iv9c1e", <: omPi, n.aiëon8,; 'ii of the genus'hiar7itiate de. prot'àmine to 1 1µà "àôm6i'nà i ào $ 1 / É" ôÉÉ '.à ± j, ÀÉi cepencian' never 'been "" tol "ii'. # '., i', 1.É ull, f: ....:.::, .. ',. ". ".": -li 'l "'" l or, evidence ī: "/", cépendànt j àma 1 s 'été? idà6ti fi éés Àï) ùd ± 1 "' me se's eà" évi'dàéé'i " ? "'" ""?:% ùiliti.: i (E. i' '1:
The merit of the invention is in the bet at 'pe'o # 1 ± dÀ' "À 1 * a ', conn * aiasance postJAe ,; pnoêl' \ c" po, r¯l achievement 1] Î't 'i'quà' of a -chemical compound '.... * 9 b held under,' well'rmind conditions, 'therefore d6f iÎi' .0 r-ë'-pro. duetible "'as well as to content, known.' ,. ' in heparin, the in vivo behavior of this compound administered orally not being comparable to that of the compounds.
EMI4.4
its possibly forming by successive injections of hepa '<flour and protein, since, thanks to the invention, one benefits from the properties of heparin by hydrolysis of the heparinate of protein.
EMI4.5
-? .. '' ..: ir'âµµd $ ôu] ¯d; interromµÉe action d at the hÀpàr iÀëÎ 'g ;; *; .. ¯ .;
. = i $ .j.j =% ijī jµ. ¯ = i;., ¯j .i # ± j.yàìj [i) ;, flµ;). (ΜJµjlg ±: .Çyl,) jf ± z% fli;. # M (., <:; / Μ. j. '. µ # ¯àz4, i: uàgµjjj% # µjjjjjj j4jyj <=;.; i%: j, jçg'j, .µp: i, g., jj,: iy;. + i; g iàl f , àéÀa É'fÀ. (. àÙJµl'I ÉéµàÉÎ'ÀÀéëflÀ # "ôàÉlÉiÀl" # É "fi5" .i.à'i'l '? "À'" 'é.ÀÉ "'"? 'island
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
¯ ,, ¯ I.-ef f i; .¯ -:.;. ;;;: ;; -¯: "';:'. '..; /.;,.' '': .., m .;. Uu ¯ '\ t.: J Î ..ji']) jµµ.") T. ()) µj; .. l; / S] j $) iYµ. '$ j jµ1] t: flgil? i $] (./.-.., F -; product specification "according to the invention a could be ,', ,
EMI5.2
controlled by tests on rabbits under the following conditions.
A batch of rabbits being kept as controls, we admit;
EMI5.3
Administer to another batch of similar rabbits doses of 0.5 g
EMI5.4
of protamine heparinate suspended in 1 ', olive oil, orally. The average clotting times for each
EMI5.5
lot are as follows, measured periodically after administration
EMI5.6
tion:
EMI5.7
1st batch (witnesses) -l'JlF = :.) (, ". 0 '" ..-'.? "" After ,. 0 mri .. "i ..?") 1 ";" 0ü after 2 h '.. "' .. +" "'To what" dice "" ".l'" "": - .. ¯, z ',,, jt, ij .: h. , - out 2 min 20 sec .., 1 min 25 sec. "-:, '; 2 mn 58 se C. ¯: ¯' 2nd batch (subjects treated).; ,,.,:.: ./, l. =. :: ..¯.
After '' -... "end .Ô," µg¯ end end '1' .. "= end: ¯ /. = :. ¯" @ bo * ut ,, dë5, ".." ¯. , ¯ =., J; J .., sec. g'i ±:; (µlijo. '4 sec.' mon àécô "." .- "5 .. 'i'l ..'" lT'l "'.. J. i .-. Il # 1: b # Eil; .I;. "Î." - == "t ...,. = ..-? .." J.ÉkiÈ.àS% tÉi; .N;. # ...; 9 9: mn15 sec i?% ôl> 5F. ==? "Ù B $ sell IckbÎ iôÔ9 'lll $. # S; É: .Î' + lf." = C / i% fil # É? tiÀ <il $ tÙ2ll- /lé.l.KÉ ". '' lfJii" 1 '.. Iàf "New chemical composition with anti-cdagu- ..: ,,; .. here) lante, characterized that it consists of the product of the "" "...; ..">, reaction of neutr t = # .j ':> ç ;. . ± z .. == t,.; - lµhfµf; .- µlF% lQlÎ.i] Yl "ri-.l?:" "L" '' '".?"' LF .. ": X?. FJF Ù: "¯- rieutralisation reaction of the Mcn t j3 group, negative charge of heparin by, protamyea groups.
2 - Forms of oral administration of 1 heparin, characterized, n "c :: = e, 9u ', lles,. ,,; anticoagulant constituent un :: comosiÙon according to' 1. <: >. "::,; ,,, 3 - Process for the preparation, oJ} d, 'unc :: <? Sitin, according to I, characterized w in çe 1 -corkaiste.à p- r" o * v'o quer ..:, Ila -prée pitation d ',,.' Ô; ,, ::;. l: ,,; ': ;;;',:, ::, ';;:,>,;>' ",: Fi '; c t-1: .. i. #.'>"]: '.? Il.ൠ$ É) "14111. ±: 1µµ $ Ô [j #; ,, j4j; fljloi + ;; .Ùfiij - ..:. T.:(l :. -... nlf ". (Ij) j¯ / µj.": H6pàLrinate, of sodium by :: sulfate of p. Rotâm ¯ "ine; and â separate -,; ':' ", t; Xd; & b.i,:, J.;,!, rlf ± 1fT" 'b "' <M",, '"t1 (() () jµ # jµll ) (fJµ # µÇ% àlà # ÉÉ # ôÉÉÔ # µÀÀ $ É% ÉÉÉiiÉàÉ.ÉÀ # 2à * '* l' '"", h' ,, \ '7 + -' "'' '- O"' f. '.' ...., 'L ", r ,, -, i,' -" ';. "..' '"' ''.,.; 'I,: - !. ""' "s ..t ?. r Ú, ". '
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.