..Composés organiques à activité biologique.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la
<EMI ID=1.1>
gique.
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
ses de formule I sont préférés comme antipaludéens
<EMI ID=4.1>
Dans cette formule, chacun des symboles X, Y et Z représente un
<EMI ID=5.1> radicaux alkoxy), R représente un atome d'hydrogène ou un radical
<EMI ID=6.1>
Le composé de formule 1 dans lequel Y représente un atome
;' ,
<EMI ID=7.1>
représentent des radicaux méthyle'est, comme on le sait, le métaboli-;
<EMI ID=8.1>
"Chlorguanide") qui est un médicament courant.
<EMI ID=9.1>
mule 1 a été mesurée'par la quantité de quinine requise pour produire le même effet chez des poulets âgés de 7 jours infectés par Plasmo-
<EMI ID=10.1>
présentent des radicaux méthyle et les équivalents, en quinine de certains de ces composés sont donnés dans le tableau ci-après.
TABLEAU
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
Research (New Delhi), octobre 1955,
<EMI ID=14.1>
Il apparaît donc que l'activité est la plus élevée dans le' cas de la substitution en méta ou en para du noyau benzénique par un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore ou de brome. La substi- tution par des radicaux organiques, tels que les radicaux méthyle
ou méthoxy, s'accompagne d'une activité beaucoup plus faible et celle-ci semble diminuer encore par accroissement de la dimension du radical, par exemple en passant de méthoxy à éthoxy.
La Demanderesse a découvert, au contraire de ce qui était
<EMI ID=15.1>
formule II ont une activité antipaludéenne puissante et utile.
<EMI ID=16.1>
Dans cette formule et les suivantes, B représente un radi-
<EMI ID=17.1>
alkyle comptant de préférence 3 à 12 atomes de carbone, un radical aryloxy, de préférence phénoxy ou un radical aryle, de préférer: phényle.
Par exemple, le composé de formule il dans lequel B
<EMI ID=18.1>
naceum que le métabolite du "Proguanil", et le composé dans lequel B représente un radical n-butyle a une activité diminuée environ de moitié, mais accuse encore de l'activité contre les souches responsables de la malaria qui résistent au "Proguanil".
<EMI ID=19.1>
comme agents antibactériens et comme agents convenant pour combattre des infections provoquées par les helminthes, comme les oxyures,
<EMI ID=20.1>
ment préparées par réaction d'acétone avec un biguanide de formule III de préférence en présence d'au moins un équivalent d'un acide minéral.
<EMI ID=21.1>
La réaction est exécutée de préférence en chauffant les réactifs dans un solvant approprié quelconque, avantageusement au reflux, pendant un temps suffisant pour l'amener à son terme, après quoi, le produit recherché peut être isolé sous la forme d'un sel solide.
Le biguanide peut être utilisé à l'état de sel, de préférence d'un acide minéral, auquel cas la quantité d'acide requise
<EMI ID=22.1>
Une substance réagissant comme l'acétone dans les condi- tions de la réaction, par exemple un acétal, un complexe bisulfiti- que de métal alcalin et un ester propène-2-ylique dérivant de l'acé- tone, peuvent remplacer cette dernière..
Le biguanide ne doit pas être introduit tel quel, mais
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
L'aniline peut être utilisée sous la forme d'un sel d'un acide minéral, auquel cas la quantité d'acide requise dans le milieu de réaction est moindre.
Les anilines de formule IV peuvent être préparées par les réactions ci-après
<EMI ID=26.1>
(1) nitration suivie de distillation fractionnée dans le vide du mélange de composés nitrés formés,
(2) réaction en présence d'une base avec un ester réactif tel qu'un halogénure d'alkyle,
(3) réduction, par exemple à l'aide de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique ou par voie catalytique (dans le cas des éthers de nitrobenzène susceptibles d'hydrolyse en milieu acide).
On applique la réaction (1) lorsque B représente un radical alkyle ou aryle et la réaction (2) lorsque B représente un radical alkoxy ou aryloxy.
Pour être utilisées comme agents thérapeutiques, par exemple
<EMI ID=27.1>
les II sont présentées avantageusement sous la forme de sels, dont les anions peuvent être des anions organiques ou inorganiques non toxiques appropriés quelconques, par exemple sous la forme de chlor-
<EMI ID=28.1>
d'acétates, de maléates, de citrates ou de lactates. L� base libre peut être préparée en neutralisant le sel formé dans le milieu de réaction chimique et elle peut être transformée ensuite en un sel désiré quelconque par traitement à l'aide de l'acide approprié. Il
<EMI ID=29.1>
prédominènt les anions d'origine physiologique, de sorte que la na- ture de l'acide utilisé pour préparer le sel est sans importance pour autant que le sel formé soit pharmaceutiquement acceptable.
Le composé de formule II (de préférence à l'état de sel) est présenté avantageusement sous la forme d'une composition pharma- ceutique en combinaison avec un véhicule. Par exemple les composi- tions injectables, qui sont stériles, sont présentées dans des réel- ! piénts clos et contiennent le composé en une concentration prédéterminée en solution ou en suspension dans un liquide pharmaceutique- ment acceptable. En vue de l'administration par voie orale, on peut . préparer, par exemple, des comprimés, capsules, cachets ou sachets de poudre dispersable présentés de façon que chaque unité de même type contienne la même quantité prédéterminée du composé, mais en variante, le composé peut être présenté en une concentration prédéterminée dans un véhicule liquide pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions pharmaceutiques sont préparées par les procédés classi- ques de la pharmacie et peuvent comprendre les excipients pharmaceu-, tiques appropriés.
L'invention procure les composés de formule générale II, comme défini ci-dessus, ou leurs sels d'addition d'acide. L'invention ;
procure également un procédé de préparation des composés de formule i
<EMI ID=30.1> . générale II, comme défini ci-dessus, ou de leurs sels d'addition i <EMI ID=31.1>
comme défini ci-dessus,avec de l'acétone ou une substance dérivant de l'acétone, de préférence en présence d'au moins un équivalent
d'un acide minéral. L'invention procure, en outre, une variante du
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
nodiamide et avec de l'acétone ou bien avec une substance comportant comme l'acétone - de préférence en présence d'au moins un équivalent d'un acide minéral, pour former les composés de formule générale II.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
cristallin blanc se forme. Le mélange est refroidi rapidement et le précipité est recueilli par filtration, puis lavé avec de l'acétone et recristallisé dans l'éthanol ou dans des mélanges d'éthanol et
<EMI ID=36.1>
De façon analogue, les composés ci-après sont préparés à partir des anilines correspondantes: <EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
alors refroidi rapidement et le précipité cristallin est isolé et
<EMI ID=40.1>
De façon analogue, les composés ci-après sont préparés à . partir des anilines correspondantes: <EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
excipient sont préparés en pressant un mélange granulé dans une pas- tilleuse appropriée,
<EMI ID=44.1>
un excipient sont préparés en pressant un mélange granulé dans une pastilleuse appropriée..
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
où B représente un radical alkoxy contenant au moins 4 atomes de carbone, un radical aryloxy, un radical alkyle ou un radical aryle, ou d'un de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir un biguanide de formule : .
<EMI ID=48.1>
où B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, avec de l'acétone ou un dérivé équivalent de celle-ci, en présence d'au moins un équivalent d'un-acide minéral.
..Organic compounds with biological activity.
The present invention relates to novel derivatives of
<EMI ID = 1.1>
gic.
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
its formula I are preferred as antimalarials
<EMI ID = 4.1>
In this formula, each of the symbols X, Y, and Z represents a
<EMI ID = 5.1> alkoxy radicals), R represents a hydrogen atom or a radical
<EMI ID = 6.1>
The compound of formula 1 in which Y represents an atom
; ' ,
<EMI ID = 7.1>
represent methyl radicals is, as is known, the metaboli-;
<EMI ID = 8.1>
"Chlorguanide") which is a common medicine.
<EMI ID = 9.1>
mule 1 was measured by the amount of quinine required to produce the same effect in 7 day old chickens infected with Plasmo-
<EMI ID = 10.1>
have methyl radicals and the equivalents in quinine of some of these compounds are given in the table below.
BOARD
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
Research (New Delhi), October 1955,
<EMI ID = 14.1>
It therefore appears that the activity is highest in the case of the meta or para substitution of the benzene ring by a halogen atom, such as a chlorine or bromine atom. Substitution by organic radicals, such as methyl radicals
or methoxy, is accompanied by a much lower activity and the latter seems to decrease further by increasing the size of the radical, for example by changing from methoxy to ethoxy.
The Applicant has discovered, unlike what was
<EMI ID = 15.1>
formula II have potent and useful antimalarial activity.
<EMI ID = 16.1>
In this formula and the following ones, B represents a radi-
<EMI ID = 17.1>
alkyl preferably having 3 to 12 carbon atoms, an aryloxy radical, preferably phenoxy or an aryl radical, to prefer: phenyl.
For example, the compound of formula II in which B
<EMI ID = 18.1>
naceum than the metabolite of "Proguanil", and the compound in which B represents an n-butyl radical has an activity reduced by approximately half, but still shows activity against the strains responsible for malaria which are resistant to "Proguanil".
<EMI ID = 19.1>
as antibacterial agents and as agents suitable for combating infections caused by helminths, such as pinworms,
<EMI ID = 20.1>
ment prepared by reaction of acetone with a biguanide of formula III, preferably in the presence of at least one equivalent of a mineral acid.
<EMI ID = 21.1>
The reaction is preferably carried out by heating the reactants in any suitable solvent, preferably under reflux, for a time sufficient to bring it to completion, after which the desired product can be isolated as a solid salt.
The biguanide can be used in the form of a salt, preferably of a mineral acid, in which case the required amount of acid
<EMI ID = 22.1>
A substance which reacts such as acetone under the conditions of the reaction, for example an acetal, an alkali metal bisulfite complex and a propen-2-yl ester derived from acetone, may replace the latter. .
Biguanide should not be introduced as is, but
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
Aniline can be used in the form of a salt of a mineral acid, in which case the amount of acid required in the reaction medium is less.
The anilines of formula IV can be prepared by the following reactions
<EMI ID = 26.1>
(1) nitration followed by fractional vacuum distillation of the mixture of nitro compounds formed,
(2) reaction in the presence of a base with a reactive ester such as an alkyl halide,
(3) reduction, for example using stannous chloride and hydrochloric acid or catalytically (in the case of nitrobenzene ethers capable of hydrolysis in an acidic medium).
Reaction (1) is applied when B represents an alkyl or aryl radical and reaction (2) when B represents an alkoxy or aryloxy radical.
To be used as therapeutic agents, for example
<EMI ID = 27.1>
IIs are advantageously presented in the form of salts, the anions of which may be any suitable non-toxic organic or inorganic anions, for example in the form of chlor-
<EMI ID = 28.1>
acetates, maleates, citrates or lactates. L � free base can be prepared by neutralizing the salt formed in the chemical reaction medium and it can then be converted into any desired salt by treatment with the appropriate acid. he
<EMI ID = 29.1>
Anions of physiological origin predominate, so that the nature of the acid used to prepare the salt is irrelevant as long as the salt formed is pharmaceutically acceptable.
The compound of formula II (preferably in salt form) is advantageously presented in the form of a pharmaceutical composition in combination with a carrier. For example injectable compositions, which are sterile, are presented in real! closed and contain the compound in a predetermined concentration in solution or suspension in a pharmaceutically acceptable liquid. For the purpose of oral administration, it is possible. preparing, for example, tablets, capsules, cachets or sachets of dispersible powder presented so that each unit of the same type contains the same predetermined amount of the compound, but alternatively the compound may be presented in a predetermined concentration in a liquid vehicle pharmaceutically acceptable.
These pharmaceutical compositions are prepared by conventional methods of pharmacy and may include the appropriate pharmaceutical excipients.
The invention provides the compounds of general formula II, as defined above, or their acid addition salts. The invention;
also provides a process for the preparation of compounds of formula i
<EMI ID = 30.1>. general II, as defined above, or their addition salts i <EMI ID = 31.1>
as defined above, with acetone or a substance derived from acetone, preferably in the presence of at least one equivalent
of a mineral acid. The invention further provides a variation of the
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
nodiamide and with acetone or else with a substance comprising such as acetone - preferably in the presence of at least one equivalent of a mineral acid, to form the compounds of general formula II.
The following examples illustrate the invention.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
white crystalline is formed. The mixture is cooled rapidly and the precipitate is collected by filtration, then washed with acetone and recrystallized from ethanol or from mixtures of ethanol and
<EMI ID = 36.1>
Analogously, the following compounds are prepared from the corresponding anilines: <EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
then cooled rapidly and the crystalline precipitate is isolated and
<EMI ID = 40.1>
Analogously, the following compounds are prepared at. from the corresponding anilines: <EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
excipient are prepared by pressing a granulated mixture in a suitable pastry machine,
<EMI ID = 44.1>
an excipient are prepared by pressing a granulated mixture into a suitable pelletizer.
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
where B represents an alkoxy radical containing at least 4 carbon atoms, an aryloxy radical, an alkyl radical or an aryl radical, or one of its acid addition salts, characterized in that a biguanide is reacted of formula:.
<EMI ID = 48.1>
where B has the meaning given to it above, with acetone or an equivalent derivative thereof, in the presence of at least one equivalent of a mineral acid.