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La prient* invention concerne des procédé*! de prépara
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Uon de stéroïde* h't.ro01011qu.., les composés <MX'4n$M< et les compositions pharmaceutique. les contenant.
Suivant la présente invention, dans un procédé de pré-
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paration d'un 13-alkyl-6-oxa- (gêna- ou D-homogon&) .1""OC). tt3na, un 1,-eZyl,..6oxa. tgon. ou ..Dhoogona) -(1, 3, r (14) r- ou ..,, , la),9 (11) ) ttraène est réduit pour saturer la liaison 4th,- .
Ionique en Introduisant de l'hydrogène de façon à assurer une Stérofdes.
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configuration , Itrt..aI"'!IUJ."}J:1I des substituant aux atome. d. car bone tertiaires du cycle C. Ainsi.. dans un procédé de préparation d'mi composé h tÓrooyc11qu. de structure (I)s
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aû R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou a011., R1 représente un groupa alkyle, Y représente un groupe hydroxyle< thylène ou carbonyle ou un groupe dérivé transformable en un groupe h1droxyméthylnc ou carbonyle, Q représente un groupe méthylène ou éthylène et les substituant,% du cycle C sont en configuration .tr-..;
ttn!1., un composé de structure (II) ou R, Rl, Y et Q ont les significations qui leur sont données plus haut, le cycle C contient un* liaison éthylénique se terminant en position 9, la jonction des cycles C:D se trouvant en configuration trans et
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l'atoao dhydrog&ne en position 8, lorsqu'il est présent, est en position anti par rapport à l'atome d'hydrogène H en position 14,
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est réduit pour saturer la liaison éthylJn1qu. en introduisant de l'hydrogène pour obtenir une configuration ,,-,a,, des substituant. aux atomes de carbone tertiaires du cycle C.
Le symbole R représente un atone d'hydrogène ou un
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groupe alkyle ou acyle, de sorte que les stéroldes suivant 1'.uven tion, le substituant en position 3 est un groupe hydroxy, alkoxy ou acyloxy. De préférences R représente un atome d'hydrogène ou
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un groupe alkylt et contient moins de 3 (ou plus generaleaent moins de 10) atomes de carbone; il peut être, par exemple, un grou- pe méthyle ou acétyle.
Le groupe R1, qui est le groupe alkyle en position 13, peut contenir jusqu'à 20 atomes de carbone ou davan- tage et être, par exemple, un groupe ce trie; de préférence il est
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aussi un groupe alkyle de moins de 5 atomes de carbone, par exemple un groupe néthyle, éthyle, a-propyle ou n-butyle.
Le groupe Y peut être un groupe hydroxyméthylène ou carbonyle ou un groupe transformable en un groupe hydroxyméthylène ou carbonyle, par exem- ple un groupe scyloxyméthylène (tel qu'un groupe acétoxyméthylène ou propionyloxyméthylène ou un groupe carbonyle cétalisé (tel qu'un groupe éthylènedioxyméthylène). Ces groupes dérivé** peuvent être transformés en groupes hydroxyméthylène ou oarbonyle par une hydrolyse appropriée.
On a trouvé qu'une réduction suffisamment stéréospé- oifique peut être réalisée de façon générale par l'action d'un métal alcalin (sodium, potassium ou lithium) dans l'ammoniac liquide.
Cette réduction est do préférence exécutée en présence d'une amine aromatique primaire ou secondaire, par exemple l'ani- line, la p-toluidine ou la diphénylamine et, en effet, la présence \l'un tel composé peut améliorer le rendement en produit recherché.
La réduction peut être exécutée aussi en présence d'un donneur de protons plus réactif et dans ce cas, la réduction de la liaison éthylénique a lieu avec réduction simultanée du noyau aromatique pour donner un groupe 1,4-dihydrophényle (une réaction connue sous le nom de réduction de Birch) et il est nécessaire d'oxyder le pro- duit de réduction, (par exemple à l'aide d'acide chronique) pour assurer la réaromatisation. Untel donneur de protons ne peut être acide au point de réagir avec le métal alcalin pour donner de l'hydrogène gazeux en quantité suffisante pour entraver sérieuse- ment la réaction recherchée;
les donneurs de protons appropriés sont ceux ayant un pKa de 14 ä 20 et comprennent les alcools, par @ exemple le méthanol, l'éthanol, le butanol tertiaire et le 1- méthoxypropan-2-ol; et le pyrrole.
La réduction des composés 9-déhydro à un noyau D-cyolo- @ pentane peut être effectuée aussi par hydrogénation catalytique
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celle-ci citant révélée suffisamment stéréospécifique pour donner les composas trans-anti-trans recherchés.
Lorsqu'on recourt à un composé de départ ou à un procé- dé de réduction qui conduit' un composé comportant un groupe Y autre que celui recherché, le groupe Y voulu est formé par une opération ultérieure appropriée. Par conséquent, lorsque Y d'un produit de réduction est un groupe hydroxyméthylène, ce produit peu être oxydé, par exemple par oxydation d'Oppenauer ou par oxyda- tion à l'aide d'acide chronique, pour former le composé correspon- dant où Y est un groupe carbonyle. Si le produit de la réduction est un composé où Y est un groupe carbonyle, le composé peut être réduit en composé hydroxyméthylénique correspondant, en utili- sant, par exemple,
du borohydrure de sodium ou de l'hydrure de lithium aluminium ou bien cétalisé en le chauffant avec de l'acide sulfurique et un alcool approprié, tel que l'éthylène glycol, pour obtenir un composé où Y est un groupe carbonyle cétalisé. Dans le cas où le produit de réduction est un composé où Y est un groupe carbonyle cétalisé, le composé peut être déoétalisé par hydrolyse acide.
De même lorsque Y du produit de réduction est un groupe hydroxymétylëne le produit peut être estérifié, par exemple à l'aide d'un chlorure d'acyle, pour former un composé où Y repré- sente un groupe acyloxyméthylène, Il convient de remarquer que lorsque la saturation de 'la liaison éthylénique présente des difficultés dues à une inter- action entre un groupe R ou Y particulier et le réducteur choisi, il est possible d'éviter ces difficultés en choisissant un composé de départ mieux approprié et en effectuant la réduction puis en apportant par substitution le groupe R ou Y désiré.
Ainsi, quand la liaison éthylénique d'un composé de structure (II) où R représente de l'hydrogène est difficile à sature: . l'aide d'un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide, une méthylation prélimi- nuire du groupe hydroxyle en position 3 permet de réaliser une ré-
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duction satisfaisante, En variante, on peut recourir à une autre réducteur, lorsque le composé de départi est un composé 8,9-éthylé- nique et que le groupe R ou Y est tel que la réduction par le métal alcalin dans l'ammoniac liquide offre des difficultés, on peut procéder à une hydrogénation catalytique du composé 9,11-éthylénique correspondant;
les composés 9,11-éthyléniques peuvent en général s'obtnir à partir de composés 8,9-déhydro par simple isomérisation catalysée par un acide,
Il convient de noter également que la nature d'une opération choisie pour effectuer un changement d'un des groupes R et Y ne peut être incompatible avec la nature de l'autre groupe pour ne pas empêcher la formation du produit contenant les groupes désirés.
Des procédés de préparation des composés de départ utilisés dans la présente invention sont décrits dans le brevet de même date de la Demanderesse intitulé "Composés tétracycliques".
Les composés de la présente invention sont ceux de structure (I) ci-dessus où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle, R1 représente un groupe alkyle, Y re- présente un groupe hydroxyméthylène ou carbonyle ou un groupe dérivé transformable en un groupe hydroxyméthylène au carbonyle, Q représente un groupe méthylène ou éthylène et les substituants aux atomes de carbone tertiaires du cycle C sont en configuration trans-anti-trans.De préférence, R1 est un groupe alkyle de moins de 5 atomes de carbone et plus particulièrement un groupe méthyle ou éthyle, Q est un groupe méthylène et R est de préférence un groupe alkyle, en particulier un groupe méthyle et y est un groupe carbonyle ou hydroxyméthylne.
Dans la structure (I) ci-dessus, les composés 13ss et 13a ne sont pas envisagés séparément étant donné que dans le produit d'une synthèse totale sans dédoublement approprié, les composés 13ss et 13a sont présents sous forme d'un mélange éuimo-
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Insulaire ou racémique. Si le composé de départ est un énantio- morphe 13Pdédoublé (par exemple), le produit aura évidemment la forme 13ss sinon l'énantiomorphe 13ss peut être obtenu par un dédoublement ultérieur.
Los composés suivant l'invention sont d'intéressants
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intermédiaires pour la préparation d'autres 6-oxa-stéro%des. En outre, les composés eux-mêmes ont des propriétés thérapeutiques utiles comme hormones stéroldes, Ainsi, la 3-méthoxy-13p-methyl- t-oxagona-lep5(10)-triéne-17-one a une activité métrotrope, L'invention est illustrée par les exemples suivants!
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HPL 1..-, De la (;)..3-mSthoasv¯13 mëtyl--oxagona-1,3,5(la), 9(11)-têtraène-17-ono (2,7 g) dans l'éthanol (25 Q=3) et le tétra- hyüroturnnne (25 au3) est agité en présence d'un catalyseur à 10% de palladiun sur charbon (0,9 g) réduit au préalable, jusqu'à cassation de l'absorption d'hydrogène.
Le catalyseur est ensuite séparé par filtration, le solvant est évaporé et le résidu est
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recristallisé dans le méthanol pour donner la (+¯)-3-méthoxy-13g- aéthyl-6-oxagona-l,3,5(10)-triène-17-one (1,4 g) P*F,151-le64C9 EXEMPLE 2.- De la (.+)-3-mdthoxy-139-méthyl-6-oragona-1,3,5(10). triëne-17-one (1,4 g) est mise en suspension dans du méthanol (150 cm3) et du borohydrure de sodium (0,3 g) est ajouté à la suspension et le mélange est agité jusqu'à dissolution complète.
L'excès de borohydrure est alors décomposé par de l'acide acéti- que, la majeure partie du méthanol est chassée par évaporation sous pression réduite, de l'eau est ajoutée et le produit est
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isolé à l'aide d'éther pour donner le (+"3-mdthoxy-13-métrYx a-oxagona-i,3,(10)-triéne-17S-ol solide (1,4 g) dont le spectre infrarouge accuse une bande d'absorption intense due au groupe hydroxyle mais aucune absorption due au groupe carbonyle.
Les préparations pharmaceutiques suivant l'invention
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comprennent un composé suivant l'invention et un véhicule pharma- ceutiquement acceptable. Une telle préparation t'obtient en mélan, geant ou en associant autrement un composé suivant l'invention avec un véhicule pharmaceutioqument acceptable.
Le véhicule pharmaceutiquement acceptable peut tire Bolide ou liquide. Des préparations solides comprennent des poudrer des comprimés, des granules dispersables, des capsules, des cachets, et des suppositoires. Le véhicule solide peut être constitue* par une ou plusieurs substances qui peuvent également se comporter connue arômes, solubilisants, lubrifiants, agents de suspension, liants ou agents de désagrégation de comprimés; il peut être aussi une matière d'enoapsulement. Pour les poudres, le véhicule est un solide finement divisé qui se trouve en mélange avec le composé finement divisé.
Pour les comprimés, le composé est mélangé en proportions convenables avec un liant ayant les propriétés liantes nécessaires et le mélange est compacté à la 3orme et aux dimensions voulues. Les poudres et les comprimés contiennent de préférence 5 ou 10 à 99% du constituant actif* Des véhicules soli- des appropriés sont le carbonate de magnésium, la stéarate de magnésium, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose et la carboxyméthylcellulose sodique.
Par "préparation" on entend également le composé associé à un véhicule d'encapsulement formant une enveloppe contenant le composé (additionné ou non d'autre. véhicules). De même, il désigne des cachets. Les eonpri&és, les poudres, les cachets et les capsules peuvent être administrés par voie orale.
Les préparations liquides comprennent des solutions, des suspensions et des émulsions. Les composés sontinsolubles dans l'eau, mais ils peuvent être dissous dans des solutions aqueuses de propylène glycol pour être administrés par voie parentérale.
Ils peuvent être présentés aussi à l'état dissous dans des solutions
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aqueuses de polyéthylene glycol d'un poids moléculaire de 400 Des suspensions aqueuses convenant pour l'usage oral peuvent être
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préparées en dispersant le composé finement divisé dan# de l'eau en présence de oarboxrmdthylc.l1ulol. sodique eoaae agent de suspension* REVENDICATIONS.
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1. Procédé* de préparation d'un 13-alkyl b-oxa-(gona- ou Dhomoanawj1,35(Owtri.ne caractériel en ce qu'on réduit un x3a.kl- oxaw(Bonaw ou D-ramogaza)-a.,3,t.0,8 au .,3,5.0', 9 (.xi tôtrane pour saturer la liaison éthylénique en introduisant de l'hydrogène pour donner une configuration ucn,,"'.mù1-trano . des substituant! aux atome. de carbono tertiaires du cycle C.
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The pray * invention relates to methods *! prepared
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* H't.ro01011qu .. steroid uon, <MX'4n $ M <compounds and pharmaceutical compositions. containing them.
According to the present invention, in a method of pre-
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paration of a 13-alkyl-6-oxa- (gene- or D-homogon &) .1 "" OC). tt3na, a 1, -eZyl, .. 6oxa. tgon. or ..Dhoogona) - (1, 3, r (14) r- or .. ,,, la), 9 (11)) ttraene is reduced to saturate the 4th, - bond.
Ionic by Introducing hydrogen so as to ensure sterofids.
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configuration, Itrt..aI "'! IUJ."} J: 1I of atom substituents. d. tertiary carbon of ring C. Thus .. in a process for the preparation of a compound h tÓrooyc11qu. of structure (I) s
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aû R represents a hydrogen atom or an alkyl group or a011., R1 represents an alkyl group, Y represents a hydroxyl <thylene or carbonyl group or a derivative group convertible into a hydroxymethylnc or carbonyl group, Q represents a methylene or ethylene group and substituents,% of ring C are in the .tr - .. configuration;
ttn! 1., a compound of structure (II) where R, Rl, Y and Q have the meanings given to them above, the C ring contains an * ethylenic bond ending in position 9, the junction of the C rings: D being in trans configuration and
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the hydrogen atoao in position 8, when present, is in the anti position with respect to the hydrogen atom H in position 14,
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is reduced to saturate the ethylJn1qu bond. by introducing hydrogen to obtain a ,, -, a ,, configuration of the substituents. to tertiary carbon atoms of the C ring.
The symbol R represents a hydrogen atom or a
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alkyl or acyl group, so that in the following sterols, the substituent at position 3 is hydroxy, alkoxy or acyloxy. Preferably R represents a hydrogen atom or
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an alkyl group and contains less than 3 (or more generally less than 10) carbon atoms; it can be, for example, a methyl or acetyl group.
The group R 1, which is the alkyl group at position 13, may contain up to 20 carbon atoms or more and be, for example, a ce trie group; preferably it is
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also an alkyl group of less than 5 carbon atoms, for example a nethyl, ethyl, a-propyl or n-butyl group.
The Y group may be a hydroxymethylene or carbonyl group or a group convertible into a hydroxymethylene or carbonyl group, for example a scyloxymethylene group (such as an acetoxymethylene or propionyloxymethylene group or a ketalized carbonyl group (such as an ethylenedioxymethylene group). These derivative groups ** can be converted to hydroxymethylene or arbonyl groups by suitable hydrolysis.
It has been found that a sufficiently stereospheric reduction can generally be achieved by the action of an alkali metal (sodium, potassium or lithium) in liquid ammonia.
This reduction is preferably carried out in the presence of a primary or secondary aromatic amine, for example aniline, p-toluidine or diphenylamine and, indeed, the presence of such a compound can improve the yield of the compound. wanted product.
The reduction can also be carried out in the presence of a more reactive proton donor and in this case the reduction of the ethylenic bond takes place with simultaneous reduction of the aromatic nucleus to give a 1,4-dihydrophenyl group (a reaction known as reduction name) and it is necessary to oxidize the reduction product, (for example with chronic acid) to ensure rearomatization. Such a proton donor cannot be so acidic that it reacts with the alkali metal to give hydrogen gas in sufficient quantity to seriously interfere with the desired reaction;
suitable proton donors are those having a pKa of 14 to 20 and include alcohols, for example methanol, ethanol, tertiary butanol and 1-methoxypropan-2-ol; and pyrrole.
The reduction of 9-dehydro compounds to a D-cyolo- pentane ring can also be carried out by catalytic hydrogenation.
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the latter citing revealed sufficiently stereospecific to give the desired trans-anti-trans compounds.
When resorting to a starting compound or a reduction process which results in a compound having a Y group other than that desired, the desired Y group is formed by a suitable subsequent operation. Therefore, when Y of a reduction product is a hydroxymethylene group, this product can be oxidized, for example by Oppenauer oxidation or by chronic acid oxidation, to form the corresponding compound. where Y is a carbonyl group. If the reduction product is a compound where Y is a carbonyl group, the compound can be reduced to the corresponding hydroxymethylene compound, using, for example,
sodium borohydride or lithium aluminum hydride or else ketalized by heating it with sulfuric acid and a suitable alcohol, such as ethylene glycol, to obtain a compound where Y is a ketalized carbonyl group. In the case where the reduction product is a compound where Y is a ketalized carbonyl group, the compound can be deoetalized by acid hydrolysis.
Likewise, when Y of the reduction product is a hydroxymethylen group the product can be esterified, for example with the aid of an acyl chloride, to form a compound where Y represents an acyloxymethylene group. It should be noted that when the saturation of the ethylenic bond presents difficulties due to an interaction between a particular R or Y group and the chosen reducing agent, it is possible to avoid these difficulties by choosing a more suitable starting compound and carrying out the reduction. then by providing the desired R or Y group by substitution.
Thus, when the ethylenic bond of a compound of structure (II) where R represents hydrogen is difficult to saturate :. with the aid of an alkali metal in liquid ammonia, a pre-elimination methylation of the hydroxyl group in position 3 makes it possible to achieve a re-
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Satisfactory reduction. Alternatively, another reducing agent may be used, when the starting compound is an 8,9-ethylene compound and the R or Y group is such as reduction by the alkali metal in liquid ammonia presents difficulties, one can proceed to a catalytic hydrogenation of the corresponding 9,11-ethylenic compound;
9,11-ethylenic compounds can in general be obtained from 8,9-dehydro compounds by simple isomerization catalyzed by an acid,
It should also be noted that the nature of an operation chosen to effect a change of one of the R and Y groups cannot be incompatible with the nature of the other group so as not to prevent the formation of the product containing the desired groups.
Processes for preparing the starting compounds used in the present invention are described in the Applicant's patent of the same date entitled "Tetracyclic compounds".
The compounds of the present invention are those of structure (I) above where R represents a hydrogen atom or an alkyl or acyl group, R1 represents an alkyl group, Y represents a hydroxymethylene or carbonyl group or a derivative group. convertible into a hydroxymethylene group at carbonyl, Q represents a methylene or ethylene group and the substituents on the tertiary carbon atoms of the C ring are in the transanti- trans configuration. Preferably, R1 is an alkyl group of less than 5 carbon atoms and more particularly a methyl or ethyl group, Q is a methylene group and R is preferably an alkyl group, in particular a methyl group and y is a carbonyl or hydroxymethylene group.
In structure (I) above, the compounds 13ss and 13a are not considered separately since in the product of a total synthesis without appropriate resolution, the compounds 13ss and 13a are present as a mixture.
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Insular or racemic. If the starting compound is a doubled 13P enantiomorph (for example), the product will obviously have the form 13ss otherwise the 13ss enantiomorph can be obtained by subsequent resolution.
Los compounds according to the invention are of interest
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intermediates for the preparation of other 6-oxa-stero% of. In addition, the compounds themselves have therapeutic properties useful as steroid hormones. Thus, 3-methoxy-13p-methyl- t-oxagona-lep5 (10) -triene-17-one has metrotropic activity. is illustrated by the following examples!
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HPL 1 ..-, De la (;) .. 3-mSthoasv¯13 metyl - oxagona-1,3,5 (la), 9 (11) -tetraene-17-ono (2.7 g) in the 'ethanol (25 Q = 3) and tetra-hyüroturnnne (25 au3) is stirred in the presence of a 10% catalyst of palladiun on charcoal (0.9 g) reduced beforehand, until absorption breaks of hydrogen.
The catalyst is then separated by filtration, the solvent is evaporated and the residue is
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recrystallized from methanol to give (+ ¯) -3-methoxy-13g-aethyl-6-oxagona-1,3,5 (10) -triene-17-one (1,4 g) P * F, 151- 64C9 EXAMPLE 2. (. +) - 3-mdthoxy-139-methyl-6-oragona-1,3,5 (10). triene-17-one (1.4 g) is suspended in methanol (150 cm3) and sodium borohydride (0.3 g) is added to the suspension and the mixture is stirred until complete dissolution.
The excess borohydride is then decomposed with acetic acid, most of the methanol is removed by evaporation under reduced pressure, water is added and the product is removed.
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isolated with ether to give the (+ "3-mdthoxy-13-metrYx a-oxagona-i, 3, (10) -triene-17S-ol solid (1.4 g) whose infrared spectrum shows an intense absorption band due to the hydroxyl group but no absorption due to the carbonyl group.
Pharmaceutical preparations according to the invention
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comprise a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Such a preparation is obtained by mixing, gluing or otherwise combining a compound according to the invention with a pharmaceutioqument acceptable vehicle.
The pharmaceutically acceptable carrier may be a bolide or liquid. Solid preparations include powdered tablets, dispersible granules, capsules, cachets, and suppositories. The solid vehicle may be one or more substances which may also behave as flavors, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders or tablet disintegrating agents; it can also be an encapsulating material. For powders, the vehicle is a finely divided solid which is found in admixture with the finely divided compound.
For tablets, the compound is mixed in suitable proportions with a binder having the necessary binding properties and the mixture is compacted to the desired shape and size. The powders and tablets preferably contain 5 or 10 to 99% of the active ingredient. Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose.
The term “preparation” also means the compound associated with an encapsulation vehicle forming an envelope containing the compound (with or without the addition of other vehicles). Likewise, it designates cachets. The medicines, powders, cachets and capsules can be administered orally.
Liquid preparations include solutions, suspensions and emulsions. The compounds are insoluble in water, but they can be dissolved in aqueous solutions of propylene glycol for parenteral administration.
They can also be presented in the dissolved state in solutions.
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Aqueous suspensions of polyethylene glycol with a molecular weight of 400 Aqueous suspensions suitable for oral use can be
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prepared by dispersing the finely divided compound in water in the presence of oarboxrmdthylc.l1ulol. sodium eoaae suspending agent * CLAIMS.
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1. Process * for the preparation of a 13-alkyl b-oxa- (gona- or Dhomoanawj1,35 (Owtri.ne characterized by reducing a x3a.kl-oxaw (Bonaw or D-ramogaza) -a. , 3, t.0.8 au., 3.5.0 ', 9 (.xi totran to saturate the ethylenic bond by introducing hydrogen to give a ucn, "". Mul1-trano configuration of the substituents! C ring tertiary carbon atom.