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Nouveaux composé N-hétérocycliques et leur préparation.
La présente invention a pour objet de nou- veaux composés N-hétérocyliques ainsi qu'un procédé pour préparer ces corps.
La demanderesse a trouvé que les composés répondant à la formule générale I
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dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de 'l'autre, l'hydrogène, un halogène, le groupe trifluorométhyle.
le groupe cyane ou un rente alkyle ou alcoxy inférieur, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux et organiques, les sels d'ammonium quaternaires et les N- oxydes correspondants,
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possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, en ce sens qu'ils exercent en particulier une action dépressive sur le système nerveux central, une action anti-convulsivante, une action de relaxation sur le muscle et une influence sur la pression sanguine* Les nouveaux composas, préparés selon l'invention, peuvent être utilisés, par exemple, comme tranquillisants administrables par la voie orale ou sous forme de solutions aqueuses de leurs sels, composés d'ammonium quaternaires ou N-oxydes, également par la voie paren- térale.
Dans les composés de formule générale I, R1 et R2 peuvent représenter chacun, indépendamment l'un de l'autre, en plus de l'hydrogène ou du groupe trifluormoéthyle ou cyano, par exemple un halogène, comme le chlore ou le brome, un reste alkyle inférieur comrae par exemple le reste mûthyle, éthyle, propyle isopropyle, butyle, isobutylo, butyle secondaire, butyle tertiaire etc..., ou un reste alcoxy intérieur, comme par exemple le reste méthoxy, éthoxy, propoxy, . aopropo, butox, y, isobutoxy.
butoxy sec isopropoxy, butoxy, isobutoxy, seconaire etc... Sous la dénomination "inférieur" on entend ici les restes comprenant au maximum 6 atomes do carbone, o'cst-à- dire que la limite supérieure est formée par les restes hexyles et hoxyloxy.
lour la préparation des nouveaux composés de formule générale I on fait agir un acide minéral sur des dérivés de l'acide c-amino-hbezyl-pipécolinqieu répondant à la formule générale II
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dans laquelle R3 représente l'hydrogène ou un rente alkyle inférieur contenant 6 atome$ de carbone au maximum, en particulier le reste mothyle ou éthyle, et R1 et R2 ont les significations mentionnée$ ci-dessus. minéraux On peut envisager en particulier les acides suivante due acides halohydriques, comme par exemple, l'acide ohlorhydrique ou l'acide bromhydriquo,
ou encore l'aoido sulfurique, que l'on utilise ordinaire- ment en solutions aqueuses 2-n à 5-ne La réaction se fera de I référence à température élevée, par exemple à la température du reflux du mélange réactionnel.
On peut préparer los corps de départ de formule générale II en faisant réagir un halogénure d'o-nitrobenzyle substitué répondant à la formule générale III
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dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en parti culier le chlore ou le brome et R1 et R2 ont les significations mentionnées ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide, avec un ester
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alkylique de l'acide pipécolinique.
répondant à la formule générale IV
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dans laquelle R3 a la même signification que R3 tant l'hydrogène, réaction qui conduit' un composé de formule générale V
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Le groupe nitro du compose de formule générale V peut ensuite être transformé en groupe amino par réduction, par exemple on utilisant de l'hydrogène en présence de nickel de Ranyo à la tempé- rature ambiante ot sous la pression atmosphérique 1 il en résulte les corps du départ de formule générale II dans lesquels R3 représente un reste alkyle inférieur.
Leur saponification en acides libres se fait selon les metholdes unuelles.
La réaction les composée do formule général(.
III avec des composé de formule IV est effectuée de préférence dans un solvant inerte, comme par exemple le benzène, le toluène, le xylène etc.. On pett utili- ser cornac accepteur d'acide, par exemple le carbonate do potassium ou de sodium. Après absorption de la
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quantité théorique d'hydrogène, il faut arrêter l'hy-
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drogdnation don composés de formule V afin d'éviter la débenzylation du produit formé.
Les nouveaux composés de formule générale 1 forment des solo avec des acides minéraux ou organi-
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quels oomrau l'acide chlorhydrique, l'acide brpmhydr, que, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide mûthano-sulfoniquo, l'acide 6thanu-dieultonique# l'acide 0-hydroxy-éthnnc-aulfoniquo# l'acide acétique, .taoido lactique, l'acide oxalique, l'acide eucainique, l'aoido aconitiquo, l'acide funuiriquo, l'acide mal6iquc# l'acide malique, l'acide tartrique, l'aoido oitrique, l' aoSda bonzolquoq l'acide phtalique, l'acide ealioy- lique, l'acido phbnyl-na6tiquc, l'acide phdJ171S17001i... que etc... Certains du ces sels ont une bonne solubi. lité dans l'eau.
On obtient les sols d'ammonium qua- ternaires des composés de formule générale I par addi-
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tien d'esters allyliques ou aralkyliques d'acides minéraux ou d'acides aulfon11u8 organiouot, comme par exemple lu chlorure de mÓthylo, lo bromure de mèthylo# l'iodée de methylet le bromure d'éthyle, la brosuro de propylo# le chlorure do benzylo, le sulfate de le bromure de bezyle
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d1mÓ (:, v ocnzonv-ouizonatu de ia4thyle, le p. toluéne-sullonato de méthyle etc..., aux bases libres de formula 1 ;
il en résulta les méthoohlorurest m4thobromures, methoioduros etc... correspondants* On obtient los N-oxydes dos bosco de formule 1 en traitant ces dernières avec un grand excès de peroxyde d'hydrogène,
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Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement on limiter la portée* Remarque préliminaire On utilisoru dans les exemples la nomen- clature suivante
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''i yr i v "'' G a hcxnhydrowp3'x'ida,.l'1 4bnnsoQia xpisw 12<11H)-one# EXEMPLE 1 1. ' .6.
12u-hQxuhyârapyxido.lg,.1.4.bonsodiatépine 12(11H)-ono On dissout 24 g d'ester dthylique de l'aoido
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N-(o-##ino-bonzyl) pipécolin1ue dans 300 si 4'a01de chlorhydrique 3-n et on fait bouillir à reflux pondant 5 heures. On refroidit la solution de couleur jaune qui.
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s'est f orale on la filtra et on l'ajuste à pH 10. On recueille lo rrc1pit6 cristallisa sur un Buohncr, on 10 levé A l'eau t on lo 1'\.crioto.lliae dvtns 1btharal. ta 'f.:.3.6.1c-hexahydrapYido,'.'! ?'14.bonxo diazdpine-'12(l1H)'-onc obtenue (rendement 70 %) fond à "i6 'l83 C.
Après '1.voir traité In bise libre avec de
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l'acide chlorhydrique ôthenolique en excès, éliminé le solvant sous vide et rocrlstallla6 le résidu dont 1 ther, l'gthnnol ou do l'acido chlorhydrique 5.n, en obtient le chlorhydrate à l'état cristallisé. Il fond au-dessus 250 C.
La préparation des composés de départ cet
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décrite c1-dcGBOU'
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a) Ester éthylique dd l'acide N-(o-n1tro-bensl1)- pipécolinique.
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On dissout 31,4 g de p1p60011nate d'éthyle (point d'ébullition 93-95 C(soub 14 torr) dans 200 ml de toluène anhydre. On introduit 32,0 g de carbonate de potassium et on ajoute lentement goutte à goutte, sous agitation, une solution de 34,3 g de chlorure
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d'o-n1trobcnyle dans 150 ml do toluène anhydre.
Lorsque l'édition est terminée on fait bouillir le mélange à reflux pendant 12 heures puis, lorsqu'il est refroidi, on le transverse dans un bJohor et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique 3-ne Après décomposition du carbonate de potassium, on transvase les deux phases dans un ballon à extraction, on sépare la phase chlorhydrique et on extrait la phase toluène avoo de l'acide chlorhydrique 3-n. On lave les solutions
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chlorhydriques réunits avwa de l'acétate d'éthyle et on lus ujuatü à psi 10 nvua do la locsivo de soude.
On reprund par du chloroforma la substance huileuse qui a Irc1p1t6 , on lave la solution chlorotorm1que , l'eau, on la sèche sur sulfcty de sodium ot on úlimino l. solvant sous vida. Après distillation le résidu donna 43 g dpc produit intermédiaire chorché aoun forme d'une huile jaune ) point d'ébullition 1;O-1;2cr./ 0,35 mm do Hg ; n5 1,5266. b) Eotur éthylique do l'acide N-(o-am1no-bunzyl)- pipÓcol1n1'luQ.
On dissout 33,0 g d'ester 4thylique de l'cido N-(o-nitrobonzyl)-pip6coliniquu dans 500 ml d'éthanol et on hydrogène sur du nickel de Ranoy, cool h le température ambinnto et sous la pression atmos-
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phériquo. L'rboorption d'hydrogèno est de 2350 ml.
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On aCpnro lu catalyseur par filtration et on '11810e
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le solvant sous vide. Après distillation le résidu
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donne 24,7 g du produit intermédiaire ehtrohé point d'ébullition 146-147*0 ooua Ot5 mm do Hg t n23 - 1,5392,, TZXh'-SX-Z- 2 i i. wh.orop .2. s.4.
G.2o-haxahydr0pyrid02.'I,'..'1 4.. b:'Wad%a Z3,f1; 4'it1"if;ai0
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On fuit bouillir A reflux pendant 9 heures
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20,0 g d'e-stt-r 6thylique du l'acide N (2-amino¯5- ehloro-b(.nzyl)-pipcoliniqu6 avec 350 ml d'acide ohlo- rhydriquo 3-n. Après refroidissement de lu solution, on l'ajusta à pH 10. puis on l'extrait complètement vcc du chloroforme. On lave les extraits à l'eau, on les eèchu sur sulfate de sodium et on élimina le solvant
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sous vide. Le résidu obtenu sous forme de. cristaux
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bl'1t1CG pèse 16,23 g et ne laieso faoiloment rocriotal- 1100r d xic l'thanol. Le rendoraent on composé cherché cot du 14 g ; point de fusion 2a-22"C.
On obtient loo compoa5e du départ 00=9
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décrit ci-dessous :
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a) Ester thy11quo de l'acide Nw2tsra-rblart bcnzyl)-ipco11nique.
Un d10BOUt 33,3 g d'enter 't11que de .'oid, piI)":colin1quo dans 200 ml de toluène anhydre, on ajoute bzz g dé carbonate de potODI1um et on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 44,54 g de chlorure de 2-nitroahlarabonyl4 te synthétisé par lu roc,;<xW décrit par EiohongrUn et Binhorn, A. 262,. bzz (1891) ut par Fiosor et Borlinor, JAOB 2, 536 :5,' dt :.. 300 ni de toluène anhydre. Lorsque l'ad- diton uot terminé , on fait uouillir le mélange pondant
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12 heures à reflux. Après l'avoir refroidi, on épuise
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lo M'lrnge avec do l'acide chlorhydrique 3-n.
On lavo les extraite réunie avec du 1 . atr;to d'éthyle et on les rend ensuite fortement alcalins.On reprend par de l'éther l'huile qui a précipité, on lave la solu- tion éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de
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Qod1 et on l'&vporo sous vide. A la distillation sous vide, le résidu donne 45,8 g (66% do la quantité théorique) du proudit intermédiaire cherche, sous
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forme d'une huile jruno trs .'paisse, point d'&bu111- tion 155-15OC/O,1 mn. b) Ester éthylique l0 1' ^oidc; N-(2-amino-,-chlorobonzyl).. pipecolinique.
On hydrogno à la tonipurc-turo ambiante ost sous ln pression ntmonph4riquoq sur du nickel de Bnney, 7ç5 g d'oster éthylique de l'acide N-(2-nitro- 5-chlorobonayl)-pipécolinique dans 100 ml d'éthonol.
L'absorption d'hydrogène est de 1670 ml. On sépare
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ensuite le c.telyseur par filtntion et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccit4. L'huile qui 1'81:01' donne à la distilla ion 5.1 g du produit interm6dic.1- re désiré, sous forme d'uno huile ; point débullition 154 C/ 0,3 mm.
EXEMILE 3 :
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kétho1odu1'o de la 8-chloro-1.2.3.4.6.12a<-hoxahydro- pyrido""2. 1-07.. .4-be;nzodiax5pino-12 (1lli)-ona.
On dissout 35 g du -.chloro1..3.4.fi.12a. hoxnhydro-pyrido,.1-.. .4-bcnxo-diax6pine-12(11i). one dans 100 ml de toluène anhydre. On ajoute 10 ml
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d'iodure du m4thylo et on fait bouillir le . lange à reflux pondant 6 heures,puis on le refroidit. Les
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cristaux blancs qui ont précipité sont 1J6:p':lr,. par filtratlon, ltlV8 à 11lithur t recrietnllioûe 5 foie d na la mathylwNttrylc4tone. Lo col quaternaire désiré fond tu iî46 24fl cCd.:corapoaition).
EXE,aI'L 4 1 N"oxyde de In ûchlara1.2..4.6.12a-hexahydro pyrl.da.
,,l..ç''.4benzodiaxcpina-12(11i)-one On mont en suspension d .ne 10 ml d'éthanol 1 8 dc 8chlarow"I.2.3.4.6.'i2n-hex:hydro-pyriGo.'i-.
1.4-be.izodinz-'.Pinc,-le(llH)-one et on ajoute 1,8 ml d'eau oxygénât) à 30,1;. On fait bouillir le ml.11ne;o A ruflux pund nt 1 heurta . On décompose l'eau oxygéndo en excès à l'tlido d'un fil en platine, puis on évapore In solution sous vide jusqu'à siccitd. On rocristal- lioc lu résidu duna l'acvtatu d'thylo ou dans l' 6tho-- nol, Le composé d4air fond à 1G2163'C(avac décompo-
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sition).
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EJG:....:rLE i : cy:no-'1. 2.3.4. .12a.he:xahydropyrido.'I ,g,?-1, 4 berixodi.axSpinQ-12 ' 1H)..oirc.
On tsit bouillir z reflux pendant 2 heures 7,3 g d'ester éthylique du l'c1du N-(2amina4wayano bcnzyl) pip<5colinique avec 100 ml d'acide chlorhydri- quo '-ne Alrès avoir refroidi li solution à la tempé- rature ambiante# on 1.'1 diluu avec 350 ml d'eau, on In tr'11te su charbon actif at on 1.- filtre. On rend lu filtrat alcalin avue du carbonate du potassium cst on wpuise li solution avec d l'ac4tAto d'éthyle. On sèche les oxtriits réunis our sulfate do sodium. On
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élimine le. solvant sous vide et on sublime le résidu
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(2,3 g) sous vidu poussa. le composa désiré fond à 1',4 C.
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On obtient les composés de départ comme décrit
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ci..dooaou8 a) Ester éthylique du l'acide Nw42. nitrr-.oyanobenzyâ.y pipécolinique.
On dissout 6,5 g de bromure de 2nitro 4-ayano. benzyle dans 100 m1 de toluène anhydre et on ajoute 27 g de carbonate do potassium. On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 4,06 g d'ester
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éthylique do l'acide pipéoolinique dans 100 ml de toluène anhydre au mélange bouillant préparé auparavant, et on fuit bouillir le tout à reflux pendant 15 heures*
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Af'l1?,!(J avoir refroidi le mélange réactionnel à la tem- or3tur.o ambiante, on le filtre et on lave le filtrat nvoc de l'acétate d'éthyle. On transvase les filtrats réunis dans un ballon à extraction, on les lave l'eau,
puis on les épuise avec de l'acide chlorhydrique 2-n*
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On u7.cali.niae ensuite les extraits ohlorhydriques réunis avec du carbonate de potassium et on reprend par do l'acétatu ,j'éthyle l'huile qui a précipite.
Aprés avoir odchd la solution sur sulfate de sodium, on élimine le solvnnt sous vide et on distille le
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rdoidu noun proouion réduite. Le rondemont en produit lntorm6dlairo désire, nous forme d'une huile jaune, eut de 4,0 g point d'ébullition 160OC/00005 tom. b) Enter éthyliquo de l'acide N-(2-amino'-4"oyanobeMyl)'' pipdeclinique, On diavout 8,9 g d'ester éthylique de l'acide N-(2Mn1tr-A-oJanobpnzyl)-plp'oolln1qu, dans 200 ml d'3thrrn, et on hydrogène à la température ambiante et BOUS la pression atmosphérique sur du nickel de Ranay.
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L'aùsorption d'hydrogène est de 2060 ml.
On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous @
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vide jusque siccité. Le résidu Pb## 85 g 1 il cristal- lise au rofro1disement. Son point de fusion est de 10Û-1 06 C.
EXEMPLE 6 ; 9-mé thox ..1 .2,3.4.b. at sxahydr wpyida !s 1..,;"j..i ,r.benxa..diatpine.12g1 t 1 .. one.
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On fait '?<5uillir à reflux pendant 14 heures 4 g d'ester thyl1o.uo do l'acide N-(2-emino-4-mdthoxy- bonzyl-pip6colinique) dans 100 ml d'acir'e chlorhydrique 3-ri.daAprs avoir refroidi la solution on la rend alcaline avec /la lessive de sottde 3-n et on l'tSpu18. avec du chloro- forme. On lavo les extraits chloroformiques réunit b l'oau, on les sche sur sulfate do sodium, puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu cristallied est roeri.tal1!.. n-
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dans du/butanol ; point de fusion 2t.f77 C.
On prépare les produits de départ de la
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maniée décrite ci-desseusé a) Ester éthylique de l'acide N-(2¯nitro¯ 4-m&thoxy-b.nzyl)-Pipcolin1que.
On dissout 8 g de chlorure de ?"nitro'*4*' m4thoxy-I)enzyle dans 200 ml de toluène anhydre, on ajoute 20,0 g de carbonate do potassium, puis on ajoute coutte à goutte, en une fois, une solution de 6,3 g d'ester dthyli- que de l'acide pipcolinique dans 20 ml de toluène anhydre On fait bouillir le mélange à reflux, tout en l'agitant, pendant 26 heures. On refroidit le mélange et on le filtre, puis on lave le produit filtré avec do l'acétate d'éthyle.
On épuise les filtrats réunis avec de l'acide chlorhydrique
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3-ne on lave les extraits acides réunit b l'éther et on les rend alcalins avec de la lessive de soude 3-n. On
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reprend l'huile qui a précipité dans l'éther, on sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, puis on élimine le solvant sous vide. Après distillation, le résidu donne une huile épaisse, de couleur jaune, comme produit inter-
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médiaire (6,4 gt point d"ul1it10n 16-167 C/o,2 mm). b) Rater éthylique de l'acide h!-'(2-amino- 4--mt1 thoxy-bflnzyl )-pi p.scol1n1qlle.
On dissout 6,45 g d'ester éthylique de l'acide U (2 amino-4H(n4thoxy .foenzyl)-pipécollniquo dans 150 ml d'éthanol absolu ot on hydrogène à la température ambiante ot sous la prooion atmosphérique sur du nickel de Hancyt L'absorption d'hydrogono est do tA60 mol a 23 C/756 mm elle est donc galo h la quantité prévue par le calcul* On sépare le catalyseur par filtration et on
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évapora J,o filtrat jusqulb siccitd. Après distillation, l'huila qui reste donne 4,0 g du produit intermédiaire dé- siré 1 point d'4ullit10n 163..16C/O, mn.
EXEMPLE 7 s :mthYl;1 ,2,3.4..12a-h xahydro-pyrl.de ± 2,1-c.y-i .4-bonzoiaz6p1n,-12(11H)-ne.
On fait bouillir b reflux pondant 5 heures 10 g d'ester éthylique de l'acide td-(2..amino-4..mtfthyl. benzyl)-p1col1niquo (point de fusion s 66-670C) dans 200ml d'acide chlorhydrique 3-ne Apres refroidissement, on rond la solution alcaline, on sépare par filtration le précipi- té qui a cristallisé* on le lave à l'eau et le récris-
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tallise dans l'thanol. La 9-méfihyi..' .2.3.4.6.12a hexehy dxapYrido"2,1 c 1 ;-bena..diaxGpine.l2(t tH cne ainsi obtenue fond à 231-232 C. Rondement 40 r:,
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EXEMPLE 8 s 8.9-diméthoxy-1,2.3.4,6#12&.hexah dropYrida"''2.1-c",'benxa-dia=6pine12 (1 1 !)..
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ono.
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On fait bouillir foi reflux pendant 16 heures 16,25 g d'ester <<thyliquo do l'acide N(4,...dimhthoxy.2. amino) pip<5colinique dans un mdlango de 170 ml de leasive do soude 5-n et de 170 ml dfdthanolé On '1lm1n. onsuite com- plètomont l'I.thanol tous prossion réduite, on ajoute de l'eau
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au résidu jusqu'à obtention d'une solution claire, puis on
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rend lo ï/lanne acide avec do l'acide sulfurique (1<1)t AprN l'avoir laissé reposer pendant z4 hures à la température
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ambiante, on traite la solution au charbon animal, on la
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filtre et on 1'évapore jusqu'à siccitd. On obtient 3 9 (21,6 %) de produit brut que l'on rocristallise dans lldth4- nol. La .trclimdthoxy. 1.23.4.b.12ahexahydro-pYridn2'.lAc,' 1.4-.benzodia2dpino-12(11H)-ono à l'état pur fond à 203-
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204"C.
En opérant comme décrit dans les exemples
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1 2, 5, 6 ot 7, on obtient les composée suivants t
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Exemples Composé Point d 1¯. 1 r 1 .11" .................. i.!i:!?.11..." 9 9-trifluorom6thyl.'.2.3",4.6.12a- hoxahydrnyrido/z 1¯c 7-1 .4- bonzodiaz6pino-1!(1 Ht)-one 1 #..1 et,.C 10 9-.chLr -t .2.3.4,ô.t2a-hexahydro pyri.da-.""2.t-,r.t ..-barxodiaxl#pi ne-l2(lÏ!!)-ono 182-183 C 11 8,9..dimthy,..t ,2.3..6.t2a-hexahydra dro-pyrido/ 2,1-c 7-1 .4-bon,o- diaz(Splnc...r2(11 H)-ono 229...:230oC 12 .9rdichloro..t 2.3.4.6.t2etexehy. py rido '".t.r.o'%'..t ,4..b,ttxadiarx6pina 12(11 H7-ono 1 99O00C
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EXEMPLE 13 :
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1.Sha:aduxc de 1 ,,3.4.6.12a haxahydxo-pYxida i,l. aw'..1 ,4..banxoli,axpin.l2(11H)-ana.
On dissout 5 g do 1 ,2.3,4.6.12a-hoxahydro- pyrido ,1 -cJT-1 ,4 bonzo¯dlazô'pin9¯i2(11H5-ono (comp. oxcmpio 1) dans 150 ml do tolubne anhydre et on ajoute 10 ml d'iodurc do mbthyl,e. La solution devient tout de suite trou- ble et il se déposa lentement un précipité, On maintient le mélange pondant 4 heures à 80 C, on essore ensuite le préci-
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pita et on le rocristalliso a nouveau dans la mdthyl-6thyl- catono. On obtient un rondement do 85 fa en 41 quaternaire, Il fondà 224-225 C avec décomposition.
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New N-heterocyclic compounds and their preparation.
The present invention relates to novel N-heterocyl compounds as well as a process for preparing these bodies.
The Applicant has found that the compounds corresponding to the general formula I
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wherein R1 and R2 are each, independently of one another, hydrogen, halogen, trifluoromethyl.
the cyane group or a lower alkyl or alkoxy component, as well as their salts with inorganic and organic acids, quaternary ammonium salts and the corresponding N-oxides,
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possess valuable pharmacological properties, in that they exert in particular a depressive action on the central nervous system, an anti-convulsant action, a relaxation action on the muscle and an influence on the blood pressure * The new compounds, prepared according to the invention, they can be used, for example, as tranquilizers which can be administered orally or in the form of aqueous solutions of their salts, quaternary ammonium compounds or N-oxides, also by the parenteral route.
In the compounds of general formula I, R1 and R2 may each represent, independently of one another, in addition to hydrogen or the trifluormoethyl or cyano group, for example a halogen, such as chlorine or bromine, a lower alkyl remainder comrae for example the methyl, ethyl, propyl isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl etc ..., or an interior alkoxy residue, such as for example the methoxy, ethoxy, propoxy ,. aopropo, butox, y, isobutoxy.
dry butoxy isopropoxy, butoxy, isobutoxy, seconaire etc ... By the denomination "lower" is meant here the residues comprising at most 6 carbon atoms, that is to say that the upper limit is formed by the hexyl residues and hoxyloxy.
For the preparation of the new compounds of general formula I, a mineral acid is made to act on derivatives of c-amino-hbezyl-pipécolinqieu acid corresponding to general formula II
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in which R3 represents hydrogen or a lower alkyl annuity containing a maximum of 6 carbon atoms, in particular the mothyl or ethyl residue, and R1 and R2 have the meanings mentioned above. minerals The following acids can be considered in particular due to hydrohalic acids, such as, for example, hydrochloric acid or bromhydriquo acid,
or alternatively sulfuric acid, which is ordinarily used in 2-n to 5-ne aqueous solutions. The reaction will preferably be carried out at elevated temperature, for example at the reflux temperature of the reaction mixture.
The starting materials of general formula II can be prepared by reacting a substituted o-nitrobenzyl halide of general formula III.
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in which Hal represents a halogen atom, in particular chlorine or bromine and R1 and R2 have the meanings mentioned above, in the presence of an acid acceptor, with an ester
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alkyl pipecolinic acid.
corresponding to the general formula IV
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in which R3 has the same meaning as R3 both hydrogen, reaction which results in a compound of general formula V
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The nitro group of the compound of general formula V can then be converted to the amino group by reduction, for example by using hydrogen in the presence of Ranyo nickel at room temperature and under atmospheric pressure 1 this results in the bodies from the start of general formula II in which R3 represents a lower alkyl residue.
Their saponification into free acids is carried out according to the unuelles methods.
The reaction composed them of the general formula (.
III with compounds of formula IV is preferably carried out in an inert solvent, such as for example benzene, toluene, xylene etc. The acid acceptor mahout can be used, for example potassium or sodium carbonate. . After absorption of
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theoretical quantity of hydrogen, it is necessary to stop the
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Drug use of compounds of formula V in order to avoid debenzylation of the product formed.
The new compounds of general formula 1 form solos with mineral or organic acids.
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which oomrau hydrochloric acid, brpmhydr acid, that, sulfuric acid, phosphoric acid, mûthano-sulfoniquo acid, 6thanu-dieultonic acid # 0-hydroxy-ethnnc-aulfoniquo acid # l acetic acid, lactic acid, oxalic acid, eukainic acid, aconitic aoido, funuiriquo acid, malic acid, malic acid, tartaric acid, oitric acid, aoSda bonzolquoq phthalic acid, ealioylic acid, phbnyl-na6tiquc acid, phdJ171S17001i acid ... that etc ... Some of these salts have good solubility. ity in water.
The quaternary ammonium sols of the compounds of general formula I are obtained by adding
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allylic or aralkyl esters of mineral acids or sulfon11u8 organiouot acids, such as methyl chloride, methyl bromide # methyl iodea and ethyl bromide, propyl broside # gold chloride benzylo, bezyl bromide sulfate
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d1mÓ (:, v ia4thyle ocnzonv-ouizonatu, methyl p. toluene-sullonato etc ..., with free bases of formula 1;
this resulted in the corresponding methoohlorurest m4thobromides, methoioduros etc ... * Los N-oxides dos bosco of formula 1 are obtained by treating the latter with a large excess of hydrogen peroxide,
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The following examples illustrate the present invention without limiting the scope in any way. Preliminary remark The following nomenclature is used in the examples.
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'' i yr i v "'' G a hcxnhydrowp3'x'ida, .l'1 4bnnsoQia xpisw 12 <11H) -one # EXAMPLE 1 1. '.6.
12u-hQxuhyârapyxido.lg, .1.4.bonsodiatepine 12 (11H) -ono 24 g of aoido ethyl ester are dissolved
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N- (o - ## ino-bonzyl) pipecolin in 300 si 4'a01 of 3-n hydrochloric acid and boiled under reflux for 5 hours. The yellow colored solution is cooled.
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It was filtered and adjusted to pH 10. The crystallized rrc1pit6 was collected on a Buohncr, raised to water and loosened to the crioto.lliae dvtns 1btharal. ta 'f.:.3.6.1c-hexahydrapYido,'. '! ? '14 .bonxo diazdpine-'12 (11H) '- onc obtained (yield 70%) melts at "16" l83 C.
After '1. see In free kiss with
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excess ôthenolic hydrochloric acid, removed the solvent in vacuo and rocrlstallla6 the residue of which 1 ther, l'gthnnol or hydrochloric acid 5.n, obtains the hydrochloride in crystallized state. It melts above 250 C.
The preparation of the starting compounds this
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described c1-dcGBOU '
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a) N- (o-n1tro-bensl1) - pipecolinic acid ethyl ester.
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31.4 g of ethyl p60011nate (boiling point 93-95 C (soub 14 torr) are dissolved in 200 ml of anhydrous toluene. 32.0 g of potassium carbonate are introduced and slowly added dropwise. with stirring, a solution of 34.3 g of chloride
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o-nitrobyl in 150 ml of anhydrous toluene.
When editing is complete, the mixture is boiled at reflux for 12 hours then, when cooled, it is passed through a bJohor and an excess of 3-ne hydrochloric acid is added. After decomposition of the potassium carbonate, it is added. The two phases are transferred to an extraction flask, the hydrochloric phase is separated and the toluene phase is extracted with 3-n hydrochloric acid. We wash the solutions
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hydrochloric acid combined with ethyl acetate and ujuatü to psi 10 nvua do la locsivo de soda.
The oily substance which has irc1p1t6 is reprunded with chloroforma, the chlorotorm solution is washed with water, it is dried over sodium sulphide and úlimino l. solvent under vacuum. After distillation the residue gave 43 g of chorinated intermediate product as a yellow oil) boiling point 1; O-1; 2cr./ 0.35 mm Hg; n5 1.5266. b) N- (o-amino-bunzyl) - pipÓcol1n1'luQ acid ethyl ester.
33.0 g of N- (o-nitrobonzyl) -pip6coliniquu 4yl ester of N- (o-nitrobonzyl) -pip6colinic acid are dissolved in 500 ml of ethanol and hydrogenated over Ranoy nickel, cooled to ambient temperature and under atmospheric pressure.
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phériquo. The hydrogen absorption is 2350 ml.
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The catalyst was removed by filtration and 11810e
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the solvent under vacuum. After distillation the residue
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gives 24.7 g of the ethereal intermediate product, boiling point 146-147 * 0 oua Ot5 mm do Hg t n23 - 1.5392 ,, TZXh'-SX-Z- 2 i i. wh.orop. 2. s.4.
G.2o-haxahydr0pyrid02.'I, '..' 1 4 .. b: 'Wad% a Z3, f1; 4'it1 "if; ai0
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It is boiled at reflux for 9 hours
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20.0 g of N (2-aminō5-ehloro-b (.nzyl) -pipcolinic acid ethyl ester with 350 ml of 3-n ohlo-rhydriquo acid. solution, adjusted to pH 10. then completely extracted with chloroform The extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed.
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under vacuum. The residue obtained in the form of. crystals
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bl'1t1CG weighs 16.23 g and does not laieso faoiloment rocriotal- 1100r d xic ethanol. The rendoraent one sought compound cost of 14 g; melting point 2a-22 "C.
We get loo compoa5e from the start 00 = 9
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described below:
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a) Nw2tsra-rblart bcnzyl) -ipco11ic acid thy11quo ester.
One d10BOUt 33.3 g of enter 't11que of .'oid, piI) ": colin1quo in 200 ml of anhydrous toluene, one adds bzz g of potODI1um carbonate and one adds dropwise while stirring a solution of 44.54 g of 2-nitroahlarabonyl4 chloride synthesized by lu roc,; <xW described by EiohongrUn and Binhorn, A. 262 ,. bzz (1891) and by Fiosor and Borlinor, JAOB 2, 536: 5, 'dt: .. 300 no anhydrous toluene When the addition is complete, the mixture is boiled.
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12 hours at reflux. After cooling it down, we exhaust
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lo M'lrnge with 3-n hydrochloric acid.
They were extracted together with 1. ethyl atr; to and then made strongly alkaline. The oil which has precipitated is taken up in ether, the ethereal solution is washed with water and dried over sodium sulfate.
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Qod1 and it is vacuum-packed. On vacuum distillation, the residue gives 45.8 g (66% of the theoretical amount) of the desired intermediate product, under
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very thick jruno oil, boiling point 155-15OC / O, 1 min. b) 10-Oidc ethyl ester; N- (2-amino -, - chlorobonzyl) .. pipecolinic.
We hydrogno with ambient tonipurc-turo ost under ntmonph4riquoq pressure on Bnney nickel, 7ç5 g of ethyl ester of N- (2-nitro-5-chlorobonayl) -pipecolinic acid in 100 ml of ethonol.
Hydrogen absorption is 1670 ml. We separate
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then the c.telyseur by filtration and the filtrate is evaporated in vacuo to dryness. The oil which distillates 5.1 g of the desired intermediate product as an oil; boiling point 154 C / 0.3 mm.
EXEMILE 3:
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8-chloro-1.2.3.4.6.12a ketholodu1o <-hoxahydro-pyrido "" 2. 1-07 .. .4-be; nzodiax5pino-12 (1lli) -ona.
35 g of -.chloro1..3.4.fi.12a are dissolved. hoxnhydro-pyrido, .1- .. .4-bcnxo-diax6pine-12 (11i). one in 100 ml of anhydrous toluene. Add 10 ml
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of methyl ethyl iodide and boiled. mixture under reflux for 6 hours, then cooled. The
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white crystals which have precipitated are 1J6: p ': lr ,. by filtratlon, ltlV8 to 11lithur t recrietnllioûe 5 liver d na mathylwNttrylc4tone. The desired quaternary neck melts you iî46 24fl cCd.:corapoaition).
EXE, aI'L 4 1 N "oxide of In ûchlara1.2..4.6.12a-hexahydro pyrl.da.
,, l..ç ''. 4benzodiaxcpina-12 (11i) -one 10 ml of ethanol 1 8 dc 8chlarow "I.2.3.4.6.'i2n-hex: hydro-pyriGo." i-.
1.4-be.izodinz - '. Pinc, -le (llH) -one and 1.8 ml of hydrogen peroxide) at 30.1%. The ml.11ne is boiled; o A ruflux pund nt 1 collision. The excess oxygenated water is decomposed with the lido of a platinum wire, then the solution is evaporated in vacuo to dryness. The residue is crystallized in ethyl alcohol or in 6o-ol. The air compound melts at 1G2163 ° C.
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sition).
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EJG: ....: rLE i: cy: no-'1. 2.3.4. .12a.he: xahydropyrido.'I, g,? - 1, 4 berixodi.axSpinQ-12 '1H) .. oirc.
7.3 g of N- (2amina4wayano bcnzyl) pip <5colinic acid ethyl ester with 100 ml of hydrochloric acid are boiled under reflux for 2 hours for 2 hours after having cooled the solution to room temperature. ambient temperature # on 1.'1 diluted with 350 ml of water, on In tr'11te su activated carbon at on 1.- filter. The filtrate is made alkaline with potassium carbonate and the solution is drained with ethyl acetate. The combined extracts are dried for sodium sulfate. We
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eliminate it. solvent under vacuum and the residue is sublimated
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(2.3 g) under vidu pushed. the desired compound melts at 1 ', 4 C.
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The starting compounds are obtained as described
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ci..dooaou8 a) Ethyl ester of Nw42 acid. pipecolin-nitrr-.oyanobenzyâ.y.
6.5 g of 2nitro 4-ayano bromide are dissolved. benzyl in 100 ml of anhydrous toluene and 27 g of potassium carbonate are added. A solution of 4.06 g of ester is added dropwise, with stirring.
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ethyl of pipéoolinic acid in 100 ml of anhydrous toluene to the boiling mixture prepared previously, and the whole thing is boiled under reflux for 15 hours *
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(After cooling the reaction mixture to room temperature, filtering and washing the nvoc filtrate with ethyl acetate. The combined filtrates are transferred to an extraction flask. we wash them with water,
then they are exhausted with 2-n hydrochloric acid *
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Then u7.cali.niae the hydrochloric extracts combined with potassium carbonate and taken up in acetate, I ethyl the oil which precipitated.
After oduring the solution over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the mixture is distilled.
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reduced noun proouion rdoidu. The rondemont produced lntorm6dlairo desired, formed us of a yellow oil, had 4.0 g boiling point 160OC / 00005 tom. b) Enter ethylic acid N- (2-amino'-4 "oyanobeMyl) '' pipdeclinique, We diavout 8.9 g of ethyl ester of N- (2Mn1tr-A-oJanobpnzyl) -plp ' oolln1qu, in 200 ml of 3thrrn, and hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure over Ranay nickel.
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The hydrogen absorption is 2060 ml.
The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated under @
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empty to dryness. The residue Pb ## 85 g 1 it crystallizes on rofrosis. Its melting point is 10O -1 06 C.
EXAMPLE 6; 9-methox ..1 .2,3.4.b. at sxahydr wpyida! s 1 ..,; "j..i, r.benxa..diatpine.12g1 t 1 .. one.
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4 g of ethyl ester of N- (2-emino-4-mdthoxy-bonzyl-pip6colinic acid) in 100 ml of 3-ri hydrochloric acid are refluxed for 14 hours. .daAfter cooling the solution, make it alkaline with / 3-n sottde lye and tSpu18. with chloroform. The chloroform extracts are washed together with water, they are dried over sodium sulfate, then the solvent is evaporated off in vacuo. The crystallized residue is roeri.tal1! .. n-
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in / butanol; melting point 2t.f77 C.
We prepare the starting products of the
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handling described above a) Ethyl ester of N- (2¯nitrō 4-m & thoxy-b.nzyl) -Pipcolin1que acid.
8 g of 4 "nitro-methyl-methyl-enzyl chloride are dissolved in 200 ml of anhydrous toluene, 20.0 g of potassium carbonate are added, then added dropwise, at one time, a mixture. solution of 6.3 g of pipcolinic acid ethyl ester in 20 ml of anhydrous toluene The mixture is boiled under reflux with stirring for 26 hours The mixture is cooled and filtered. then the filtered product is washed with ethyl acetate.
The combined filtrates are exhausted with hydrochloric acid.
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3-ne the acid extracts are washed together with the ether and made alkaline with 3-n sodium hydroxide solution. We
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takes up the oil which has precipitated in ether, the ethereal solution is dried over sodium sulfate, then the solvent is removed in vacuo. After distillation, the residue gives a thick oil, yellow in color, as the inter- product.
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medial (6.4 gt ul1it10n 16-167 C / o, 2 mm). b) H! - '(2-amino-4 - mt1 thoxy-bflnzyl) -pi p. schol1n1qlle.
6.45 g of U (2 amino-4H (n4thoxy .foenzyl) -pipécollniquo acid ethyl ester are dissolved in 150 ml of absolute ethanol and hydrogenated at room temperature and under atmospheric pressure over nickel from Hancyt The absorption of hydrogono is do tA60 mol at 23 C / 756 mm it is therefore galo h the quantity predicted by the calculation * The catalyst is separated by filtration and
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evaporated J, o filtrate to dryness. After distillation, the oil which remains gives 4.0 g of the desired intermediate product 1 boiling point 163..16C / O, min.
EXAMPLE 7 s: mthYl; 1, 2,3.4..12a-h xahydro-pyrl.de ± 2,1-c.y-i .4-bonzoiaz6p1n, -12 (11H) -ne.
10 g of td- (2..amino-4..mtfthyl. Benzyl) -p1col1niquo (melting point s 66-670C) in 200ml of hydrochloric acid are boiled at reflux for 5 hours. 3-ne After cooling, the alkaline solution is rounded, the precipitate which has crystallized is separated by filtration * it is washed with water and rewritten.
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tallized in ethanol. The 9-méfihyi .. '.2.3.4.6.12a hexehy dxapYrido "2.1 c 1; -bena..diaxGpine.l2 (t tH cne thus obtained melts at 231-232 C. Roundly 40 r :,
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EXAMPLE 8 s 8.9-dimethoxy-1,2.3.4,6 # 12 & .hexah dropYrida "'' 2.1-c", 'benxa-dia = 6pine12 (1 1!) ..
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ono.
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16.25 g of N (4, ... dimhthoxy. 2. Amino) pip <5colinic acid ethyl ester are boiled at reflux for 16 hours in a 170 ml mixture of 5- soda leaser. n and 170 ml of ethyl alcohol. Then complete the I.thanol all reduced prossion, water is added
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to the residue until a clear solution is obtained, then
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makes the year acidic with sulfuric acid (1 <1) t AprN having left it to stand for z4 hours at the temperature
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ambient, the solution is treated with animal charcoal,
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filter and evaporate to dryness. This gives 3 9 (21.6%) of crude product which is crystallized from lldth4nol. The .trclimdthoxy. 1.23.4.b.12ahexahydro-pYridn2'.lAc, '1.4-.benzodia2dpino-12 (11H) -ono pure at 203-
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204 "C.
By operating as described in the examples
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1 2, 5, 6 ot 7, we obtain the following compounds t
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Examples Compound Point d 1¯. 1 r 1 .11 ".................. i.! I:!?. 11 ..." 9 9-trifluorom6ethyl. '. 2.3 ", 4.6.12a - hoxahydrnyrido / z 1¯c 7-1 .4- bonzodiaz6pino-1! (1 Ht) -one 1 # .. 1 and, .C 10 9-.chLr -t .2.3.4, ô.t2a-hexahydro pyri .da -. "" 2.t-, rt ..- barxodiaxl # pi ne-l2 (lÏ !!) - ono 182-183 C 11 8,9..dimthy, .. t, 2.3..6.t2a -hexahydra dro-pyrido / 2,1-c 7-1 .4-bon, o- diaz (Splnc ... r2 (11 H) -ono 229 ...: 230oC 12 .9rdichloro..t 2.3.4.6. t2etexehy. py rido '".tro'% '.. t, 4..b, ttxadiarx6pina 12 (11 H7-ono 1 99O00C
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EXAMPLE 13:
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1.Sha: aduxc of 1 ,, 3.4.6.12a haxahydxo-pYxida i, l. aw '.. 1, 4..banxoli, axpin.l2 (11H) -ana.
5 g of 1,2,3,4.6.12a-hoxahydro-pyrido, 1 -cJT-1, 4 bonzōdlazô'pin9¯i2 (11H5-ono (comp. Oxcmpio 1) are dissolved in 150 ml of anhydrous tolubne and one adds 10 ml of methyl ethyl iodide. The solution immediately becomes cloudy and a precipitate is slowly deposited. The mixture is kept for 4 hours at 80 ° C., then the precipitate is filtered off.
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pita and re-crystallized again in methyl-6yl-catono. We obtain a round of 85 fa in 41 quaternary, It melts at 224-225 C with decomposition.