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Dérit6a de li p(phénri furyrl-2 proplonitril. et procédé 8 Pzbdparati= de ces composée . :
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l' Ó phdnyl furyl-2 propionitrile répondant la. formule suivante :
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dans laquelle n peut être égal a 0 ou 1, R1 et R2 peuvent être identique ou différent, et représentent des atomes d'hydrogène des radicaux alkyle inférieurs ou encore des radicaux alkyle inclus dans un hétérocycle auquel participe un des radicaux R3 ou R4.
R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représen- tent des radicaux alkyle, ces radicaux pouvant participer à un hétéro- ##':/. cycle avec l'atome d'azote auquel ils son'-, reliés.
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement cyclisé ou un radical aryle.
R6 ressente une ou plusieurs substituions éventuelles sur le noyau phényle conatitudes soit par des radicaux amino, par des atomes d'halogène, par des radicaux alkyle, des radicaux alkoxy ou des radicaux aryloxy.
La présente invention concerne également la préparation des composés répondant à la formule ci-dessus et leurs applications, plus particulièrement dans le domaine thérapeutique où ces composée .. se montrent doués de propriétés anti-tussives remarquables.
L'invention concerne en conséquence les compositions pharmaceutiques contenant un des composés mentionnés ci-dessus et un support pharmaceutique acceptable et non toxique.
Selon le procédé de préparation des composés de l'invention, on fait réagir une amine tertiaire halogénée sur um dérivé alcalin obtenu par l'action d'un amidure aloalin sur l' @@ phényl furyl-2 propionitrile.
Dans ce procédé, on peut utiliser les différents amidures de sodium, de potassium, de lithium, de caesium et de rubidium. Néanmoins, l'amidure de potassium donne de meilleure résultats.
L'action de l'aminé tertiaire halogénée (quand n-o) ou @halogénée (quand @@l) sur le dérivé alcalin peut être schémaitsée de la manière suivante : -
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Elle est conduite à l'ébullition dana un solvant neutre tal que le benzène, le toluène ou le xylène, en présence d'un léger excès du dérivé halogéné.
Selon une caractéristique du procédé de l'invention, le dérivé alcalin d' @phényl ss furyl-2 propionitrile est* obtenu dans un solvant neutre par ébullition en présence de l'amidure alcalin obtenu lui-même par action du métal alcalin sur l'ammoniac liquide.
Lorsque les radioaux R1et R2 représentent des atomes d'hydrogène, le produit de la réaction est unique et fournit en général des sels d'addition tels que le chlorhydrate, qui sont bien cristalli- sés.
Au contraire, lorsque les radioaux R. et R représentent . des radioaux alkyle éventuellement cyclisés, la base obtenue ne :"'-.## donne pas de chlorhydrate cristallisé et elle peut être constituée par un isomère ou par le mélange de deux isomères.
Selon une autre caractéristique de l'invention, on prépare l' @pnényl ss furyl-2 propionitrile par hydrogénation catalytique du furfurylidène phénylacétonitrile, le catalyseur étant de préférouce constitué par du charbon palladié à 5%.
On savait déjà préparer ce composé par condensation du chlorure de furfuryle nur le dérivé sodé du phénylacétonitrile;
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néanmoins, cette méthode n'est pas industrialisable a' cause , essentiellement de l'instabilité du ohlorure de furfuryle.
La préparation de l'Ó phényl furyl-2 propionitrile
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oonforme a l'invention conduit aux avantagea suivants # ..rj ,-V
La vitesse d'hydrogénation, très lente dans les solvants apolaires tels que l'acétate d'éthyle, est plus rapide
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dans lea solvants polaires tels que 1'éthanol.,':t,!Ei 5t-. # ¯:.:t:,i5:
Une caractéristique de la méthode de l'invention zizi :ioona1st. dono a réaliser la réaction dans un solvant polaire, ",}}ri $1 #"#>#: -iSSv de préférence l'éthanol.
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1;rr, ,Se1on une autre caractéristique de l'invention, bzz ##{ .'##'¯#-' .;.; l:-:-:::": i on réalise l'hydrogénation oatalytique du furfurylidène phényl " ?: '#:
aoétonitrile en utilisant z a 1,8 molécules d'hydrogène par bzz molécule de nitrile éthylénique employé. En effet, on a mis en évidence que l'hydrogénation de la double liaison éthylénique est accompagnée de réactions secondaires telles que l'hydrogénation partielle de la fonction nitrile comme le montre l'apparition de produits alcalins dans le milieu réactionnel: il est ainsi souhaitable d'éviter d'arrêter l'hydrogénation aprs la fixation de la quantité théorique d'hydrogène.
Dans ce cas, en effet, les produits obtenus ;'
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'??-#:' '- #'###'##-.- ''2.:;,!:<'..:,.+. il- se conservent mal et se colorent rapidement dans le temps. ''#;*? *: ::,;i...J¯.....:-:{:--1:-j <.}.' On a d'ailleurs mis en évidence que la vitesse . n:- -rd'hydrogénation est pratiquement oonstante Jusqu'à ce que l'on .,;;'!,; T; absorbe 1,7 à 1,8 molécules d'hydrogène par molécule de nitrile Vit 'éthylénique: après cola, la vitesse décroît rapidement.
Si on '.' <#p ,f:;' arr3te l'hydrogénation après fixation de 1,8 molécules d'hydrogène, z l' 0( phcSnyl furyl-2 propionitrile est obtenu après purification avec un bon rendement; il est incolore et se conserve bien à tempe- .;,' rature ordinaire sans coloration.
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On a donné ci-dessous, titre d'illustration$ un
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exemple de préparation de 11 a(phényl9 furyl-2 propionitrile.
. l -.-¯ Dam un appareil a hydrogénation sous preaeiorr ordi-¯' .#' naire, on eature par l'hydrogène 10 g de charbon palladié à.5%,' ;":i p on ajoute une solution de 97,5 g de furfurylidene phénylacèo.-, le dans 250 !om3 d'éthanol. L'cpération ont '4rrtée lorsque 11 yF; vitesse de réaotion cet fortement ralentie. Le volume d'hydrogène
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fixé est.de 23 litres ( 7 .. ¯ La durée de la 4act ion est'de.4 heures. La solution est filtrée, l'alcool distillé au bain ! marie sous vide, le résidu repria par 200 cnr d'acide-chlorhydrique V l'insoluble extrait à l'éther; la solution éthérée lavée à l'eau puis. séchée sur SO4Mg. Le solvant est distillé et le résidu fractionné
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sous vide.
On obtient ainsi 82 g d1 txphényl furyl-2 propionitrile: qui, sous 1 mm, bout à 127 C (rendement-83%). Par saponification au
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moyen de la potasse alcoolique, ce nitrile conduit 1 ' acide t% phényl furyl-2propionique F-lol'C On a donné on outre ci-après différents exemples de préparation de composés obtenus à partir de 1' a(phényl turyl-2 propinitrile et répondant à la formule générale donnée ci-dessus.
''###/' Ces exemples sont donnés à titre d'illustration et ont pour but d'illustrer, d'une part la généralité de la formule visant les composés nouveaux de l'invention, et d'autre part la mise en .oeuvre du procédé de l'invention.
EXEMPLE I
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c.( diméthylamino-2 6thy1 ( phényl $ flrryl-2 propionitrile
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A une suspension d'amidure de potassium préparée à partir de 200 cm3 d'ammoniac liquide, 3,9 g de potassium et 0,15 g de nitrate ferrique, on ajoute, sous agitation, une solution de 19,7 g d'Ó phényl 3furyl-2 propionitrile. Le mélange est chauffé à reflux, nous agita- tion, Jusqu'à, élimination complète de l'excès d'ammoniac. Après refroi- dissement, on ajoute, sous agitation, une solution de 10,7 g de diméthyl. amino-2 ohloréthane dans 30 cm3 de toluène anhydre et on chauffe pendant
5 heures à reflux. On ajoute alors 10 cm3 d'alcool pour détruire l'ami- dure qui m'aurait pas réagi.
Après refroidissement, la masse est versée sur 200 g de glace pilée. Lorsque la glace est fondue, la phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite trois fois par 75 cm3 d'éther. Les extraits éthérés sont réunis à la phase organique et le mélange est extrait par trois fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2,5 N. Les solutions acides, réunies, sont alcalinisées par .la soude à 40 % l'huile formée est extraite par l'éther, la solution organique est lavée 1 l'eau, puis séchée sur du sulfate de magnésium.
Le solvant est chassé par distillation sous pression ordinaire et le résidu est fractionné sous un bon vida. Après une petite fraction de têtes constituées essentiellement par du diméthylaminochlor éthane en excès, la fraction principale passe à 150-154 C/0,8 ne. On obtient
14,5 g de produit.
Le poids moléculaire trouvé (dosage par l'acide perchlorique en milieu acétique) est: 271; calculé pour C17H20N2O, il est de 268,35.'-.
Cette base, traitée par l'acide chlorhydrique alcoolique, donne un chlorhydrate recristallisable dans l'éthanol.F= 218-220 C.
Analyse C17H20N2 0: HC1 - P.M. - 304,85 -
Calculé : C %- 66,92 H %- 6,88 N % - 9,18 ci % - 11,64
Trouvé C%- 67,32 H %- 7,07 N %-9,30 Cl % -
EXEMPLE II [alpha] diéthylamina-2 éthyl ophényl furyl-2 propionitrile
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Cette base est préparée conme dans l'exemple I, par motion
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du diéthyl-amino-2 chloréthane sur 11 oçphényl A furyl-2 propionitri- '.=¯: le potassé par ltamidure de potassium..- #..'#';: Ella bout sous 0,090mm à 150-154 Cv Analyse CI9H24 N2 0 - P.M. 296,40 - ."##''##:## "..
Calculé C % - 76,99 H%-8,l6 N % 9,45 Trouvé : C 96 . 77,09 H JE - 8#30 N $ - 9,15 ..
Le chlorhydrate, recristallisé dans l'acétone fond à 185-186 C
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(clg H24 N4 0 ; HC1 - Calculé : C % - 68,48 ; H % - 7,50; M % 8,41 Cl % - 10,71- trouvé C % . 68,64; H # - 7,64; N % - 8,20; Cl * - 10,71), .
EXEMPLE III ON-PiPéridino-2 éthyl (phényl j furyl-2 propionitrile
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Il est préparé selon l'exemple I àpartir de l'alpha phényl bêta furyl-2 propionitrile et du N-pipéridino-2 ohloréthane. Il bout à 206-208 C sous 0,3 mm.Le chlorhydrate recristallisé dana l'éthanol fond à 191-192'C...
Analyse C20 H24 N20 HC1 - P.M- 343,91 -
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Calculé C 6 69,66 H 7.25 N 5d . 8, 12 Cul %-10,30 Trouvé : C % 69.75 Il % 7,28 N 9G - 7. 90 ci % 10,43 ;; ' ;
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EXEMPLE IV "-':':"' ;'-"#' .#####' -': ; #' "# ' ; :î ' '#. :.--i1M o'.N-morphollno-2 éthyl txphényl S furyl-2 propionitrile ,\ï.-;
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#'v.1::, V Il eat prépare selon l'exemple I, à partir<âe l'alpha pMnl1:-',ii :<N!J.',:,b3ta furyl-2propioMitrile et du N-morpholino-2 chlor 4 t han ,:..' X.ip1 ';;si''v # ,Il se présente comme liquide très visqueux, qui, soue , - -i: f.K ;;;;;à::>0,2 2 mm, bout 182-192 -...#../. :-zï±ïÔ%f Analyse CI9H22 2 2 - P.M.. 310,38 - ' : }J± S;{:Càloulé :
C % - 73,52 H - 7;14 M % - 9,03 #"#### -f \'M Trouvé C .. 73,54 H JE -7.05 N # -9.00 ' v-v-t::, ' -..##...... ###.-."####:## "ï-Bï.
U chlorhydrate fend à 1970 c .. 'Çy-'J:.}-ï:± EXEMPLE V. # ' ## .""# ,: /--Ar ,7 . (;idlmthylamlno-3 propyl ex. phnyl furyl-2 propionitrile. :;- :'- ?i>?:fii
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;!i},:'/:, ".;' cette base est préparée selon l'exemple I par action ;;.; ../::.:)::!; " ' du diwthylamino-3 chloro-1 propane sur l'alpha phényl bêta t\u71-2 )":;;;,. propionitrile potassé par l'amidure de potassium. Elle bout sous ; # - '###'#.#*;s'/':.v-' -"' .-:" ":¯.y/ ,,':;YiU',>'O,9 n lô0-162 C. La masse moléculaire (trouvée par dosage perohlo- ,:,t'; rique en milieu acétique) est de 262 ; calculée pour CI8 H 22 N 2 0,- elle '::2,-: est de. l'ordre de 282,37. Le chlorhydrate rec.r1staHlsé dans ::::.: ::.: !alcool fond 1$3-184 C..
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Analyse Cl8 H22 N2 0 HC1 - P.M. 318,80 - #.y. Calculé s C y6 . 67,75 H%-7,21 N%. '8,78 Cl?5 -11,15 Trouvé 1 C % - 67,82 H% 7,47' N%- 8.81 - Cl% - 11,10 .:. #'. EXEMPLE VI.
.1-VvL 19,7 g d'alpha phényl b@ta furyl-2 propionitri le dissous dans 120 cm3 de toluène anhydre sont traités, comme dans l'exemple I par l'amidure de potassium préparé partir de 3.9 g de potassium, Après avoir éliminé l'ammoniac en excès, on ajoute une'', solution de 15 g d'éthyl-1 chloro-3 pipdridine dans 50 cm3 de toluène.
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5$V- #..'.## bzz #/###=#-# ###### ##.##'##### - -### mélange est chauffé pendant six heures à reflux et les produite d la réaction eont isoléacomme indiqué dans l'exemple I
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;v;:; On obtient une huile qui, sous 0,6 ma, bout .à .180-186'C et dont l'analyse eut en bon accord avoo la formule brute C 20 Ho N 2 0 Axalyse C 20 H N2 0 -P.M. - 308,41 - Calo'.L s C9i . 77.88 H%-7,84 N96 . 9.5 Trouvé :
C96 . 77. + H% -8,08 N%-8,88
Le produit ainsi obtenu peut être constitué par l'un des isomères (A) ou (B) ou un mélange de ces deux isomères
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>M-: . # ' '## : .'# '##: " -: .fô EXEMPLE VII. o( N-(méthyl-2' pipéridino ) 2 éthyl0(phényl furyl-ê propionitrila. '
Dans les mêmes conditions, l'alpha phényl bêta furyl-2 propionitrile (19,7 g) sodé par l'amidure de potassium préparé à
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partir de 3,9 8 de potassium et alooylé' par le chloro-1 (méthyl-21 7 pipéridyl)2 éthane, conduit à l'alpha N (méthyl-2' pipéridino)2 éthyl . alpha phénylefuryl-2 propionitrile répondant la formule- .;
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sous 0,08 mcn, bout 166-168 C. ¯ Anal ae C21 H N2C ' -P.M. -322.43 ' ' 5 ; Calculé C% 78, 22 1tC . a . 1 3 N% '. 8.69 . ''¯ x: ' :
Trowd t 77. 95 . 8,25 ' III 8,1tO ¯;;,1.'<tt;,' MOE>TLE vii aPhé:'s,Yl 0( (diméthylamiaoieopropyl) tur.l,2.;;41 grpionitrile 19,7 8 d'alpha phényl bota furyl-2 pmplonitril 0 en '/":;<F':;';' solution dans 120 ca? de toluène sont traités, 11011111e deusa l' eX8llpleX "!}: par 1 ejndum de po taaa1 UDI préparé à partir de 3.9 8 de potaad\8l. d ": ,,¯., +, fait agir 12,1 g de dlméthylam1no-l chloro-2 propane en solution :;::,,;:; dans 50 om3 de toluène anhydre et on chauffe pendant six heur... ..\;;"\'1; reflux, Le produit de la ration est Isolé comme dans lu exemple On obtient 17,3 g d'une huile qui, sous o,8 mm, bput 154164-C.
, L'analyse est en bon accord avec la fonaulo CI8 H22 H2 O. analyse CI$ H22 N2 C ' P.M. - 282,37 Calculé C% 76,56 i - 7,85 N:t . 9,92 Trouvé .0%-76,61 . 7,85 N % 9 produit peut être constitua par l'un l'autr.
Ce produit peut être constitué par l'un ou J'autre "",:,:{:;.; des iaomèrea (c) et (D) ou un mélange de ces deux 1somres. ,,<.;0:'::::
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EXEMPLE IX
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yN-pyrrolldyl-2 éthyl ,Y,phényl dfuEïl-2 propionitrile .11.
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Cette base est prdparde selon la technique de l'exemple I, par aotion du N-pyrrolidyl-2 chloréthane sur 1' r<phényl ±furyl-2 propionitrile " potassé par l'amidure de potassium.
Le produit obtenu bout, sous 0,3 mm de meroureI1 170*C. -',#.
Analyse r19H22N2 0 (P.M. - 294,38) Calcula : C% m 77, 52 Fla 7,53 N9d 9, 52 Trouva : G' v 77,26 H% - 7,89 N# - 9,42 Elle donne un chlorhydrate qui fond à 184 C EXEMPLE X.;## #'##
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diméthylamino-2 éthyl cp.ehlorophény7furyl-2 propionitrile
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Cette base est préparée salon la technique de l'exemple I, par aotion
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du diraéthylamiro-2 chlor6thane sur 11 Op.chlorophényl turyl-2 ,.-'## propionitrile potasse par l'amidure de potassium,
Sous 0,3 mm do mercure, elle boutà 168-172 C
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Analyse C17 HI9 Cl N20 (P.M.. 302.50) bzz Calculé ! Cad.67,43 - 6,28 N%- 9.25 Cl% - 11,73 -¯ .
... '. # .y" #.#y!\i> Trouvé s C96 . : 6?.80 HjC- 6,48 N- 8.95 C196 .11, 56 , :' .7:±/-i± #"#"#"--' '. -"'À'1 son chlorhydrate fond à l80"c. - -,v v1"' "##'#r>.' #"'"-#-#."##. ':-- -'##" L' (?\ p.ohlorQphényl (J furyl-2 propionitrlle néceesaire â n préps4' ;'w ¯; y tion de oette base a été obtenu par action du chlorure de furfuryla µ/?; sur le phénylaoéteni trlle sodé par l'emiduro de sodium.
'#' #-# #' ## # ;# 'V' ''&.
Sous 0,7 mm de mercure, il bout à 150-160 C; reor4 ' ' ##--.# -:# . . '#: ;# -M -, - tallise dans le cyolohexane, il fond à 63 C bzz Analyse (CI3 H10 Cl N 0 - P.M. - 231,50 -/t1 Calcule 1 f$ - 67,38; - 4,31 Ut - 6,0*1 Cl % - 15.33 ' ' Trouvé 1 r$ - 67,48; H% - 4,39; N% - 5,81; Ci96 . 15.27) - ;,-fîp EXEMPLE XI. " :'':;;? :{- c7(diméthylemino-2 éthyl CA.phényl furyl-2 fLéthYl prop1oni tril. ;-;
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';' #;#.-= '## ### - -.,:, :'3}:':'({:i:,Jri: Pr4par4e selon .la technique de l'exemple par action du, 'thJ 2 2 chlordthan sur 1' 'P{ phér111 B turyl-2 B thil PP1.A1.:i?j ?'S-:i'i : .cette base est une huile qui, sous 0,5 I11III de tMroure, bout V 'l|lô*Cf #":;#"#; Analyse C19 H220 (P.M.. 296,40) i': -p Calculé 1 c:;, . 76.99 . 8,16 . 9,45 . ' - :
Trouvé 1 . 76. 70 H - 7,92 NJÉ -9.3 , '' ', Z''\ ,'::':':ji i ##'#/ '";# Son maldate fond à 114. f" - # ': ' -#"'-'4 .' ... ' '.'. ##<::::?,' h; -i"v:s-t-'
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EXEMPLE XII ' ,., D(N-Plpérldyl-2' éthyl phényl furyl-2 S éthyl propionitrile
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":r' }HI!'2, .....".. .. . t- 7 c -.. ;.
;'? ,:;'è8produit est obtenu par aotion du N-pip4rid1-2 ohlor6thane sur Ï 1. 0(phényl pturyl-2,&éthYl propionitrile potassé, C'eat une huile '- .vinqueus 8, qui nous 0,1 mm de meroure, bout à 166*0 Analyse C2iI28 Nog 0(P.M. -336,46) .
, aïeule :c%-78,53 - 8.39. Ni 833 Trouvé t c - 78, 58 le 8,37 rr% 8, lo '"P -/"
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EXEMPLE XIII.
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blmëthylamlno-g éthyl 0( phényl furyl-e m6thylpropionitrile
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/ Cette base eat obtenue par action du diméthylamino-2 . ohloréthane sur.
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l1 ckphényl Pfuryl-2 méthyl propionitrile potaasé. c'est une huile, qui, sous 0,2mm de mercure, bout a 132*C.
Annlyae C18 H22 N2 0 (p.M. - 282,37)..' ' '.
Calculé i C;6 . 76,56 i 7,85 .. N% 9,92 ' ' ' # t #"] Trouvé s c% 76,80 H% - 7,83 N56 - 9,82 #**¯.
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EXEMPLE XIV.
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Of N-plpdrldyl-2 thylhényll-2 méthylproplonltrlle
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l-:'':'-* ,# # # # ### # ' t>-v-',;. .obtenue par al même technique, cette base eat une huile qui, sous
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0,1 ma de mercure, bout à 16f C. Fï ralx8e.CHfO(P.M.-322.43) AAnaise H 26 0(P.M. 322,43) 'Calcula ^i v.7 1. 78,22 H%- i J 13 N% - 8,69 Trouvé =. C, r 78JR2 - H96.. 1311R Nog -8,7 A partir de ce produit vraisemblablement constitué par un mélange do stéréolnomères (dû*3 aux carbones anym6trlques,,(et de la chaîne pro- pionitrile) il a été possible de préparer un chlorhydrate qui fond à 246 C en se décomposait..
EXEMPLE XV.
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d3mthylamino-2 .. éthyl phényle furyl-2T cyclohexyl propionitrile ,...PC,:
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Cette substance est obtenue par action du diméthylamino-2 ohloréthane
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sur lt rx phényl l 3 furyl-2 cyolohaxyl propionitrile. Lors de 1 'extrac- -; ;. :.. tion du produit de la réaction de la phase toluénique par l'acide chlorhydrique, le chlorhydrate insoluble précipite. On l'isole par filtration. La masse est mise en suspension dans l'eau et la solution rendue fortement alcaline par addition de lessive de soude sous agitation. L'huile formée est extraite par l'éther, la solution
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éthérée est lavée, aéohée sur sulfate de magnésie, le solvant chassé ot le résidu recristallisé dans le oyolohexane. Il fond à 151 C.
Analyse C23 H30 N2 0 (P.M. - 350,49)
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Calculé : . 7g,81 H# 8,63 N% - 7,99 Trouvé : <# . 79,03 i6 8,71 N% - 7.80 La masse moléculaire (déterminée par dosage au moyen de l'acide parchlorique en milieu acétique) trouvée est de 352,50.
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' Li 0< phÓnyl 3furyl oyolohexylpropionitrile nécessaire à cette préparation a été obtenu par action de bromure de cyclohexylmagnésium aur l' Ó phényl ss furyl-2 aorylonitrile. Le produit brut de la réaction est constitué par une huile qui, sous 0,1 mm de merours bout à 160 C et qui cristallise partiellement par refroidissement. Il- a été possible d'en séparer par recristallisations fractionnées dans l'éthor deux stéréoisomres (?- 122 C et P - 90 C). L'alcoylation,de
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ces deux at6r6oisomèros par le diméthylamino-2 chloréthane donne oonme produit prinoipal le même diméthylamino-2 éthyl Ó phényl ss furyl-2 ss cyclohexyl propionitrile qui fond à 151 C.
EXEMPLE XVI
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r3tN-pipéridyl-2 éthyl (Xphényl r :3 fu!'yl-2 oyclohexyl propionitrile
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La préparation de ce corps est conduite eelon la technique
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:'V;\ de l'exemple XV, par action du N-pipéridyl-2 ohlordthane sur l' 0< #'#### phényl furyl-2 rfcyclohoxyl propionitrile potnea6, Cette base , donne également un chlorhydrate insoluble. Après traitements selon l'exemple XV, on Isole un solide qui fond à. 134 C. #''#''.:
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¯ ¯ . , -....:.- z.¯ , c.",::>';:ri Analyse C 26 H 34 N 2 0 (P-M- 390,55) tf : Calculé : C% - 7,95 If.' . P8 Njd . 7,17 '. ; Trouvé : C%-PO,50 H% -8,90 N; . ?, 21 La masse moléculaire (déterminée par dosage au moyen de l'acide 1 perchlorique) est de 392,20, -.If; EXEMPLE XVII..
O( N-diméthylamino-2 éthyl- (X(méthoxy-4 phényle furyl-2 propionlz '-#'## - : ##Tkf . trlle..;..-# ,>-
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La base est préparée selon la technique de l'exemple I par action du \>ï diméthylamino-2 chloro-1 éthane sur il 0((méthoxy-4 phénylfuryl-2 '^ propionitrile potassé par l'amidure de potassium. C'est une huile '-'1 qui, sous 0,08 rtsn de mercure, bout à 151-1530C. ' Analyse c18HN202 ( p. M. - 298) Calculé C% 72,45 . 7,43 N% - 9,39 Trouve <# - 72,22 H# - 7,61 N5È-9,47 /.:.;;i< Le chlorhydrate recristallisé' dans l'acétone fond a 175 - 178* C en ## deoomposant. L' C(méthoxy-4 phénylfuryl.2 propionitrile nlfoe88i.1r à cette synthèse a été obtenu par aotion du chlorure de furfuryle sur :le méthoxy-4 phénylanétonitrile.
C'est une huile qui, sous 0,04 mm de meroure bout k 138-140*0.
>;'Analyse (CI4H3N02 P.M. 227,25) ; , : Caloulé"G9d 73.99 5,77 N% - 6,16 ;- Trouvé . 73,99 . 6,11 N';C. 5.79 .
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;.;-; EXEMPLE Xviii ' -# '':,:-#-: Vv % ' - ",'#''##[ ';U'h <v.4'-- "''v' N -dimét hylami no-2 dthxl ,.!.. turzi-2 propioriii> r il 0
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:'Z:':tabue e ét6 obtenue par aotion du .mthr1no-2, ohlO!'l?,;;l .1:;han.::,.;::;:;'{i, 2}*;ifr;vt Ú!... f (Phdnuq. 4 phényl) /? *u*.2 proplo. ; "' ' (:(nitI'U8!,C'ut une hu1le' tl'8 v1squ8e ¯(11.t111ant .ou. 0,8 an de r ux'e 196-212"C. Elle t'ournit un^ ohlorhydrate rfOl'1stall1eable >;",:'{ 'I>dan, un dlang., d'acétate ,d 1 éth)"le(l,;vol., d' ac4tone (2 vol.) 'et fon ::"dant 169 - 170'C en se ddcOI1Iposant. tlanaiyee de oe chlorhydrate 3 donne lea résultata suivants : ' .%' Anal. se C?3H24N202 HC1Y (P.M. 396,5) ;,±SiSH 1 C% - 69.60 .- 'V....'-'''-,e¯7.V. ci% - ,95 TZ'Ouv : C% - 69,47 .
H% - 6,35 N % . 6,99 Cl* - 8,84 LI x(phénoxy-4 phényl) 3 furyl-2 propionitrile * été obtenu par ? 'action du ohlorure eturt\t:re8ur le p hdno xy -4 phdnylaconitrU.' sodé par 1'an.idure de sOdium' en milieu toiúén1que. C'est une huile trèe 'y Viaqueuse-quisous 0,04 mn de roerours, bout lcp¯198'C.
,'Analyse .: 1 (CIgHI5N02)' 1 # # : .;### ' -- lr'R7 i - -5.23 N%- 4,84 ' , Trouv6 : Cjt - 79,20 ü% . 5.46 N;6.. 4,45 ......,
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On a mie en évidence l'intérêt thérapeutique-des composée
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déorita ci-dessus après avoir procède a dea études pharmacodynamiques ' étendues.
Les composés ont été testas sous la forme des sels
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' d6orita - dans les exemples ci-donnue; pour les produite qui n'ont pas ; donné des aela ariet&llisea, les bases ont été mines en solution sous forme de ohlorhydrato et les solutions employées pour le$ essais cont 0- '.254mB de chlorhydrate pesrem3, : ;
:M|i| :;::>?> a. d'abord étudie la toxicité des composée et ori s d6tet ', - miné la dose léthale 50 sur la souris par voie intraveineuse, On a établi bzz -.-f -###:####. - - .-#;## ' '.''-' ainsi les và"un den. DL 50 pour lea différents composés des exemples 'l V>l| ,XVI ces valeurs étant données en mg/lcB. f l"'HOjl
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<tb>
<tb> N <SEP> oxemploa <SEP> Toxicité
<tb>
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DL 50 # ' : # # v. - *i=S
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<tb>
<tb> 55
<tb> II <SEP> 45
<tb> III <SEP> 40
<tb> IV <SEP> 75
<tb> V <SEP> 45
<tb> VI <SEP> 50
<tb>
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vil 95 :.\: :;-#,;:;; >± lx z ### : .##L-.' - 50 #:## t 3 ç XI 35 . -#-.:.--:-. -:%:&#, "?. XII - #### 35 ' XIII 3 ## vx #-..;:#; #-# *&&±
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<tb>
<tb> XIV <SEP> 30
<tb> XV <SEP> 25
<tb>
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'-'-\-...-''...
XVI 25 XVII 62 ::--:4>'i: :f ::'!.''.-'.....;-" xvill I 5Q .-# #vyfAvii-::
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/#" .''#'# .####;# "-fV".. On a étudié ensuite l'activité anti-tuaeive dos, différente composta' n) on a d'abord utilisé le test de la stimulation élsotrique ' S w -. ,,Îr, ##¯' .#..." ;--?."'--ï ;#' '-*-#?# / #-/'JjV-i:' du nerf laryngé supérieur chez le chat (technique de DOMENJOZ) , 1 ;|l|:I Un chat est anesthéaié par l'injection intra-péritoneale 1 . de 25 M&'Okg de Nembutal et ses nerfs laryngée supérieurs sont - l:;. #-'##>$%&$ disséqués avec précaution.
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On provoque ensuite par un stimulateur unO-1tatlon-;;!;::;;:'f{J;: '".'."#'# .'. '.' ':':".:. '.' "'.'\:4'L11' électrique à raison de 5 à 10 par seconde pendant 5 a 10 secondée ,'''-;:v1;
#-### ####..###..# " - ' f.;;fJi ."# los excitations (0,5 1 volt) étant répétées pendant des périod8lST,\:t,', d'au moins deux minutes...-'##¯. ##.'; :\fr\
On enregistre les mouvements de la région abdominale correspondant la respiration et aux accès de toux, au moyen d'un
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dispositif de Marey. On évalue la valeur d'une substance anti-tuaeiva .É ####:. v.-1- ' # ,-..'-## - ## ####.###. ..":".15 y'c-' administrée en observant la disparition de ces phénomènes...; ..-#."#j-:??? On a donné dans le tableau ci-dessous les doses correspon- ##jîfpï dant la suppression totale des quintes ainsi provoquées.
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'##- -#'### ..#########"##### #-.##..-" ##-' v-l-T-î, #/# ###"## ' .. '- #### #'.- :-ir:±[%8&
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;:, ' No EXEMPLES .
DOSES en :..- A.g supprimant :'î$nï #<;>"##,:. les quintes. -'#" µ;.###' ############################ :j1J
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<tb>
<tb> 2,5-5
<tb>
<tb> III <SEP> 5
<tb> IV <SEP> @10
<tb> v <SEP> 5
<tb> VI <SEP> 5-10
<tb> VII <SEP> 10-20
<tb> IX <SEP> >5
<tb> X <SEP> @2,5
<tb>
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'.;\ . * , xii #.# 5 Mil ..>5 : , - " \"' .'X xiv .. #-.. # l ? , xv 2,5 ; - , - XVI >2,5 ' ,-# xvii 5-io ' t #:##
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<tb>
<tb> xviii <SEP> @
<tb>
b) on a ensuite utilisé le test des aérosols d'acide sulfurique
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nue le cobaye (technique d'Bichler et 9miatek). #'"'". #:V On a comparé les accès de toux déclenchés par inhalation des vapeurs irritantes d'acide sulfurique avant et après 1!inject i on des ;| ' #'#### ' '# -# à .-. ##zl::. oompcaea A étudier.
On a employé pour cela des lots de 5 à 10 " # V ?'V'
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, , oobayee peeaat dé 30Ô a 350 g; on les* a soumis deux foia ebè une ;z c l.,. heure d'intervalle, à l'action d'acide sulfurique 0.5 i ou "l N., >; ±0 ..). t ' .':# >#'"### ' # #-' # ## .'#''>:: 5>.v?v; ':,>;':>: Après l'administration de doses déterminées de aubetetnopa;v :'-.. ::.:'.'!.;:..
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actives, on observé la suppression totale de la sensibilité aux
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aérosols. On a donné dans le tableau ci-après les doses nécessaires " '#'.'##M
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pour obtenir. une telle suppression.
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..,:.c:r.-¯ .--. ' '....... # T - - 1 ¯.
Ne exemples Doses en mg,Ikg""" '#itifl #'"$$##### ###'#' "#'#:.'#..;: ### ;-':- -''#"..,'"-v- :-': '##### supprimant les quintes ; v?|fc-l& ..:.'.# -.-'# . ¯¯ ' '.'-*## f*i±: '.';--:'.'-t..-'t'-'.'.-'.v-.'.'/- 15 #'>'-: ;M M"-:.:<-v-: "y-.':. 10 ####.-;.-;## r .v..;v;;-:;<j'.-:," .-.i.;-.-.-:-;", 15 V #1,-'-rft-. .rrf:-.V'-';<Ï.V.'.-.1-.V ?##. VII >25 ; ##%.-. # -,';r ###tij:1 %'.
X '-f > # - ; : ---- #s /::PMï*'Wr-'ï xii. )10" -i:v;:v: '3f:ffif P>- ' -# ' :> 10 : ; : I -ifpf
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S 0)" On: enfin utilisé 1 test de l'excitation mécanique de la, ftUf trachée du cobaye. ;, . : /#.'.- ?'.V- - ';'.'" ..'' à On-anesthésie des cobayes par InJOCtiOn in'trapé n de 25 ng/ltg de Nembutal. --:#/#: ''.'.';.''... # '-MftJ on procéder à une trachéotomie et on'Nal1.i''-qait&t;; - ..directe mécanique 4::;:1:::h:r;e<:4rt1 On déterminé, pour lets différents oomposés: eieayé1 , 1 '|| dose de substances qui Permet de prévenir l'apparibion de quintai da1lp?i 7.'' toux, ' ' ''#"##' '"'# 'yl .''.toux. '¯, . ...' ' " - '###' ' . # "'#'##"##.yïî;
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On a donné dans le tableau ci -dessous les doses trouvée$
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pour les ditt4rent.s oompoa4s essayée. -'/.':''
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:-''-h: '.#;- .
Na exemples Doses en mg/kg supprimant 'H'':'. V>V/1'-'; ' l'apparition des quintes ':%-' '.'-" ?:->'. 7.-.---ï-..i?yiv ....111,:..: ..<:.'...".:vv:;¯'" >A*w :;: ## v-r -,-i>v..- -*-:####. :#'##' dffl vii ."'20; 25'- ..-im.
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,:-t';0't;':,. On a étudié en outre 'l'activité apMnMiitique'dwB' Composés de l'invention. ::- ; r ,: ; ; Sur des organes isoléa, savoir le duodénum de rat, '. ,j¯ ' placé dans une solution de tyrode oxygénée ,7 C,'"on a provoquer ur1 spasme, soit par administration d'acétyl-choline a une :, ,',;> y-concentration d'environ lo"7, soit de chlorure de baryum une ,:"oonentrat1on de lo-4.
Apres lavage, on a cherchéA prévenir ,r, l'apparition de nouveaux spasmes par addition de la substance " .;¯-: : h étudier.- ¯ ¯ : ', , ¯ ":';;7:: ' On a donné dans le tableau ci-dessous les concentrations , '
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de composés do l'invention, nécessaires pour diminuer de moitié
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103 spasmes déclenchés par l'un ou l'autre des spasmogéniquea.
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;# . M" exemples Concentration des composés -#.'# :-## i: -.' dans le cas de dans le cas de ? l'acÓtyl-chol1ne chlorure de barytz .
:P¯ . ########-############################### -|| . 6xl0"6 io-5. -;i .? r . -... mo'6 6xl0'G imï - .V # 3xioi '6xlO-6 w:-;*| i:$$ #' w ' #' 3.10-6 ; . 3xio"6 , .:|i Si' # *,. 6x10'- ' 6 .. ,":'" ',.'1",'"'''' ,,,g-<'\i< Ex 2 .10 6 .10 ':7:X{t#2tJ x 1.10 " 10 6 , ,:,';",l..;,\.. ,:t.. v; xi r /'.-., 3.10-' 6.10.- 3.io ,'. 6.10 """"''Í,...\:..,'1.';:t; ? ,C' l.,y *' # ' "# 6.10-7 #: # : 6.10-7 JSS il Sf - .'-. ' 3.10 -6 : 3.io-*--f;ii- 2.10"6 ' :} 10 ...:, ,;.. ':, ".,/::, ",,'.o' xv .-, * 210'' 1.10 -6 V-; xvi i.5xio"5 6.io-6 :--i"f' ;3ïl .. ,xvii':.;., 5xio¯6 ¯ ''& :li
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#V On a étudié ensuite l'effet dépresseur central des ¯ composés de l'invention, d'abord en examinant la potentialiaat'ion de la narcose due à l'hexobarbital. On a injecté par voie intra- yl péritonéale 75 mg/kg d'hexoberbital à des Iota de 20 souris.
Un lots ,étant gardé comme témoin, on injecte aux souris des autres lots, i 1/2 heure avant le barbiturique, le composé à expérimenter en ' v'
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employant également la voie intra-péritonéale.
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. On a donné dans le tableau ci-après les doses qui vi :- -# doublent le temps de narcose..- - -###:4':s
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N' exemples Doses en mgAg ' '"-#'%-
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<tb>
<tb> qui <SEP> doublent <SEP> le <SEP> temps <SEP> de <SEP> narcose
<tb> 10
<tb> III <SEP> 5
<tb> VII <SEP> 25
<tb>
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ni..:. 10 ..#"..'.# 0 nv 7...; :#'..: .10. :;:-.; #":.:'.. v ...-. ; .%; XV '''1, ";,t/:'-.,, :::v:;;v;;.' ..' XVII' '"!' .".#id'';--:' ## -:# ##.## \:': -p ;:>vv '"| . ' -- .. #-## ######- ##:#/# /i
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,-,'#' On a examiné ensuite la respiration chez le lapin bzz non anesthésié. .....'J,'.".. ' -:, : /r'-t ,"" On a enregistré la respiration du lapin H l'aide <;. \i$$$±.
.;.:: d'une sonde nasale reliée à une ca poul-a de Mare)' et on a examiné /j'S!; le rythme et l'amplitude avant et après l'administration par voie intrapéritonéale des composés expérimentée. ,
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.-# v . # #'##'.##" .-."" #:#?,#*#?#'-"' On a constaté que les composée des exemples 1 et
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#"#'.-' sont légèrement analeptiques pour des doses de 5 mg/1cg et que 1 '#'"# le composé do l'exemple est dépresseur pour une dose de ",:S':' " ##-##":'.# ; #####"#: #"#-##{ 'V 20 mg/Kg. , " ::;.v", .. ; On a étudie enfin l'activité anesthésique locale des iy?y-y- # . #..-#. ###### # -"- ' "'. '-;';, 't.:; composés de l'invention.
On a reoherohé chez le lapin la disparition Si- "':>):. du réflexe oculo-palpébral déclenché par attouchement oornéen; on a' instillé la substance active dans l'oeil du lapin et on a observe que la réflexe ne se déclenche qu'après un certain nombre de stimula-.
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tions ou même qu'il est possible de disparaître...
On a observé ainsi quo principalement les composes des exemples 3, 5, 6, 7, 9. 10, 12 et 18 étaient doués de propriété intéressantes et, pour des concentrations relativement faibles, permettaient de faire disparaître complètement le réflexe coulo-
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. # i # # # '..' palpébral.
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A la suite de ces différents essais, on a pu mettre en évidence que les dérivés de l' [alpha] phényl ss furyl-2 propionitrile sont Intéressants. Leur action anti-tussive a été manifeste dans trois types d'essais différents et leur toxicité permet d'envisager leur emploi. En outre, ils se Montrect spasmolytiques et renforcent la narcose aux barbituriques. Il semble que les composée des exemples I,III,XIY et XV soient les plus intéressants.
La simultanéité dos propriétés anti-tussives et spasmo- lytiques est particulièrement intéressante dans les composés de l'invention, comparativement à la codéine par exemple qui possède des propriétés anti-tussives voisines de celles des composés de l'invention mais qui, au contraire, a une action secondaire constipante néfaste.