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Dérit6a de li p(phénri furyrl-2 proplonitril. et procédé 8 Pzbdparati= de ces composée . :
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l' Ó phdnyl furyl-2 propionitrile répondant la. formule suivante :
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dans laquelle n peut être égal a 0 ou 1, R1 et R2 peuvent être identique ou différent, et représentent des atomes d'hydrogène des radicaux alkyle inférieurs ou encore des radicaux alkyle inclus dans un hétérocycle auquel participe un des radicaux R3 ou R4.
R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représen- tent des radicaux alkyle, ces radicaux pouvant participer à un hétéro- ##':/. cycle avec l'atome d'azote auquel ils son'-, reliés.
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement cyclisé ou un radical aryle.
R6 ressente une ou plusieurs substituions éventuelles sur le noyau phényle conatitudes soit par des radicaux amino, par des atomes d'halogène, par des radicaux alkyle, des radicaux alkoxy ou des radicaux aryloxy.
La présente invention concerne également la préparation des composés répondant à la formule ci-dessus et leurs applications, plus particulièrement dans le domaine thérapeutique où ces composée .. se montrent doués de propriétés anti-tussives remarquables.
L'invention concerne en conséquence les compositions pharmaceutiques contenant un des composés mentionnés ci-dessus et un support pharmaceutique acceptable et non toxique.
Selon le procédé de préparation des composés de l'invention, on fait réagir une amine tertiaire halogénée sur um dérivé alcalin obtenu par l'action d'un amidure aloalin sur l' @@ phényl furyl-2 propionitrile.
Dans ce procédé, on peut utiliser les différents amidures de sodium, de potassium, de lithium, de caesium et de rubidium. Néanmoins, l'amidure de potassium donne de meilleure résultats.
L'action de l'aminé tertiaire halogénée (quand n-o) ou @halogénée (quand @@l) sur le dérivé alcalin peut être schémaitsée de la manière suivante : -
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Elle est conduite à l'ébullition dana un solvant neutre tal que le benzène, le toluène ou le xylène, en présence d'un léger excès du dérivé halogéné.
Selon une caractéristique du procédé de l'invention, le dérivé alcalin d' @phényl ss furyl-2 propionitrile est* obtenu dans un solvant neutre par ébullition en présence de l'amidure alcalin obtenu lui-même par action du métal alcalin sur l'ammoniac liquide.
Lorsque les radioaux R1et R2 représentent des atomes d'hydrogène, le produit de la réaction est unique et fournit en général des sels d'addition tels que le chlorhydrate, qui sont bien cristalli- sés.
Au contraire, lorsque les radioaux R. et R représentent . des radioaux alkyle éventuellement cyclisés, la base obtenue ne :"'-.## donne pas de chlorhydrate cristallisé et elle peut être constituée par un isomère ou par le mélange de deux isomères.
Selon une autre caractéristique de l'invention, on prépare l' @pnényl ss furyl-2 propionitrile par hydrogénation catalytique du furfurylidène phénylacétonitrile, le catalyseur étant de préférouce constitué par du charbon palladié à 5%.
On savait déjà préparer ce composé par condensation du chlorure de furfuryle nur le dérivé sodé du phénylacétonitrile;
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néanmoins, cette méthode n'est pas industrialisable a' cause , essentiellement de l'instabilité du ohlorure de furfuryle.
La préparation de l'Ó phényl furyl-2 propionitrile
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oonforme a l'invention conduit aux avantagea suivants # ..rj ,-V
La vitesse d'hydrogénation, très lente dans les solvants apolaires tels que l'acétate d'éthyle, est plus rapide
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dans lea solvants polaires tels que 1'éthanol.,':t,!Ei 5t-. # ¯:.:t:,i5:
Une caractéristique de la méthode de l'invention zizi :ioona1st. dono a réaliser la réaction dans un solvant polaire, ",}}ri $1 #"#>#: -iSSv de préférence l'éthanol.
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1;rr, ,Se1on une autre caractéristique de l'invention, bzz ##{ .'##'¯#-' .;.; l:-:-:::": i on réalise l'hydrogénation oatalytique du furfurylidène phényl " ?: '#:
aoétonitrile en utilisant z a 1,8 molécules d'hydrogène par bzz molécule de nitrile éthylénique employé. En effet, on a mis en évidence que l'hydrogénation de la double liaison éthylénique est accompagnée de réactions secondaires telles que l'hydrogénation partielle de la fonction nitrile comme le montre l'apparition de produits alcalins dans le milieu réactionnel: il est ainsi souhaitable d'éviter d'arrêter l'hydrogénation aprs la fixation de la quantité théorique d'hydrogène.
Dans ce cas, en effet, les produits obtenus ;'
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'??-#:' '- #'###'##-.- ''2.:;,!:<'..:,.+. il- se conservent mal et se colorent rapidement dans le temps. ''#;*? *: ::,;i...J¯.....:-:{:--1:-j <.}.' On a d'ailleurs mis en évidence que la vitesse . n:- -rd'hydrogénation est pratiquement oonstante Jusqu'à ce que l'on .,;;'!,; T; absorbe 1,7 à 1,8 molécules d'hydrogène par molécule de nitrile Vit 'éthylénique: après cola, la vitesse décroît rapidement.
Si on '.' <#p ,f:;' arr3te l'hydrogénation après fixation de 1,8 molécules d'hydrogène, z l' 0( phcSnyl furyl-2 propionitrile est obtenu après purification avec un bon rendement; il est incolore et se conserve bien à tempe- .;,' rature ordinaire sans coloration.
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On a donné ci-dessous, titre d'illustration$ un
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exemple de préparation de 11 a(phényl9 furyl-2 propionitrile.
. l -.-¯ Dam un appareil a hydrogénation sous preaeiorr ordi-¯' .#' naire, on eature par l'hydrogène 10 g de charbon palladié à.5%,' ;":i p on ajoute une solution de 97,5 g de furfurylidene phénylacèo.-, le dans 250 !om3 d'éthanol. L'cpération ont '4rrtée lorsque 11 yF; vitesse de réaotion cet fortement ralentie. Le volume d'hydrogène
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fixé est.de 23 litres ( 7 .. ¯ La durée de la 4act ion est'de.4 heures. La solution est filtrée, l'alcool distillé au bain ! marie sous vide, le résidu repria par 200 cnr d'acide-chlorhydrique V l'insoluble extrait à l'éther; la solution éthérée lavée à l'eau puis. séchée sur SO4Mg. Le solvant est distillé et le résidu fractionné
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sous vide.
On obtient ainsi 82 g d1 txphényl furyl-2 propionitrile: qui, sous 1 mm, bout à 127 C (rendement-83%). Par saponification au
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moyen de la potasse alcoolique, ce nitrile conduit 1 ' acide t% phényl furyl-2propionique F-lol'C On a donné on outre ci-après différents exemples de préparation de composés obtenus à partir de 1' a(phényl turyl-2 propinitrile et répondant à la formule générale donnée ci-dessus.
''###/' Ces exemples sont donnés à titre d'illustration et ont pour but d'illustrer, d'une part la généralité de la formule visant les composés nouveaux de l'invention, et d'autre part la mise en .oeuvre du procédé de l'invention.
EXEMPLE I
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c.( diméthylamino-2 6thy1 ( phényl $ flrryl-2 propionitrile
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A une suspension d'amidure de potassium préparée à partir de 200 cm3 d'ammoniac liquide, 3,9 g de potassium et 0,15 g de nitrate ferrique, on ajoute, sous agitation, une solution de 19,7 g d'Ó phényl 3furyl-2 propionitrile. Le mélange est chauffé à reflux, nous agita- tion, Jusqu'à, élimination complète de l'excès d'ammoniac. Après refroi- dissement, on ajoute, sous agitation, une solution de 10,7 g de diméthyl. amino-2 ohloréthane dans 30 cm3 de toluène anhydre et on chauffe pendant
5 heures à reflux. On ajoute alors 10 cm3 d'alcool pour détruire l'ami- dure qui m'aurait pas réagi.
Après refroidissement, la masse est versée sur 200 g de glace pilée. Lorsque la glace est fondue, la phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite trois fois par 75 cm3 d'éther. Les extraits éthérés sont réunis à la phase organique et le mélange est extrait par trois fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2,5 N. Les solutions acides, réunies, sont alcalinisées par .la soude à 40 % l'huile formée est extraite par l'éther, la solution organique est lavée 1 l'eau, puis séchée sur du sulfate de magnésium.
Le solvant est chassé par distillation sous pression ordinaire et le résidu est fractionné sous un bon vida. Après une petite fraction de têtes constituées essentiellement par du diméthylaminochlor éthane en excès, la fraction principale passe à 150-154 C/0,8 ne. On obtient
14,5 g de produit.
Le poids moléculaire trouvé (dosage par l'acide perchlorique en milieu acétique) est: 271; calculé pour C17H20N2O, il est de 268,35.'-.
Cette base, traitée par l'acide chlorhydrique alcoolique, donne un chlorhydrate recristallisable dans l'éthanol.F= 218-220 C.
Analyse C17H20N2 0: HC1 - P.M. - 304,85 -
Calculé : C %- 66,92 H %- 6,88 N % - 9,18 ci % - 11,64
Trouvé C%- 67,32 H %- 7,07 N %-9,30 Cl % -
EXEMPLE II [alpha] diéthylamina-2 éthyl ophényl furyl-2 propionitrile
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Cette base est préparée conme dans l'exemple I, par motion
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du diéthyl-amino-2 chloréthane sur 11 oçphényl A furyl-2 propionitri- '.=¯: le potassé par ltamidure de potassium..- #..'#';: Ella bout sous 0,090mm à 150-154 Cv Analyse CI9H24 N2 0 - P.M. 296,40 - ."##''##:## "..
Calculé C % - 76,99 H%-8,l6 N % 9,45 Trouvé : C 96 . 77,09 H JE - 8#30 N $ - 9,15 ..
Le chlorhydrate, recristallisé dans l'acétone fond à 185-186 C
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(clg H24 N4 0 ; HC1 - Calculé : C % - 68,48 ; H % - 7,50; M % 8,41 Cl % - 10,71- trouvé C % . 68,64; H # - 7,64; N % - 8,20; Cl * - 10,71), .
EXEMPLE III ON-PiPéridino-2 éthyl (phényl j furyl-2 propionitrile
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Il est préparé selon l'exemple I àpartir de l'alpha phényl bêta furyl-2 propionitrile et du N-pipéridino-2 ohloréthane. Il bout à 206-208 C sous 0,3 mm.Le chlorhydrate recristallisé dana l'éthanol fond à 191-192'C...
Analyse C20 H24 N20 HC1 - P.M- 343,91 -
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Calculé C 6 69,66 H 7.25 N 5d . 8, 12 Cul %-10,30 Trouvé : C % 69.75 Il % 7,28 N 9G - 7. 90 ci % 10,43 ;; ' ;
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EXEMPLE IV "-':':"' ;'-"#' .#####' -': ; #' "# ' ; :î ' '#. :.--i1M o'.N-morphollno-2 éthyl txphényl S furyl-2 propionitrile ,\ï.-;
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#'v.1::, V Il eat prépare selon l'exemple I, à partir<âe l'alpha pMnl1:-',ii :<N!J.',:,b3ta furyl-2propioMitrile et du N-morpholino-2 chlor 4 t han ,:..' X.ip1 ';;si''v # ,Il se présente comme liquide très visqueux, qui, soue , - -i: f.K ;;;;;à::>0,2 2 mm, bout 182-192 -...#../. :-zï±ïÔ%f Analyse CI9H22 2 2 - P.M.. 310,38 - ' : }J± S;{:Càloulé :
C % - 73,52 H - 7;14 M % - 9,03 #"#### -f \'M Trouvé C .. 73,54 H JE -7.05 N # -9.00 ' v-v-t::, ' -..##...... ###.-."####:## "ï-Bï.
U chlorhydrate fend à 1970 c .. 'Çy-'J:.}-ï:± EXEMPLE V. # ' ## .""# ,: /--Ar ,7 . (;idlmthylamlno-3 propyl ex. phnyl furyl-2 propionitrile. :;- :'- ?i>?:fii
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;!i},:'/:, ".;' cette base est préparée selon l'exemple I par action ;;.; ../::.:)::!; " ' du diwthylamino-3 chloro-1 propane sur l'alpha phényl bêta t\u71-2 )":;;;,. propionitrile potassé par l'amidure de potassium. Elle bout sous ; # - '###'#.#*;s'/':.v-' -"' .-:" ":¯.y/ ,,':;YiU',>'O,9 n lô0-162 C. La masse moléculaire (trouvée par dosage perohlo- ,:,t'; rique en milieu acétique) est de 262 ; calculée pour CI8 H 22 N 2 0,- elle '::2,-: est de. l'ordre de 282,37. Le chlorhydrate rec.r1staHlsé dans ::::.: ::.: !alcool fond 1$3-184 C..
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Analyse Cl8 H22 N2 0 HC1 - P.M. 318,80 - #.y. Calculé s C y6 . 67,75 H%-7,21 N%. '8,78 Cl?5 -11,15 Trouvé 1 C % - 67,82 H% 7,47' N%- 8.81 - Cl% - 11,10 .:. #'. EXEMPLE VI.
.1-VvL 19,7 g d'alpha phényl b@ta furyl-2 propionitri le dissous dans 120 cm3 de toluène anhydre sont traités, comme dans l'exemple I par l'amidure de potassium préparé partir de 3.9 g de potassium, Après avoir éliminé l'ammoniac en excès, on ajoute une'', solution de 15 g d'éthyl-1 chloro-3 pipdridine dans 50 cm3 de toluène.
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5$V- #..'.## bzz #/###=#-# ###### ##.##'##### - -### mélange est chauffé pendant six heures à reflux et les produite d la réaction eont isoléacomme indiqué dans l'exemple I
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;v;:; On obtient une huile qui, sous 0,6 ma, bout .à .180-186'C et dont l'analyse eut en bon accord avoo la formule brute C 20 Ho N 2 0 Axalyse C 20 H N2 0 -P.M. - 308,41 - Calo'.L s C9i . 77.88 H%-7,84 N96 . 9.5 Trouvé :
C96 . 77. + H% -8,08 N%-8,88
Le produit ainsi obtenu peut être constitué par l'un des isomères (A) ou (B) ou un mélange de ces deux isomères
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>M-: . # ' '## : .'# '##: " -: .fô EXEMPLE VII. o( N-(méthyl-2' pipéridino ) 2 éthyl0(phényl furyl-ê propionitrila. '
Dans les mêmes conditions, l'alpha phényl bêta furyl-2 propionitrile (19,7 g) sodé par l'amidure de potassium préparé à
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partir de 3,9 8 de potassium et alooylé' par le chloro-1 (méthyl-21 7 pipéridyl)2 éthane, conduit à l'alpha N (méthyl-2' pipéridino)2 éthyl . alpha phénylefuryl-2 propionitrile répondant la formule- .;
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sous 0,08 mcn, bout 166-168 C. ¯ Anal ae C21 H N2C ' -P.M. -322.43 ' ' 5 ; Calculé C% 78, 22 1tC . a . 1 3 N% '. 8.69 . ''¯ x: ' :
Trowd t 77. 95 . 8,25 ' III 8,1tO ¯;;,1.'<tt;,' MOE>TLE vii aPhé:'s,Yl 0( (diméthylamiaoieopropyl) tur.l,2.;;41 grpionitrile 19,7 8 d'alpha phényl bota furyl-2 pmplonitril 0 en '/":;<F':;';' solution dans 120 ca? de toluène sont traités, 11011111e deusa l' eX8llpleX "!}: par 1 ejndum de po taaa1 UDI préparé à partir de 3.9 8 de potaad\8l. d ": ,,¯., +, fait agir 12,1 g de dlméthylam1no-l chloro-2 propane en solution :;::,,;:; dans 50 om3 de toluène anhydre et on chauffe pendant six heur... ..\;;"\'1; reflux, Le produit de la ration est Isolé comme dans lu exemple On obtient 17,3 g d'une huile qui, sous o,8 mm, bput 154164-C.
, L'analyse est en bon accord avec la fonaulo CI8 H22 H2 O. analyse CI$ H22 N2 C ' P.M. - 282,37 Calculé C% 76,56 i - 7,85 N:t . 9,92 Trouvé .0%-76,61 . 7,85 N % 9 produit peut être constitua par l'un l'autr.
Ce produit peut être constitué par l'un ou J'autre "",:,:{:;.; des iaomèrea (c) et (D) ou un mélange de ces deux 1somres. ,,<.;0:'::::
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EXEMPLE IX
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yN-pyrrolldyl-2 éthyl ,Y,phényl dfuEïl-2 propionitrile .11.
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Cette base est prdparde selon la technique de l'exemple I, par aotion du N-pyrrolidyl-2 chloréthane sur 1' r<phényl ±furyl-2 propionitrile " potassé par l'amidure de potassium.
Le produit obtenu bout, sous 0,3 mm de meroureI1 170*C. -',#.
Analyse r19H22N2 0 (P.M. - 294,38) Calcula : C% m 77, 52 Fla 7,53 N9d 9, 52 Trouva : G' v 77,26 H% - 7,89 N# - 9,42 Elle donne un chlorhydrate qui fond à 184 C EXEMPLE X.;## #'##
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diméthylamino-2 éthyl cp.ehlorophény7furyl-2 propionitrile
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Cette base est préparée salon la technique de l'exemple I, par aotion
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du diraéthylamiro-2 chlor6thane sur 11 Op.chlorophényl turyl-2 ,.-'## propionitrile potasse par l'amidure de potassium,
Sous 0,3 mm do mercure, elle boutà 168-172 C
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Analyse C17 HI9 Cl N20 (P.M.. 302.50) bzz Calculé ! Cad.67,43 - 6,28 N%- 9.25 Cl% - 11,73 -¯ .
... '. # .y" #.#y!\i> Trouvé s C96 . : 6?.80 HjC- 6,48 N- 8.95 C196 .11, 56 , :' .7:±/-i± #"#"#"--' '. -"'À'1 son chlorhydrate fond à l80"c. - -,v v1"' "##'#r>.' #"'"-#-#."##. ':-- -'##" L' (?\ p.ohlorQphényl (J furyl-2 propionitrlle néceesaire â n préps4' ;'w ¯; y tion de oette base a été obtenu par action du chlorure de furfuryla µ/?; sur le phénylaoéteni trlle sodé par l'emiduro de sodium.
'#' #-# #' ## # ;# 'V' ''&.
Sous 0,7 mm de mercure, il bout à 150-160 C; reor4 ' ' ##--.# -:# . . '#: ;# -M -, - tallise dans le cyolohexane, il fond à 63 C bzz Analyse (CI3 H10 Cl N 0 - P.M. - 231,50 -/t1 Calcule 1 f$ - 67,38; - 4,31 Ut - 6,0*1 Cl % - 15.33 ' ' Trouvé 1 r$ - 67,48; H% - 4,39; N% - 5,81; Ci96 . 15.27) - ;,-fîp EXEMPLE XI. " :'':;;? :{- c7(diméthylemino-2 éthyl CA.phényl furyl-2 fLéthYl prop1oni tril. ;-;
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';' #;#.-= '## ### - -.,:, :'3}:':'({:i:,Jri: Pr4par4e selon .la technique de l'exemple par action du, 'thJ 2 2 chlordthan sur 1' 'P{ phér111 B turyl-2 B thil PP1.A1.:i?j ?'S-:i'i : .cette base est une huile qui, sous 0,5 I11III de tMroure, bout V 'l|lô*Cf #":;#"#; Analyse C19 H220 (P.M.. 296,40) i': -p Calculé 1 c:;, . 76.99 . 8,16 . 9,45 . ' - :
Trouvé 1 . 76. 70 H - 7,92 NJÉ -9.3 , '' ', Z''\ ,'::':':ji i ##'#/ '";# Son maldate fond à 114. f" - # ': ' -#"'-'4 .' ... ' '.'. ##<::::?,' h; -i"v:s-t-'
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EXEMPLE XII ' ,., D(N-Plpérldyl-2' éthyl phényl furyl-2 S éthyl propionitrile
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":r' }HI!'2, .....".. .. . t- 7 c -.. ;.
;'? ,:;'è8produit est obtenu par aotion du N-pip4rid1-2 ohlor6thane sur Ï 1. 0(phényl pturyl-2,&éthYl propionitrile potassé, C'eat une huile '- .vinqueus 8, qui nous 0,1 mm de meroure, bout à 166*0 Analyse C2iI28 Nog 0(P.M. -336,46) .
, aïeule :c%-78,53 - 8.39. Ni 833 Trouvé t c - 78, 58 le 8,37 rr% 8, lo '"P -/"
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EXEMPLE XIII.
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blmëthylamlno-g éthyl 0( phényl furyl-e m6thylpropionitrile
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/ Cette base eat obtenue par action du diméthylamino-2 . ohloréthane sur.
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l1 ckphényl Pfuryl-2 méthyl propionitrile potaasé. c'est une huile, qui, sous 0,2mm de mercure, bout a 132*C.
Annlyae C18 H22 N2 0 (p.M. - 282,37)..' ' '.
Calculé i C;6 . 76,56 i 7,85 .. N% 9,92 ' ' ' # t #"] Trouvé s c% 76,80 H% - 7,83 N56 - 9,82 #**¯.
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EXEMPLE XIV.
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Of N-plpdrldyl-2 thylhényll-2 méthylproplonltrlle
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l-:'':'-* ,# # # # ### # ' t>-v-',;. .obtenue par al même technique, cette base eat une huile qui, sous
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0,1 ma de mercure, bout à 16f C. Fï ralx8e.CHfO(P.M.-322.43) AAnaise H 26 0(P.M. 322,43) 'Calcula ^i v.7 1. 78,22 H%- i J 13 N% - 8,69 Trouvé =. C, r 78JR2 - H96.. 1311R Nog -8,7 A partir de ce produit vraisemblablement constitué par un mélange do stéréolnomères (dû*3 aux carbones anym6trlques,,(et de la chaîne pro- pionitrile) il a été possible de préparer un chlorhydrate qui fond à 246 C en se décomposait..
EXEMPLE XV.
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d3mthylamino-2 .. éthyl phényle furyl-2T cyclohexyl propionitrile ,...PC,:
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Cette substance est obtenue par action du diméthylamino-2 ohloréthane
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sur lt rx phényl l 3 furyl-2 cyolohaxyl propionitrile. Lors de 1 'extrac- -; ;. :.. tion du produit de la réaction de la phase toluénique par l'acide chlorhydrique, le chlorhydrate insoluble précipite. On l'isole par filtration. La masse est mise en suspension dans l'eau et la solution rendue fortement alcaline par addition de lessive de soude sous agitation. L'huile formée est extraite par l'éther, la solution
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éthérée est lavée, aéohée sur sulfate de magnésie, le solvant chassé ot le résidu recristallisé dans le oyolohexane. Il fond à 151 C.
Analyse C23 H30 N2 0 (P.M. - 350,49)
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Calculé : . 7g,81 H# 8,63 N% - 7,99 Trouvé : <# . 79,03 i6 8,71 N% - 7.80 La masse moléculaire (déterminée par dosage au moyen de l'acide parchlorique en milieu acétique) trouvée est de 352,50.
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' Li 0< phÓnyl 3furyl oyolohexylpropionitrile nécessaire à cette préparation a été obtenu par action de bromure de cyclohexylmagnésium aur l' Ó phényl ss furyl-2 aorylonitrile. Le produit brut de la réaction est constitué par une huile qui, sous 0,1 mm de merours bout à 160 C et qui cristallise partiellement par refroidissement. Il- a été possible d'en séparer par recristallisations fractionnées dans l'éthor deux stéréoisomres (?- 122 C et P - 90 C). L'alcoylation,de
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ces deux at6r6oisomèros par le diméthylamino-2 chloréthane donne oonme produit prinoipal le même diméthylamino-2 éthyl Ó phényl ss furyl-2 ss cyclohexyl propionitrile qui fond à 151 C.
EXEMPLE XVI
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r3tN-pipéridyl-2 éthyl (Xphényl r :3 fu!'yl-2 oyclohexyl propionitrile
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La préparation de ce corps est conduite eelon la technique
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:'V;\ de l'exemple XV, par action du N-pipéridyl-2 ohlordthane sur l' 0< #'#### phényl furyl-2 rfcyclohoxyl propionitrile potnea6, Cette base , donne également un chlorhydrate insoluble. Après traitements selon l'exemple XV, on Isole un solide qui fond à. 134 C. #''#''.:
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¯ ¯ . , -....:.- z.¯ , c.",::>';:ri Analyse C 26 H 34 N 2 0 (P-M- 390,55) tf : Calculé : C% - 7,95 If.' . P8 Njd . 7,17 '. ; Trouvé : C%-PO,50 H% -8,90 N; . ?, 21 La masse moléculaire (déterminée par dosage au moyen de l'acide 1 perchlorique) est de 392,20, -.If; EXEMPLE XVII..
O( N-diméthylamino-2 éthyl- (X(méthoxy-4 phényle furyl-2 propionlz '-#'## - : ##Tkf . trlle..;..-# ,>-
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La base est préparée selon la technique de l'exemple I par action du \>ï diméthylamino-2 chloro-1 éthane sur il 0((méthoxy-4 phénylfuryl-2 '^ propionitrile potassé par l'amidure de potassium. C'est une huile '-'1 qui, sous 0,08 rtsn de mercure, bout à 151-1530C. ' Analyse c18HN202 ( p. M. - 298) Calculé C% 72,45 . 7,43 N% - 9,39 Trouve <# - 72,22 H# - 7,61 N5È-9,47 /.:.;;i< Le chlorhydrate recristallisé' dans l'acétone fond a 175 - 178* C en ## deoomposant. L' C(méthoxy-4 phénylfuryl.2 propionitrile nlfoe88i.1r à cette synthèse a été obtenu par aotion du chlorure de furfuryle sur :le méthoxy-4 phénylanétonitrile.
C'est une huile qui, sous 0,04 mm de meroure bout k 138-140*0.
>;'Analyse (CI4H3N02 P.M. 227,25) ; , : Caloulé"G9d 73.99 5,77 N% - 6,16 ;- Trouvé . 73,99 . 6,11 N';C. 5.79 .
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;.;-; EXEMPLE Xviii ' -# '':,:-#-: Vv % ' - ",'#''##[ ';U'h <v.4'-- "''v' N -dimét hylami no-2 dthxl ,.!.. turzi-2 propioriii> r il 0
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EMI17.3
:'Z:':tabue e ét6 obtenue par aotion du .mthr1no-2, ohlO!'l?,;;l .1:;han.::,.;::;:;'{i, 2}*;ifr;vt Ú!... f (Phdnuq. 4 phényl) /? *u*.2 proplo. ; "' ' (:(nitI'U8!,C'ut une hu1le' tl'8 v1squ8e ¯(11.t111ant .ou. 0,8 an de r ux'e 196-212"C. Elle t'ournit un^ ohlorhydrate rfOl'1stall1eable >;",:'{ 'I>dan, un dlang., d'acétate ,d 1 éth)"le(l,;vol., d' ac4tone (2 vol.) 'et fon ::"dant 169 - 170'C en se ddcOI1Iposant. tlanaiyee de oe chlorhydrate 3 donne lea résultata suivants : ' .%' Anal. se C?3H24N202 HC1Y (P.M. 396,5) ;,±SiSH 1 C% - 69.60 .- 'V....'-'''-,e¯7.V. ci% - ,95 TZ'Ouv : C% - 69,47 .
H% - 6,35 N % . 6,99 Cl* - 8,84 LI x(phénoxy-4 phényl) 3 furyl-2 propionitrile * été obtenu par ? 'action du ohlorure eturt\t:re8ur le p hdno xy -4 phdnylaconitrU.' sodé par 1'an.idure de sOdium' en milieu toiúén1que. C'est une huile trèe 'y Viaqueuse-quisous 0,04 mn de roerours, bout lcp¯198'C.
,'Analyse .: 1 (CIgHI5N02)' 1 # # : .;### ' -- lr'R7 i - -5.23 N%- 4,84 ' , Trouv6 : Cjt - 79,20 ü% . 5.46 N;6.. 4,45 ......,
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On a mie en évidence l'intérêt thérapeutique-des composée
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déorita ci-dessus après avoir procède a dea études pharmacodynamiques ' étendues.
Les composés ont été testas sous la forme des sels
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' d6orita - dans les exemples ci-donnue; pour les produite qui n'ont pas ; donné des aela ariet&llisea, les bases ont été mines en solution sous forme de ohlorhydrato et les solutions employées pour le$ essais cont 0- '.254mB de chlorhydrate pesrem3, : ;
:M|i| :;::>?> a. d'abord étudie la toxicité des composée et ori s d6tet ', - miné la dose léthale 50 sur la souris par voie intraveineuse, On a établi bzz -.-f -###:####. - - .-#;## ' '.''-' ainsi les và"un den. DL 50 pour lea différents composés des exemples 'l V>l| ,XVI ces valeurs étant données en mg/lcB. f l"'HOjl
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<tb>
<tb> N <SEP> oxemploa <SEP> Toxicité
<tb>
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DL 50 # ' : # # v. - *i=S
EMI18.5
<tb>
<tb> 55
<tb> II <SEP> 45
<tb> III <SEP> 40
<tb> IV <SEP> 75
<tb> V <SEP> 45
<tb> VI <SEP> 50
<tb>
EMI18.6
vil 95 :.\: :;-#,;:;; >± lx z ### : .##L-.' - 50 #:## t 3 ç XI 35 . -#-.:.--:-. -:%:&#, "?. XII - #### 35 ' XIII 3 ## vx #-..;:#; #-# *&&±
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<tb>
<tb> XIV <SEP> 30
<tb> XV <SEP> 25
<tb>
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'-'-\-...-''...
XVI 25 XVII 62 ::--:4>'i: :f ::'!.''.-'.....;-" xvill I 5Q .-# #vyfAvii-::
EMI18.9
/#" .''#'# .####;# "-fV".. On a étudié ensuite l'activité anti-tuaeive dos, différente composta' n) on a d'abord utilisé le test de la stimulation élsotrique ' S w -. ,,Îr, ##¯' .#..." ;--?."'--ï ;#' '-*-#?# / #-/'JjV-i:' du nerf laryngé supérieur chez le chat (technique de DOMENJOZ) , 1 ;|l|:I Un chat est anesthéaié par l'injection intra-péritoneale 1 . de 25 M&'Okg de Nembutal et ses nerfs laryngée supérieurs sont - l:;. #-'##>$%&$ disséqués avec précaution.
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EMI19.1
On provoque ensuite par un stimulateur unO-1tatlon-;;!;::;;:'f{J;: '".'."#'# .'. '.' ':':".:. '.' "'.'\:4'L11' électrique à raison de 5 à 10 par seconde pendant 5 a 10 secondée ,'''-;:v1;
#-### ####..###..# " - ' f.;;fJi ."# los excitations (0,5 1 volt) étant répétées pendant des périod8lST,\:t,', d'au moins deux minutes...-'##¯. ##.'; :\fr\
On enregistre les mouvements de la région abdominale correspondant la respiration et aux accès de toux, au moyen d'un
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dispositif de Marey. On évalue la valeur d'une substance anti-tuaeiva .É ####:. v.-1- ' # ,-..'-## - ## ####.###. ..":".15 y'c-' administrée en observant la disparition de ces phénomènes...; ..-#."#j-:??? On a donné dans le tableau ci-dessous les doses correspon- ##jîfpï dant la suppression totale des quintes ainsi provoquées.
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'##- -#'### ..#########"##### #-.##..-" ##-' v-l-T-î, #/# ###"## ' .. '- #### #'.- :-ir:±[%8&
EMI19.4
;:, ' No EXEMPLES .
DOSES en :..- A.g supprimant :'î$nï #<;>"##,:. les quintes. -'#" µ;.###' ############################ :j1J
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<tb>
<tb> 2,5-5
<tb>
<tb> III <SEP> 5
<tb> IV <SEP> @10
<tb> v <SEP> 5
<tb> VI <SEP> 5-10
<tb> VII <SEP> 10-20
<tb> IX <SEP> >5
<tb> X <SEP> @2,5
<tb>
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'.;\ . * , xii #.# 5 Mil ..>5 : , - " \"' .'X xiv .. #-.. # l ? , xv 2,5 ; - , - XVI >2,5 ' ,-# xvii 5-io ' t #:##
EMI19.7
<tb>
<tb> xviii <SEP> @
<tb>
b) on a ensuite utilisé le test des aérosols d'acide sulfurique
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nue le cobaye (technique d'Bichler et 9miatek). #'"'". #:V On a comparé les accès de toux déclenchés par inhalation des vapeurs irritantes d'acide sulfurique avant et après 1!inject i on des ;| ' #'#### ' '# -# à .-. ##zl::. oompcaea A étudier.
On a employé pour cela des lots de 5 à 10 " # V ?'V'
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, , oobayee peeaat dé 30Ô a 350 g; on les* a soumis deux foia ebè une ;z c l.,. heure d'intervalle, à l'action d'acide sulfurique 0.5 i ou "l N., >; ±0 ..). t ' .':# >#'"### ' # #-' # ## .'#''>:: 5>.v?v; ':,>;':>: Après l'administration de doses déterminées de aubetetnopa;v :'-.. ::.:'.'!.;:..
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actives, on observé la suppression totale de la sensibilité aux
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aérosols. On a donné dans le tableau ci-après les doses nécessaires " '#'.'##M
EMI20.4
pour obtenir. une telle suppression.
EMI20.5
..,:.c:r.-¯ .--. ' '....... # T - - 1 ¯.
Ne exemples Doses en mg,Ikg""" '#itifl #'"$$##### ###'#' "#'#:.'#..;: ### ;-':- -''#"..,'"-v- :-': '##### supprimant les quintes ; v?|fc-l& ..:.'.# -.-'# . ¯¯ ' '.'-*## f*i±: '.';--:'.'-t..-'t'-'.'.-'.v-.'.'/- 15 #'>'-: ;M M"-:.:<-v-: "y-.':. 10 ####.-;.-;## r .v..;v;;-:;<j'.-:," .-.i.;-.-.-:-;", 15 V #1,-'-rft-. .rrf:-.V'-';<Ï.V.'.-.1-.V ?##. VII >25 ; ##%.-. # -,';r ###tij:1 %'.
X '-f > # - ; : ---- #s /::PMï*'Wr-'ï xii. )10" -i:v;:v: '3f:ffif P>- ' -# ' :> 10 : ; : I -ifpf
EMI20.6
S 0)" On: enfin utilisé 1 test de l'excitation mécanique de la, ftUf trachée du cobaye. ;, . : /#.'.- ?'.V- - ';'.'" ..'' à On-anesthésie des cobayes par InJOCtiOn in'trapé n de 25 ng/ltg de Nembutal. --:#/#: ''.'.';.''... # '-MftJ on procéder à une trachéotomie et on'Nal1.i''-qait&t;; - ..directe mécanique 4::;:1:::h:r;e<:4rt1 On déterminé, pour lets différents oomposés: eieayé1 , 1 '|| dose de substances qui Permet de prévenir l'apparibion de quintai da1lp?i 7.'' toux, ' ' ''#"##' '"'# 'yl .''.toux. '¯, . ...' ' " - '###' ' . # "'#'##"##.yïî;
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On a donné dans le tableau ci -dessous les doses trouvée$
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pour les ditt4rent.s oompoa4s essayée. -'/.':''
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:-''-h: '.#;- .
Na exemples Doses en mg/kg supprimant 'H'':'. V>V/1'-'; ' l'apparition des quintes ':%-' '.'-" ?:->'. 7.-.---ï-..i?yiv ....111,:..: ..<:.'...".:vv:;¯'" >A*w :;: ## v-r -,-i>v..- -*-:####. :#'##' dffl vii ."'20; 25'- ..-im.
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,:-t';0't;':,. On a étudié en outre 'l'activité apMnMiitique'dwB' Composés de l'invention. ::- ; r ,: ; ; Sur des organes isoléa, savoir le duodénum de rat, '. ,j¯ ' placé dans une solution de tyrode oxygénée ,7 C,'"on a provoquer ur1 spasme, soit par administration d'acétyl-choline a une :, ,',;> y-concentration d'environ lo"7, soit de chlorure de baryum une ,:"oonentrat1on de lo-4.
Apres lavage, on a cherchéA prévenir ,r, l'apparition de nouveaux spasmes par addition de la substance " .;¯-: : h étudier.- ¯ ¯ : ', , ¯ ":';;7:: ' On a donné dans le tableau ci-dessous les concentrations , '
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de composés do l'invention, nécessaires pour diminuer de moitié
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103 spasmes déclenchés par l'un ou l'autre des spasmogéniquea.
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;# . M" exemples Concentration des composés -#.'# :-## i: -.' dans le cas de dans le cas de ? l'acÓtyl-chol1ne chlorure de barytz .
:P¯ . ########-############################### -|| . 6xl0"6 io-5. -;i .? r . -... mo'6 6xl0'G imï - .V # 3xioi '6xlO-6 w:-;*| i:$$ #' w ' #' 3.10-6 ; . 3xio"6 , .:|i Si' # *,. 6x10'- ' 6 .. ,":'" ',.'1",'"'''' ,,,g-<'\i< Ex 2 .10 6 .10 ':7:X{t#2tJ x 1.10 " 10 6 , ,:,';",l..;,\.. ,:t.. v; xi r /'.-., 3.10-' 6.10.- 3.io ,'. 6.10 """"''Í,...\:..,'1.';:t; ? ,C' l.,y *' # ' "# 6.10-7 #: # : 6.10-7 JSS il Sf - .'-. ' 3.10 -6 : 3.io-*--f;ii- 2.10"6 ' :} 10 ...:, ,;.. ':, ".,/::, ",,'.o' xv .-, * 210'' 1.10 -6 V-; xvi i.5xio"5 6.io-6 :--i"f' ;3ïl .. ,xvii':.;., 5xio¯6 ¯ ''& :li
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#V On a étudié ensuite l'effet dépresseur central des ¯ composés de l'invention, d'abord en examinant la potentialiaat'ion de la narcose due à l'hexobarbital. On a injecté par voie intra- yl péritonéale 75 mg/kg d'hexoberbital à des Iota de 20 souris.
Un lots ,étant gardé comme témoin, on injecte aux souris des autres lots, i 1/2 heure avant le barbiturique, le composé à expérimenter en ' v'
EMI22.3
employant également la voie intra-péritonéale.
EMI22.4
. On a donné dans le tableau ci-après les doses qui vi :- -# doublent le temps de narcose..- - -###:4':s
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N' exemples Doses en mgAg ' '"-#'%-
EMI23.2
<tb>
<tb> qui <SEP> doublent <SEP> le <SEP> temps <SEP> de <SEP> narcose
<tb> 10
<tb> III <SEP> 5
<tb> VII <SEP> 25
<tb>
EMI23.3
ni..:. 10 ..#"..'.# 0 nv 7...; :#'..: .10. :;:-.; #":.:'.. v ...-. ; .%; XV '''1, ";,t/:'-.,, :::v:;;v;;.' ..' XVII' '"!' .".#id'';--:' ## -:# ##.## \:': -p ;:>vv '"| . ' -- .. #-## ######- ##:#/# /i
EMI23.4
,-,'#' On a examiné ensuite la respiration chez le lapin bzz non anesthésié. .....'J,'.".. ' -:, : /r'-t ,"" On a enregistré la respiration du lapin H l'aide <;. \i$$$±.
.;.:: d'une sonde nasale reliée à une ca poul-a de Mare)' et on a examiné /j'S!; le rythme et l'amplitude avant et après l'administration par voie intrapéritonéale des composés expérimentée. ,
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.-# v . # #'##'.##" .-."" #:#?,#*#?#'-"' On a constaté que les composée des exemples 1 et
EMI23.6
#"#'.-' sont légèrement analeptiques pour des doses de 5 mg/1cg et que 1 '#'"# le composé do l'exemple est dépresseur pour une dose de ",:S':' " ##-##":'.# ; #####"#: #"#-##{ 'V 20 mg/Kg. , " ::;.v", .. ; On a étudie enfin l'activité anesthésique locale des iy?y-y- # . #..-#. ###### # -"- ' "'. '-;';, 't.:; composés de l'invention.
On a reoherohé chez le lapin la disparition Si- "':>):. du réflexe oculo-palpébral déclenché par attouchement oornéen; on a' instillé la substance active dans l'oeil du lapin et on a observe que la réflexe ne se déclenche qu'après un certain nombre de stimula-.
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tions ou même qu'il est possible de disparaître...
On a observé ainsi quo principalement les composes des exemples 3, 5, 6, 7, 9. 10, 12 et 18 étaient doués de propriété intéressantes et, pour des concentrations relativement faibles, permettaient de faire disparaître complètement le réflexe coulo-
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. # i # # # '..' palpébral.
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A la suite de ces différents essais, on a pu mettre en évidence que les dérivés de l' [alpha] phényl ss furyl-2 propionitrile sont Intéressants. Leur action anti-tussive a été manifeste dans trois types d'essais différents et leur toxicité permet d'envisager leur emploi. En outre, ils se Montrect spasmolytiques et renforcent la narcose aux barbituriques. Il semble que les composée des exemples I,III,XIY et XV soient les plus intéressants.
La simultanéité dos propriétés anti-tussives et spasmo- lytiques est particulièrement intéressante dans les composés de l'invention, comparativement à la codéine par exemple qui possède des propriétés anti-tussives voisines de celles des composés de l'invention mais qui, au contraire, a une action secondaire constipante néfaste.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
Derit6a of li p (phenri furyrl-2 proplonitril. And process 8 Pzbdparati = of these compounds.:
The present invention relates to novel derivatives of Ó phdnyl furyl-2 propionitrile responding 1a. following formula:
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in which n may be equal to 0 or 1, R1 and R2 may be identical or different, and represent hydrogen atoms, lower alkyl radicals or alternatively alkyl radicals included in a heterocycle in which one of the radicals R3 or R4 participates.
R3 and R4 may be the same or different and represent alkyl radicals, these radicals possibly participating in a hetero- ## ': /. cycle with the nitrogen atom to which they are connected.
R5 represents a hydrogen atom, an optionally cyclized alkyl radical or an aryl radical.
R6 feels one or more possible substitutions on the phenyl ring conatitudes either by amino radicals, by halogen atoms, by alkyl radicals, alkoxy radicals or aryloxy radicals.
The present invention also relates to the preparation of the compounds corresponding to the above formula and their applications, more particularly in the therapeutic field where these compounds are shown to be endowed with remarkable anti-cough properties.
The invention therefore relates to pharmaceutical compositions containing one of the compounds mentioned above and an acceptable and non-toxic pharmaceutical carrier.
According to the process for preparing the compounds of the invention, a halogenated tertiary amine is reacted with an alkali derivative obtained by the action of an aloalin amide on the 2-phenyl furyl propionitrile.
In this process, the various amides of sodium, potassium, lithium, cesium and rubidium can be used. However, potassium amide gives better results.
The action of the halogenated tertiary amine (when n-o) or @ halogenated (when @@ l) on the alkaline derivative can be schémaitss as follows: -
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
It is carried out to the boil in a neutral solvent such as benzene, toluene or xylene, in the presence of a slight excess of the halogenated derivative.
According to one characteristic of the process of the invention, the alkaline derivative of @ phenyl ss furyl-2 propionitrile is * obtained in a neutral solvent by boiling in the presence of the alkali metal amide obtained itself by the action of the alkali metal on the liquid ammonia.
When the R 1 and R 2 radioals represent hydrogen atoms, the reaction product is unique and in general yields addition salts such as the hydrochloride which crystallizes well.
On the contrary, when the radioals R. and R represent. optionally cyclized alkyl radioals, the base obtained does not: "'-. ## give crystalline hydrochloride and it can be constituted by one isomer or by the mixture of two isomers.
According to another characteristic of the invention, the @pnenyl ss furyl-2 propionitrile is prepared by catalytic hydrogenation of furfurylidene phenylacetonitrile, the catalyst preferably being constituted by 5% palladium on carbon.
It was already known how to prepare this compound by condensation of furfuryl chloride nur the sodium derivative of phenylacetonitrile;
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
nevertheless, this method cannot be industrialized, mainly because of the instability of the furfuryl chloride.
The preparation of Ó phenyl furyl-2 propionitrile
EMI4.2
o in accordance with the invention leads to the following advantages # ..rj, -V
The rate of hydrogenation, very slow in nonpolar solvents such as ethyl acetate, is faster
EMI4.3
in polar solvents such as ethanol. # ¯:.: T:, i5:
A feature of the method of the invention zizi: ioona1st. dono carry out the reaction in a polar solvent, ",}} ri $ 1 #" #> #: -iSSv preferably ethanol.
EMI4.4
1; rr,, According to another characteristic of the invention, bzz ## {. '##' ¯ # - '.;.; l: -: - ::: ": i the oatalytic hydrogenation of furfurylidene phenyl"?: '#:
aoetonitrile using z has 1.8 molecules of hydrogen per bzz molecule of ethylenic nitrile employed. Indeed, it has been demonstrated that the hydrogenation of the ethylenic double bond is accompanied by side reactions such as the partial hydrogenation of the nitrile function as shown by the appearance of alkaline products in the reaction medium: it is thus desirable to avoid stopping the hydrogenation after fixing the theoretical amount of hydrogen.
In this case, in fact, the products obtained; '
EMI4.5
'?? - #:' '- #' ### '## -.-' '2.:;,!:<'..:,.+. they keep poorly and stain quickly over time. '' #; *? *: ::,; i ... J¯ .....: -: {: - 1: -j <.}. ' We have also shown that speed. n: - -rdhydrogenation is practically constant Until one., ;; '!,; T; absorbs 1.7 to 1.8 molecules of hydrogen per molecule of nitrile Ethylenic vitamin: after cola, the speed decreases rapidly.
If we '.' <#p, f :; ' stops hydrogenation after attachment of 1.8 molecules of hydrogen, O (phcSnyl furyl-2 propionitrile is obtained after purification with a good yield; it is colorless and keeps well at ordinary temperature without coloring.
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We have given below for illustration $ a
EMI5.1
example of preparation of 11 a (phenyl9 furyl-2 propionitrile.
. l -.- ¯ In a hydrogenation apparatus under ordinary preaeiorr. # 'nary, 10 g of 5% palladium-on-carbon are eaten with hydrogen,'; ": ip a solution of 97.5 is added g of furfurylidene phenylacèo.-, the in 250! om3 of ethanol. The operation took place when 11 µF; reaction rate was greatly slowed. The volume of hydrogen
EMI5.2
fixed is 23 liters (7 .. ¯ The duration of the 4act ion is 4 hours. The solution is filtered, the alcohol distilled in a water bath under vacuum, the residue repelled with 200 cnr of acid. hydrochloric acid V the insoluble matter extracted with ether, the ethereal solution washed with water and then dried over SO4Mg. The solvent is distilled off and the residue fractionated.
EMI5.3
under vacuum.
82 g of txphenyl furyl-2 propionitrile are thus obtained: which, under 1 mm, boils at 127 ° C. (yield -83%). By saponification with
EMI5.4
By means of alcoholic potassium hydroxide, this nitrile leads to the t% phenyl furyl-2propionic acid F-lol'C. In addition, various examples of the preparation of compounds obtained from α (phenyl-turyl-2 propinitrile and corresponding to the general formula given above.
'' ### / 'These examples are given by way of illustration and are intended to illustrate, on the one hand, the generality of the formula for the new compounds of the invention, and on the other hand the implementation .work of the method of the invention.
EXAMPLE I
EMI5.5
c. (2-dimethylamino 6thy1 (phenyl $ flrryl-2 propionitrile
EMI5.6
<Desc / Clms Page number 6>
To a suspension of potassium amide prepared from 200 cm3 of liquid ammonia, 3.9 g of potassium and 0.15 g of ferric nitrate is added, with stirring, a solution of 19.7 g of Ó phenyl 3furyl-2 propionitrile. The mixture is heated to reflux, we stirring, until, complete removal of excess ammonia. After cooling, a solution of 10.7 g of dimethyl is added with stirring. 2-amino-ohloroethane in 30 cm3 of anhydrous toluene and heated for
5 hours at reflux. 10 cm3 of alcohol are then added to destroy the amide which would not have reacted to me.
After cooling, the mass is poured onto 200 g of crushed ice. When the ice is melted, the organic phase is separated by decantation and the aqueous phase is extracted three times with 75 cm3 of ether. The ethereal extracts are combined with the organic phase and the mixture is extracted with three times 100 cm3 of 2.5N hydrochloric acid. The acid solutions, combined, are made alkaline with 40% sodium hydroxide, the oil formed is extracted with ether, the organic solution is washed with water, then dried over magnesium sulfate.
The solvent is removed by distillation under ordinary pressure and the residue is fractionated under a good vacuum. After a small fraction of heads consisting essentially of excess dimethylaminochlorethane, the main fraction goes to 150-154 C / 0.8 ne. We obtain
14.5 g of product.
The molecular weight found (determination with perchloric acid in acetic medium) is: 271; calculated for C17H20N2O, it is 268.35 .'-.
This base, treated with alcoholic hydrochloric acid, gives a hydrochloride which can be recrystallized from ethanol. F = 218-220 C.
Analysis C17H20N2 0: HC1 - P.M. - 304.85 -
Calculated: C% - 66.92 H% - 6.88 N% - 9.18 ci% - 11.64
Found C% - 67.32 H% - 7.07 N% -9.30 Cl% -
EXAMPLE II [alpha] 2-diethylamina ethyl ophenyl-2-furyl propionitrile
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
This base is prepared as in example I, by motion
EMI7.2
2-diethyl-amino chloroethane on 11-phenyl A furyl-2 propionitri- '. = ¯: potassium hydroxide by potassium amide ..- # ..' # ';: It boils under 0.090mm at 150-154 Cv Analysis CI9H24 N2 0 - PM 296.40 -. "## '' ##: ##" ..
Calculated C% - 76.99 H% -8.16 N% 9.45 Found: C 96. 77.09 H JE - 8 # 30 N $ - 9.15 ..
The hydrochloride, recrystallized from acetone, melts at 185-186 C
EMI7.3
(clg H24 N40; HCl - Calculated: C% - 68.48; H% - 7.50; M% 8.41 Cl% - 10.71- found C%. 68.64; H # - 7.64 ; N% - 8.20; Cl * - 10.71),.
EXAMPLE III ON-PiPeridino-2 ethyl (phenyl j furyl-2 propionitrile
EMI7.4
It is prepared according to Example I from alpha phenyl beta furyl-2 propionitrile and N-piperidino-2 ohloroethane. It boils at 206-208 C under 0.3 mm. The hydrochloride recrystallized in ethanol melts at 191-192 ° C.
Analysis C20 H24 N20 HC1 - P.M- 343.91 -
EMI7.5
Calculated C 6 69.66 H 7.25 N 5d. 8, 12 Cul% -10.30 Found: C% 69.75 Il% 7.28 N 9G - 7. 90 ci% 10.43 ;; ';
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
EXAMPLE IV "- ':':" ';' - "# '. #####' - ':; #'" # '; : î '' #. : - i1M o'.N-morphollno-2 ethyl txphenyl S furyl-2 propionitrile, \ ï.-;
EMI8.2
EMI8.3
# 'v.1 ::, V It is prepared according to example I, from <âe alpha pMnl1: -', ii: <N! J. ',:, b3ta furyl-2propioMitrile and N-morpholino -2 chlor 4 t han,: .. 'X.ip1' ;; si''v #, It appears as a very viscous liquid, which, soue, - -i: fK ;;;;; to ::> 0 , 22 mm, end 182-192 -... # .. /. : -zï ± ïÔ% f Analysis CI9H22 2 2 - M.P .. 310.38 - ':} J ± S; {: Càloulé:
C% - 73.52 H - 7; 14 M% - 9.03 # "#### -f \ 'M Found C .. 73.54 H JE -7.05 N # -9.00' vvt ::, '- .. ## ...... ### .-. "####: ##" ï-Bï.
The hydrochloride cleaved at 1970 c .. 'Cy-'J:.} - ï: ± EXAMPLE V. #' ##. "" #,: / - Ar, 7. (; idlmthylamlno-3 propyl ex. phnyl furyl-2 propionitrile.:; -: '-? i> ?: fii
EMI8.4
EMI8.5
;! i},: '/ :, ".;' this base is prepared according to Example I by the action ;;.; ../ ::.:) ::!; "'3-diwthylamino-1-chloro-propane on alpha phenyl beta t \ u71-2)" : ;;;,. propionitrile potash with potassium amide. It boils under; # - '###' #. # *; s '/' :. v- '- "' .-:" ": ¯ .y / ,, ':; YiU',> 'O, 9 n 10 0-162 C. The molecular mass (found by perohlo-,:, t'; ric assay in acetic medium) is 262; calculated for CI8 H 22 N 2 0, - it ':: 2, -: is. around 282.37. The hydrochloride rec.r1staHlsé in ::::.: ::.:! Alcohol melts 1 $ 3-184 C ..
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
Analysis Cl8 H22 N2 0 HC1 - M.P. 318.80 - # .y. Calculated s C y6. 67.75 H% -7.21 N%. '8.78 Cl 2 -11.15 Found 1 C% - 67.82 H% 7.47 "N% - 8.81 - Cl% - 11.10.:. # '. EXAMPLE VI.
.1-VvL 19.7 g of alpha phenyl b @ ta furyl-2 propionitri dissolved in 120 cm3 of anhydrous toluene are treated, as in Example I with potassium amide prepared from 3.9 g of potassium, After removing the excess ammonia, a solution of 15 g of 1-ethyl-3-chloro-pipdridine in 50 cm3 of toluene is added.
EMI9.2
5 $ V- # .. '. ## bzz # / ### = # - # ###### ##. ##' ##### - - ### mixture is heated for six hours at reflux and the reaction products were isolated as indicated in Example I
EMI9.3
; v;:; An oil is obtained which, under 0.6 ml, boils at .180-186 ° C. and whose analysis had in good agreement with the crude formula C 20 Ho N 2 0 Axalysis C 20 H N2 0 -P.M. - 308.41 - Calo'.L s C9i. 77.88 H% -7.84 N96. 9.5 Found:
C96. 77. + H% -8.08 N% -8.88
The product thus obtained can be constituted by one of the isomers (A) or (B) or a mixture of these two isomers
EMI9.4
EMI9.5
> M-:. # '' ##:. '#' ##: "-: .fô EXAMPLE VII. o (N- (methyl-2 'piperidino) 2 ethyl0 (phenyl furyl-ê propionitrila.'
Under the same conditions, alpha phenyl beta furyl-2 propionitrile (19.7 g) sodium with potassium amide prepared at
EMI9.6
starting from 3.9 8 of potassium and aloyl 'by chloro-1 (methyl-21 7 piperidyl) 2 ethane, leads to alpha N (methyl-2' piperidino) 2 ethyl. alpha-phenylefuryl-2 propionitrile corresponding to the formula- .;
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
EMI10.2
under 0.08 mcn, 166-168 C end. ¯ Anal ae C21 H N2C '-P.M. -322.43 '' 5; Calculated C% 78.22 1tC. at . 1 3 N% '. 8.69. '' ¯ x: ':
Trowd t 77. 95. 8,25 'III 8,1tO ¯ ;;, 1.' <Tt ;, 'MOE> TLE vii aPhé:' s, Yl 0 ((dimethylamiaoieopropyl) tur.l, 2. ;; 41 grpionitrile 19.7 8 d 'alpha phenyl bota furyl-2 pmplonitril 0 in' / ":; <F ':;'; 'solution in 120 ca? of toluene are treated, 11011111e deusa l' eX8llpleX"!}: by 1 ejndum of po taaa1 UDI prepared from 3.9 8 of potaad \ 8l. d ": ,, ¯., +, causes 12.1 g of dlmethylam1no-1 chloro-2 propane to act in solution:; :: ,,;:; in 50 om3 of toluene anhydrous and heated for six hours ... .. \ ;; "\ '1; reflux, The product of the ration is isolated as in the example. 17.3 g of an oil are obtained which, under 0.8 mm. , bput 154164-C.
, The analysis is in good agreement with the fonaulo CI8 H22 H2 O. analysis CI $ H22 N2 C 'P.M. - 282.37 Calculated C% 76.56 i - 7.85 N: t. 9.92 Found. 0% -76.61. 7.85 N% 9 product may be formed by one another.
This product may be one or the other "",:,: {:;.; iaomers (c) and (D) or a mixture of these two 1somers. ,, <.; 0: '::::
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<Desc / Clms Page number 11>
EXAMPLE IX
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yN-pyrrolldyl-2 ethyl, Y, phenyl dfuEII-2 propionitrile. 11.
EMI11.2
EMI11.3
This base is prepared according to the technique of Example I, by aotion of N-pyrrolidyl-2 chloroethane on 1 'r <phenyl ± furyl-2 propionitrile "potashed with potassium amide.
The product obtained boils under 0.3 mm of meroureI1 170 ° C. - ', #.
Analysis r19H22N2 0 (MW - 294.38) Calcula: C% m 77, 52 Fla 7.53 N9d 9, 52 Found: G 'v 77.26 H% - 7.89 N # - 9.42 It gives a hydrochloride which melts at 184 C EXAMPLE X.; ## # '##
EMI11.4
2-dimethylaminoethyl cp.ehlorophény7furyl-2 propionitrile
EMI11.5
This base is prepared using the technique of example I, by aotion
EMI11.6
2-diraethylamiro chlor6thane on 11 Op.chlorophenyl turyl-2, .- '## propionitrile potash with potassium amide,
Under 0.3 mm of mercury, it boils at 168-172 C
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
Analysis C17 HI9 Cl N20 (M.P .. 302.50) bzz Calculated! Cad. 67.43 - 6.28 N% - 9.25 Cl% - 11.73 -¯.
... '. # .y "#. # y! \ i> Found s C96.: 6? .80 HjC- 6.48 N- 8.95 C196 .11, 56,: '.7: ± / -i ± #" # "# "- ''. - "'A'1 its hydrochloride melts at l80" c. - -, v v1 "'" ##' # r>. ' # "'" - # - #. "##.': - - '##" L' (? \ P.ohlorQphenyl (J furyl-2 propionitrile required â n preps4 ';' w ¯; y tion de oette base was obtained by the action of chloride of furfuryla µ / ?; on phenylaoéteni trlle sodium by sodium emiduro.
'#' # - # # '## #; #' V '' '&.
Under 0.7 mm of mercury, it boils at 150-160 C; reor4 '' ## -. # -: #. . '#:; # -M -, - metallizes in cyolohexane, it melts at 63 C bzz Analysis (CI3 H10 Cl N 0 - PM - 231.50 - / t1 Calculates 1 f $ - 67.38; - 4.31 Ut - 6.0 * 1 Cl% - 15.33 '' Found 1 r $ - 67.48; H% - 4.39; N% - 5.81; C196.15.27) -;, - p EXAMPLE XI. ":": ;;?: {- c7 (2-dimethyleminoethyl CA.phenyl furyl-2 fLethYl prop1oni tril.; -;
EMI12.2
EMI12.3
';' #; # .- = '## ### - -.,:,:' 3}: ':' ({: i:, Jri: Pr4par4e according to .the technique of the example by action of, 'thJ 2 2 chlordthan on 1 '' P {pher111 B turyl-2 B thil PP1.A1.:i?j? 'S-: i'i:. This base is an oil which, under 0.5 I11III of tMroure, V end 'l | l6 * Cf # ":; #" #; Analysis C19 H220 (MW. 296.40) i': -p Calculated 1 c:;,. 76.99. 8.16. 9.45. '-:
Found 1. 76. 70 H - 7.92 NJÉ -9.3, '' ', Z' '\,' :: ':': ji i ## '# /' "; # Its maldate melts at 114. f" - # ' : '- # "' - '4.' ... ''. '. ## <::::?,' h; -i "v: s-t- '
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
EXAMPLE XII ',., D (N-Plperldyl-2' ethyl phenyl furyl-2 S ethyl propionitrile
EMI13.2
EMI13.3
": r '} HI!' 2, ....." .. ... t- 7 c - ..;.
; '? ,:; 'è8produit is obtained by adding N-pip4rid1-2 ohlor6thane to Ï 1. 0 (phenyl pturyl-2, & ethYl propionitrile potassium, C'eat an oil' - .vinqueus 8, which we 0.1 mm of meroure , boils at 166 * 0 Analysis C21I28 Nog 0 (MW -336.46).
, grandmother: c% -78.53 - 8.39. Ni 833 Found t c - 78, 58 le 8.37 rr% 8, lo '"P - /"
EMI13.4
EXAMPLE XIII.
EMI13.5
blmëthylamlno-g ethyl 0 (phenyl furyl-e methylpropionitrile
EMI13.6
EMI13.7
/ This base is obtained by the action of 2-dimethylamino. ohloroethane on.
EMI13.8
Phenyl Pfuryl-2 methyl propionitrile potassium. it is an oil which, under 0.2mm of mercury, boils at 132 ° C.
Annlyae C18 H22 N2 0 (m.M. - 282.37) .. '' '.
Calculated i C; 6. 76.56 i 7.85 .. N% 9.92 '' '# t # "] Found s c% 76.80 H% - 7.83 N56 - 9.82 # ** ¯.
<Desc / Clms Page number 14>
EXAMPLE XIV.
EMI14.1
Of N-plpdrldyl-2-thylhenyll-2 methylproplonltrlle
EMI14.2
EMI14.3
l -: '': '- *, # # # # ### #' t> -v - ',;. obtained by the same technique, this base is an oil which, under
EMI14.4
0.1 ma of mercury, boiling at 16f C. Fï ralx8e.CHfO (PM-322.43) AAnaise H 26 0 (PM 322.43) 'Calcula ^ i v.7 1. 78.22 H% - i J 13 N % - 8.69 Found =. C, r 78JR2 - H96 .. 1311R Nog -8.7 From this product, probably constituted by a mixture of stereolnomers (due * 3 to the anym6tral carbons ,, (and of the propionitrile chain) it was possible to prepare a hydrochloride which melts at 246 C decomposed.
EXAMPLE XV.
EMI14.5
d3mthylamino-2 .. ethyl phenyl furyl-2T cyclohexyl propionitrile, ... PC ,:
EMI14.6
This substance is obtained by the action of 2-dimethylaminoohloroethane
EMI14.7
on lt rx phenyl l 3 furyl-2 cyolohaxyl propionitrile. During the extrac- -; ;. : .. tion of the product of the reaction of the toluene phase with hydrochloric acid, the insoluble hydrochloride precipitates. It is isolated by filtration. The mass is suspended in water and the solution made strongly alkaline by adding sodium hydroxide solution with stirring. The oil formed is extracted with ether, the solution
<Desc / Clms Page number 15>
ethereal is washed, aéohée on sulphate of magnesia, the solvent driven off ot the residue recrystallized in oyolohexane. It melts at 151 C.
Analysis C23 H30 N2 0 (M.P. - 350.49)
EMI15.1
Calculated:. 7g, 81H # 8.63 N% - 7.99 Found: <#. 79.03 i6 8.71 N% - 7.80 The molecular mass (determined by assay using parchloric acid in acetic medium) found is 352.50.
EMI15.2
The Li O <phenyl 3furyl oyolohexylpropionitrile necessary for this preparation was obtained by the action of cyclohexylmagnesium bromide on the Ó phenyl ss furyl-2 aorylonitrile. The crude reaction product consists of an oil which boils at 160 ° C. under 0.1 mm of temperature and which partially crystallizes on cooling. It was possible to separate from it by fractional recrystallizations in ethor two stereoisomers (? - 122 C and P - 90 C). Alkylation,
EMI15.3
these two at6oisomers by 2-dimethylaminochloroethane gives the main product the same 2-dimethylaminoethylphenylssfuryl-2sscyclohexyl propionitrile which melts at 151 ° C.
EXAMPLE XVI
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r3tN-piperidyl-2 ethyl (Xphenyl r: 3 fu! 'yl-2 oyclohexyl propionitrile
EMI15.5
The preparation of this body is carried out according to the technique
EMI15.6
: 'V; \ of Example XV, by the action of N-piperidyl-2 ohlordthane on the 0 <#' #### phenyl-furyl-2 rfcyclohoxyl propionitrile potnea6, This base also gives an insoluble hydrochloride. After treatments according to Example XV, a solid is isolated which melts at. 134 C. # '' # '':
<Desc / Clms Page number 16>
EMI16.1
¯ ¯. , -....: .- z.¯, c. ", ::> ';: ri Analysis C 26 H 34 N 2 0 (MW- 390.55) tf: Calculated: C% - 7.95 If . ' . P8 Njd. 7.17 '.; Found: C% -PO, 50 H% -8.90 N;.?, 21 The molecular mass (determined by assay using 1 perchloric acid) is 392. 20, -.If; EXAMPLE XVII ..
O (2-N-dimethylamino-ethyl- (X (4-methoxyphenyl furyl-2 propionlz '- #' ## -: ## Tkf. Trlle ..; ..- #,> -
EMI16.2
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The base is prepared according to the technique of Example I by the action of 2-dimethylamino-1-chloroethane on 0 ((4-methoxy-2-phenylfuryl-propionitrile, potassium amide-potassium amide. an oil '-'1 which, under 0.08 rtsn of mercury, boils at 151-1530 C.' Analysis c18HN202 (p. M. - 298) Calculated C% 72.45. 7.43 N% - 9.39 Found <# - 72.22 H # - 7.61 N5È-9.47 /.:. ;; i <The hydrochloride recrystallized from acetone melts at 175 - 178 * C with ## deoomposing. The C (methoxy -4 phenylfuryl.2 propionitrile nlfoe88i.1r in this synthesis was obtained by adding furfuryl chloride to: 4-methoxyphenylanetonitrile.
It is an oil which, under 0.04 mm of meroure end k 138-140 * 0.
>; Analysis (CI4H3NO2 M.P. 227.25); ,: Caloulé "G9d 73.99 5.77 N% - 6.16; - Found. 73.99. 6.11 N '; C. 5.79.
<Desc / Clms Page number 17>
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;.; -; EXAMPLE Xviii '- #' ':,: - # -: Vv%' - ", '#' '## ['; U'h <v.4 '-"' 'v' N -dimét hylami no- 2 dthxl,.! .. turzi-2 propioriii> r il 0
EMI17.2
EMI17.3
: 'Z:': tabue e obtained by aotion of .mthr1no-2, ohlO! 'L?, ;; l .1:; han. ::,.; ::;:;' {i, 2} * ; ifr; vt Ú! ... f (Phdnuq. 4 phenyl) /? * u *. 2 proplo. ; "'' (: (nitI'U8!, C'ut une hu1le 'tl'8 v1squ8e ¯ (11.t111ant. or. 0.8 year of r ux'e 196-212" C. She provides you with a ^ rfOl'1stall1eable hydrochloride>; ",: '{' I> dan, un dlang., acetate, d 1 eth)" le (l,; vol., ac4tone (2 vol.) 'and fon :: At 169-170 ° C on decomposition. tlanaiyee of hydrochloride 3 gives the following results: '.%' Anal. se C? 3H24N2O2 HC1Y (MW 396.5);, ± SiSH 1 C% - 69.60 .- ' V ....'-'''-, ē7.V. Ci% -, 95 TZ'Ouv: C% - 69.47.
H% - 6.35 N%. 6.99 Cl * - 8.84 LI x (4-phenoxyphenyl) 3 -furyl-2 propionitrile * was obtained by? 'action of the chloride sturt \ t: re8 on the p hdno xy -4 phdnylaconitrU.' sodium by sOdium an.idide in a toluenic medium. It is a very y Viaqueuse-quisous oil 0.04 mn of roerours, end lcp¯198'C.
, 'Analysis: 1 (CIgHI5N02)' 1 # #:.; ### '- lr'R7 i - -5.23 N% - 4.84', Found: Cjt - 79.20%. 5.46 N; 6 .. 4.45 ......,
<Desc / Clms Page number 18>
We have demonstrated the therapeutic interest of the compounds
EMI18.1
described above after carrying out extensive pharmacodynamic studies.
The compounds have been tested in the form of the salts
EMI18.2
'd6orita - in the examples given here; for products that do not have; given aela ariet & llisea, the bases were mined in solution in the form of hydrochloride and the solutions used for the tests against 0- '.254 mB of hydrochloride pesrem3,:;
: M | i | :; ::>?> a. first study the toxicity of compounds and ori s detet ', - mined the lethal dose 50 on the mouse intravenously, We established bzz -.- f - ###: ####. - - .- #; ## ''. '' - 'thus the values are given in mg / lcB. LD 50 for the various compounds of the examples' l V> l |, XVI these values being given in mg / lcB. fl "' HOjl
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<tb>
<tb> N <SEP> oxemploa <SEP> Toxicity
<tb>
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DL 50 # ': # # v. - * i = S
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<tb>
<tb> 55
<tb> II <SEP> 45
<tb> III <SEP> 40
<tb> IV <SEP> 75
<tb> V <SEP> 45
<tb> VI <SEP> 50
<tb>
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vil 95:. \::; - #,;: ;; > ± lx z ###:. ## L-. ' - 50 #: ## t 3 ç XI 35. - # -.: .--: -. -:%: &#, "?. XII - #### 35 'XIII 3 ## vx # - ..;: #; # - # * && ±
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<tb>
<tb> XIV <SEP> 30
<tb> XV <SEP> 25
<tb>
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'-'- \ -...-''...
XVI 25 XVII 62 :: -: 4> 'i:: f ::'! .''.-'.....; - "xvill I 5Q .- # # vyfAvii- ::
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/ # ". '' # '#. ####; #" -fV ".. We then studied the anti-tuaeive activity back, different composta' n) we first used the stimulation test elsotric 'S w -. ,, Îr, ## ¯'. # ... "; - ?." '- ï; #' '- * - #? # / # - /' JjV-i: ' of the superior laryngeal nerve in cats (technique of DOMENJOZ), 1; | l |: I A cat is anesthetized by the intra-peritoneal injection of 25 M & 'Okg of Nembutal and its superior laryngeal nerves are - l :; . # - '##> $% & $ dissected with care.
<Desc / Clms Page number 19>
EMI19.1
One then provokes by a stimulator unO-1tatlon - ;;!; :: ;;: 'f {J ;:' ". '." #' #. '. '.' ':': ".:. '.' "'.' \: 4'L11 'electric at a rate of 5 to 10 per second for 5 to 10 seconds,' '' - ;: v1;
# - ### #### .. ### .. # "- 'f. ;; fJi." # the excitations (0.5 1 volt) being repeated for periods8lST, \: t,', d 'at least two minutes ...-' ## ¯. ##. '; :\Fr\
The movements of the abdominal region corresponding to breathing and coughing attacks are recorded by means of a
EMI19.2
Marey device. The value of an anti-tuaeiva substance is evaluated .É #### :. v.-1- '#, -..'- ## - ## ####. ###. .. ":". 15 y'c- 'administered while observing the disappearance of these phenomena ...; ..- #. "# j -: ??? The corresponding doses have been given in the table below ## jîfpï owing to the total suppression of the fifths thus caused.
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'## - - #' ### .. ######### "##### # -. ## ..-" ## - 'vlT-î, # / # ### "## '..' - #### # '.-: -ir: ± [% 8 &EMI19.4;:, 'No EXAMPLES.
DOSES in: ..- Ag removing: 'î $ nï # <;> "##,:. Fifths. -' #" µ;. ### '############# ###############: j1J
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<tb>
<tb> 2.5-5
<tb>
<tb> III <SEP> 5
<tb> IV <SEP> @ 10
<tb> v <SEP> 5
<tb> VI <SEP> 5-10
<tb> VII <SEP> 10-20
<tb> IX <SEP>> 5
<tb> X <SEP> @ 2.5
<tb>
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'.; \. *, xii #. # 5 Mil ..> 5:, - "\" '.'X xiv .. # - .. # l? , xv 2.5; -, - XVI> 2,5 ', - # xvii 5-io' t #: ##
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<tb>
<tb> xviii <SEP> @
<tb>
b) the sulfuric acid aerosol test was then used
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naked the guinea pig (technique of Bichler and 9miatek). # '"'". #: V Coughing attacks triggered by inhalation of irritating sulfuric acid vapors before and after injection were compared. ' #'#### ' '# -# at .-. ## zl ::. oompcaea To be studied.
We used for this batches of 5 to 10 "# V? 'V'
<Desc / Clms Page number 20>
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,, oobayee peeaat from 306 to 350 g; they were submitted to two foia ebè one; z c l.,. hour apart, to the action of sulfuric acid 0.5 i or "l N.,>; ± 0 ..). t '.': #> # '" ###' # # - '# ## . '#' '> :: 5> .v? V; ':,>;':>: After administration of specific doses of aubetetnopa; v: '- .. ::.:'. '!.;: ..
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active, the total suppression of sensitivity to
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aerosols. The necessary doses are given in the table below "'#'. '## M
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to get. such deletion.
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..,:. c: r.-¯ .--. '' ....... # T - - 1 ¯.
Do examples Doses in mg, Ikg "" "'#itifl #'" $$ ##### ### '#' "# '#:.' # ..;: ###; - ': - - '' # ".., '" - v-: -': '##### removing fifths; v? | fc-l & ..:.'. # -.- '#. ¯¯' '. '- * ## f * i ±:'. '; -:' .'- t ..- 't' -'.'.- '. v -.'. '/ - 15 #'> '- :; MM "-:.: <- v-:" y-. ':. 10 #### .-; .-; ## r .v ..; v ;; - :; <j' .- :, ".-. i.; -.-.-: -;", 15 V # 1, -'- rft-. .rrf: -. V '-'; <Ï.V .'.-. 1 -.V? ##. VII> 25; ##% .-. # -, '; r ### tij: 1%'.
X '-f> # -; : ---- #s / :: PMï * 'Wr-'ï xii. ) 10 "-i: v;: v: '3f: ffif P> -' - # ':> 10:;: I -ifpf
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S 0) "On: finally used 1 test of the mechanical excitation of the, ftUf trachea of the guinea pig.;,.: /#.'.-? '. V- -'; '.'" .. '' to Guinea-pigs are anesthetized by injected injection of 25 ng / ltg of Nembutal. -: # / #: ''. '.';. ''... #' -MftJ we proceed to a tracheotomy and on'Nal1.i '' - qait &t;; - ..direct mechanical 4 ::;: 1 ::: h: r; e <: 4rt1 We determine, for different sets of compounds: eieayé1, 1 '|| dose of substances that Prevent the appearance of quintai da1lp? i 7. '' cough, '' '' # "## ''" '#' yl. ''. cough. '¯,. ... '' "- '###' '. #"' # '## "##. yïî;
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We have given in the table below the doses found $
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for ditt4rent.s oompoa4s tried. - '/.': ''
<Desc / Clms Page number 21>
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: -''- h: '. #; -.
Na examples Doses in mg / kg deleting 'H' ':'. V> V / 1'- '; 'appearance of fifths':% -' '.'- "?: ->'. 7.-.--- ï - .. i? yiv .... 111,: ..: .. <: .'... ".: vv:; ¯ '"> A * w:;: ## vr -, - i> v ..- - * -: ####.: #' ## 'dffl vii . "'20; 25'- ..- im.
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,: - t '; 0't;':,. Compounds of the invention were further investigated 'apMnMiitique'dwB' activity. :: -; r,:; ; On isolated organs, namely the rat duodenum, '. , j¯ 'placed in a solution of oxygenated tyrode, 7 C,' "we caused ur1 spasm, either by administration of acetyl-choline at a:,, ',;> y-concentration of about lo" 7, or barium chloride,: "oonentrat1on de lo-4.
After washing, we tried to prevent, r, the appearance of new spasms by adding the substance ".; ¯-:: h study.- ¯ ¯: ',, ¯":' ;; 7 :: 'We have given in the table below the concentrations, '
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of compounds of the invention, necessary to halve
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103 spasms triggered by one or the other spasmogenic a.
<Desc / Clms Page number 22>
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; #. M "examples Concentration of compounds - #. '#: - ## i: -.' in the case of in the case of? acetyl-chol1ne barytz chloride.
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#V The central depressant effect of the compounds of the invention was then studied, first by examining the potentialiaat'ion of the narcosis due to hexobarbital. 75 mg / kg of hexoberbital were injected intra-peritoneally into Iota of 20 mice.
One batch, being kept as a control, the mice of the other batches are injected, 1/2 hour before the barbiturate, with the compound to be tested in 'v'
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also using the intraperitoneal route.
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. The doses which vi: - - # double the narcosis time are given in the table below .- - - ###: 4 ': s
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N 'examples Doses in mgAg' '"- #'% -
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<tb> which <SEP> double <SEP> the <SEP> time <SEP> of <SEP> narcosis
<tb> 10
<tb> III <SEP> 5
<tb> VII <SEP> 25
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, -, '#' Respiration was then examined in the non-anesthetized bzz rabbit. ..... 'J,'. ".. '- :,: / r'-t," "The respiration of the rabbit H was recorded using <;. \ i $$$ ±.
.;. :: of a nasal probe connected to a ca poul-a de Mare) 'and we examined / J'S !; the rate and amplitude before and after the intraperitoneal administration of the compounds tested. ,
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.- # v. # # '##'. ## ".-." "#: #?, # * #? # '-"' It was found that the compounds of examples 1 and
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# "# '.-' are mildly analeptic for doses of 5 mg / 1cg and that 1 '#'" # the compound of the example is a depressant for a dose of ",: S ':'" ## - # # ": '. #; #####" #: # "# - ## {' V 20 mg / Kg.," ::;. V ", ..; We finally studied the local anesthetic activity iy? yy- #. # ..- #. ###### # - "- '"'. '-;' ;, 't.:; compounds of the invention.
We reoherohé in the rabbit the disappearance Si- "':>) :. of the oculo-palpebral reflex triggered by oorneal touching; we' instilled the active substance in the eye of the rabbit and it was observed that the reflex was not triggered only after a certain number of stimula-.
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tions or even that it is possible to disappear ...
It was thus observed mainly that the compounds of Examples 3, 5, 6, 7, 9. 10, 12 and 18 were endowed with interesting properties and, for relatively low concentrations, made it possible to completely eliminate the coulo- reflex.
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. # i # # # '..' palpebral.
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Following these various tests, it was possible to demonstrate that the derivatives of [alpha] phenyl ss furyl-2 propionitrile are of interest. Their anti-coughing action was evident in three different types of tests and their toxicity makes it possible to consider their use. In addition, they show themselves to be spasmolytic and strengthen the narcosis to barbiturates. It seems that the compounds of Examples I, III, XIY and XV are the most interesting.
The simultaneity of anti-cough and spasmolytic properties is particularly advantageous in the compounds of the invention, compared with codeine for example which has anti-cough properties similar to those of the compounds of the invention but which, on the contrary, has a detrimental constipating secondary action.