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Compositions pharmaceutiques hypotensives.
La présente invention concerne le traitement de l'hyper- tension et/ou des palpitations et plus particulièrement une compo- sition et un procédé pour traiter ces troublée et rétablir rapide- ment l'état normal sans provoquer d'effets secondaires Indésira- bles ou perturbateur.. Elle visse par ailleurs, à traiter d'une façon ogre et rapide et avec un minimum d'effets secondaires pertur- bateurs certains symptômes névrotiques et spécialement ceux associés Ö l'hypertension Les traitements actuels de l'hypertension ne sont pas satis- faisants.
Ainsi certains hypotenseurs ont des effets secondaires
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tellement importants qu'on est en droit de se demander si l'abais-
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sement recherche de la tension sanguine n'est pas compensé par leurs effets nuisibles.
On a découvert que l'hypertension peut être traitée effi-
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cace mnt en administrant au patient une composition dont les oon- stituants essentiels sont formés par une combinaison de 1-trypto- phan,a et de réserpine dans les proportions de 0,0' 1,0 g de 1- tryptophane pour 0,2 à 2,0 mg de réserpine, Calculée en fonction de la teneur en 1-tryptophane, la posologie quotidienne pour l'homme
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.'6tnbl1t à # ,pO5O à 1,0 g de 1-tryptophane en doses de x.j i1 1/16 g et â 0,1 . 0,25 mg de réserpins en 1 à b fois et de préférence en 3 ou 4 fois.
Inefficacité la rapidité d'action et la réduction des
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e*fet secondaires sont a;L61lordes par l'rdd.tion d la composition d'un inhibiteur de la mon08.111noxydase, de préférence l'isocarboxaxi- de, et aussi d'une phénothiazine, avantageusement la tritluopera- zinc
L'hypertension s'accompagna souvent d'autres symptômes tels que l'obsession-impulsion, les phobies, les dépressions en- donnes, l'anxiété chronique, le syndrome maniaque-dépressif, les
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paranoïas et les syndromes par¬des.
Outre son action excellente sur l'hypertension, par exemple l'abaissement de la tenaion cystolique et diastolique et la suppression des palpitations, le traitement suivant l'invention influence très favorablement ces systèmes, notamment la phase dépressive et en partie la phase mania- que des cyclothymies, et la plupart des paranoïas et des syndromes
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paranotdt3. De plus, il soulage certaines affections 4 caractère allergique comme le rhume des foins, les manifestations cutanées d'ordre urticarlens, l'hyprth.nI1, l'cczdma et l'asthme (y com- pris status asthmaticus).
La t('-s rpine est employée #jr ntr l'hypertension et les palpitations. On trouvera dans lu littérature une étude appro- fondie de l'action sur l'hypertension de la rôlerp1ne utilisée seule
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ou associée à d'autres agents "A Double Blind Control Study of Anti- hypertensive Agents* Vétérans An1strat10n Coopérative Study on Antihypertensive Agents, Washington, D. C., )±9hJ. vs r, ntç;:ru . Hd2 Vol. igt, Juillet 1960. cafés 8j,A. La conclusion a laquelle aboutit cette étude est que la réserpine seule n'a pas d'effet favorable sensible et que même en combinaison avec l'hydra- latine ou avec un agent bloquant les ganglions, elle n'a qu'une ac- tion minime.
Les recherches de la demanderesse ont montré que la ré-
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serpine seule est parfois utile, mais que son action n'est ni uni- forme, ni sûre.
On a découvert que le 1-tryptophane réduit la tension sen- Suint et les palpitations chez l'homme; ces propriétés du 1-trypto- phane n'ont jamais été signalées auparavant. Le l-tryptoph&ne seul n'agit pas aussi.bien ni aussi rapidement que sa combinaison avec la réserpine; il a néanmoins un effet significatif et peut être
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administré à l'homme en doses quotidiennes atteignant 2 g, répar- ties éventuellement en plusieurs prises. Il est préférable de limi- ter ces doses quotidiennes à 1/16 - 1 g.
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Le 1-tryptophane se dégrade dans l'organisée h"n1n. en sérotonine, mais au cours de cette dégradation il fore cotne in- termédiaire le 5hYdraxtryptophane. Ce dernier, eu contraire de la sérotonine, peut pénétrer dans le torrent circulatoire cérébral.
Par conséquent en utilisant le 1-tryptophane, la sérotonine néces- $aire se forme dans le système nerveux central où elle exerce son action*
La combinaison du 1-tryptophane avec la réserpine unit
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donc une source de sérotonine (1-trytophane) pour l'orgtln1D", et un agent (réserpine) qui libère de la sérotonine, et elle er4o ainsi une association hypotensive à action efficace et rapide.
On a découvert que si la réserpine est utilisée en combi-
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naison avec le 1-tryptophane, la quantité qui en est n. os;3,rs pour* atteindre les résultats maxima ne représente qu'une fraction de cel le requise pour la r8erp1ne seule. D'autre part, s.p.o; : seule,
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la réserpine n'est pas aussi efficace et peut provoquer des effets
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secondaires qui rappellent un excès d'histamine, un excès de seroto- nine dans les tissus, la léthargie et des tremblements, probablement
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à cause de la grande quantité nécessaire pour arriver à des ratul- tofts utiles.
Le 1-tryptophene et la réserpine combines ont donc, croit-on, un effet synergique qui permet d'augmenter Inefficacité des constituants et de réduire sensiblement les doses, sans nuire
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aux résultats, et du diminuer au miniMum ou de supprimer les effets secondaires gênants et d'augmenter en même tempe la valeur tli6ra- peutique de chacun des constituants.
L'existence d'un effet synergique avantageux ressort ¯usai du fait que la réserpine seule n'augmente pas le taux de phos-
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phonuclot1des pyridiniques dans l'organisme humain. On a trouve, toutefois, que la réserpine améliore Inefficacité du passage du 1-tryptophane, par la niacine, au diphosphonucleotide pyridinique (DPN ou coenzyme 1) et au trlphosphonucléotide pyrid1niquA (TPN ou coenzyme 11) qui sont considérés souvent comme le système essen- tiel vecteur d'énergie de l'organisme.
On constate dans de nombreux cas d'hypertension relative- ment grave des degrés variables de dépression endogène. Les inhibi-
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tours de la mononminoxydase sont capables de combattre cette dépres- lion. Mais cette dépression s'accompagne souvent d'un état d'agita- tion et l'inhibiteur de la monoaminoxydane utilisé seul n'est pas à même d'agir sur l'état agité, nerveux ou angoissé du patient.
Les inhibiteurs de la monoaminoxydase employés seuls n'influencent pas habituellement la tension sanguine et/ou le pouls ni d'autres facteurs autonomes.
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On a découvert que les inhibiteurs de la monoaminoxydase ont une action symptomatique plus douce et plus complète lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec le 1-tryptophane et la réser-
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pine et que leur effet antidôpress1t peut être obtenu pour des doses beaucoup inférieures à celles qui sont nécessaires lorsque ces inhibiteurs sont utilisés seuls. En outre, l'inhibiteur de la monoami-
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noxydage, spécialement en combinaison avec la ph4nothintinek conduit 1 un minimum d'effets secondaires et on n'a Jamais constaté d'intoxication suit# à l'utilisation conjointe des quatre consti-
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tuants de l'invention.
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On peut utiliser divers inhibiteurs de la monoeminoxydase, tels que 1PIprontazidee l'isocarboxazide, le nielamide, la phénel- Bine, le chlorhydrate de .phf:nyl18oproP11hydra"1n. et l'étryptemi-
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ne et ces composas peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
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On préfère 1.18ocnrboxa1de. Le chlorhydrate de 0-phénylisopropyl- hydrazine et 10iproniazîde sont plus ou moins toxiques et donc moins intéressants. Le nialmide doit être utilisé en doses plus 'levées que IPisocarboxazïde et Il est par conséquent aussi moins intéressant* La phénelzine convient, Nais pas mieux que lelsocarbo-
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xazide.
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De manière générale, l'inhibiteur de lb monoLtIll1noxyd....e peut tire utilisé en quantités de 4 a 40 mg pur jour$ en autant de doses qu'on le désire. tlîoocarboxazide est de préf're.-.ce administre quatre fois par jour à raison de 2,5 à 5 mg pour n3au- rer une dose totale quotidienne de 10 à 20 mg. La dose habituelle suivant l'invention est initialement de 10 mg par jour* tandis
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que la dose initiale habituelle d'isocarboxazide seul est initiale-
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ment de JO mg par jour., Dans une forme préférée de réalisation do l'invention, une phnoth1eB1ne est également incorporée à la composition.
La phénothlatine préférée est la tritluoperazine qui est avantageuse- ment présentât sous la force de son d1chlorhyr..t...0' 1.! trt. ph<6no- thitzinet pouvant t'utiliser sont par exemple la chlorpromazine, le chlorhydrate de thioridatinop le ulchlorhydrate de tluphznazine et de chlorhydrate de prom5thaz1n.. La trîtluoropératine a un effet beaucoup plus iMportant et est préférée pour cette raison.
La phénothlatine est incorporée aux compositions proférées suivant l'invention parce qu'elle y réduit a une valeur n'; g11 rte ble les effets secondaires de le réserpine. Ainsi on part ü'u 6dlaa-
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ment modérément efficace (la réserpine) ayant parfois certain* effets secondaires indésirables. En combinant ce médicament avec le 1-tryptophane, on obtient un effet plus sûr et plus puissent et cela avec des doses plus faibles de réserpine et peu d'effets se-
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cotidaires. En outre,, la présence d'une phônothiezine supprime pra- tiquement les effets secondaires de la rénerpine* En gân'.ral, la ph¬h1azine est utilisée en une quantité assurant une dose Quatidienne de 0, , 10 mg répartie en autant de doses unitaires qu'on le désire.
De préférence, on administre par jour quatre doses; une dose initiale appropriée en contient 0,5 mg et permet d'en administrer 2 mg par jour, mais si une dose plus forte est indiquée, on peut monter à 4 mg par Jour, ces chif-
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frets concernant particulièrement la phÓnoth1az1ne préférée, à savoir la trifluopertzinCt Au contraire$ pour la trifluoporns,ne seule. on n'atteint une réponse optimum mais assex irr6ulibre qu'à partir d'une dose quotidienne de 4#0 à 20 mil.
Il est prétJreble suivant l'invention d#incorporer à la composition des agents qui favorisent le métabolisme du 1-tryptopht- ne. Il est donc avantageux d'incorporer a la combinaison, en même temps que le 1-tryptophane et la réserpine# de la pyridoxine.
JËn présence de cette dernière, on peut constater des diminutions utiles de la tension sanguine et du rythme pulaatol.rs, parfois dans les ,Q 20 minutes qui suivent l'administration. La pyridoxine est due pri' :rence présentée sous la forme de son chlorhydrate qui est soluble dans l'eau et qui permet d'administrer les divers constituants de la composition de l'invention par voie orale en une ou plusieurs fois sous forme sce comprimas, de capsules, de
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liquides, etc. Ainsi, la pyridoxine tst équivalente A son chlorhy- drate, sauf en ce qui concerne la solubilité dans l'eau et tes avan- tages connexes. D'autre part, la pyridoxine est transformée partiel.
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lemtnt dans l'organisme en Pfr14oDl et en ryr140xamine et ua de ces composes donne lA l'état d'équilibre un *41&ngt des deux.
On considère donc que le Pfr1dxal et la pyridoxtuaine sont equiva-
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lents a la pyridoxine. Par ailleurs, la pyridoxine, le pyridoxal
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et la pyr1doxine sont tous phosphatés par réaction dans l'orga- nisme et il entre dans le cadre de l'invention d'utiliser leurs esters phosphoriques. Par conséquent pur "pyridoxine" on entend ici
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la pyridoelnej le pyridoxal, la pyxidaxana ainsi que leurs chlorhydrates et esters phosphoriques* tin pratique, il est souhaitable de fournir une quantité de pyridoxine correspondant à 4 à 40 mg par jour. La composition de l'invention doit contenir 4 à 40 mg de pyridoxine pour 0,05 à 1,0 g de 1-tryptophane.
On a découvert également que le métabolisme du 1-trypto- phane peut être favorisé davantage et que l'efficacité de la com- position peut être encore augmentée en y incorporant une source de cations magnésium, en présence ou non delà pyridoxine* Les ca- tions magnésium ont une valeur physiologique comme activateur des en
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zymes. Les cations, le phosphate de pyridoxal et les s1nor.cid'H interviennent dans une série de réactions telles que 1.8 trtnswalna- tion, la destination et la décarboxylation en présence canynex.
Les cations forint rapidement des chélates avec le tx ß : s W te d'adénoslne (ATP), les polyphusphates, les esters pho$ph1. "toUj.s, les phosphates inorganiques, les hydroxy-ncides, les usines et les aminoacides dans les conditions physiologiques. Ainsi, tous les
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composés participant aux réactions ae 1$ato sont susceptibles de ch&lat1on avec les cations.
La source de cations magnésium dans la composition repré- sente jusqu$e 200 mg pour 0p5 à 1,0 g de 1-tryptophane. Les cations magnésium peuvent provenir de composas cowne le otla.Ty¯ e, ; les oxydes, le sulfate, le formiate, 1'acdtete,, les citrates, les phosphates, le bromure, l'iodure, etc. tels que l'oxyde de magné- sium, le sulfate de magnésium l'acétate de magnôaluia, le citrate de ma.'nésium, le tr1silicato de magnésium, etc.
Kn calculant la posologie sur la base de 0,05 à 1,0 g de 1-tryptophane$ il convient d'administrer 0,12$ à $,0 mg de r-v<no..
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thiazîne et 1,0 10.0nt d'inhibiteur de monoaminoxydass.
Dans les exemples ci-aprba qui illustrent des compositions vivant l'invention pour le traitement de l'hypertension et/ou des palpitations, on n'indique que les constituantsessentiels, en quan- tités nécessaires par jour. Il convient de remarquer que les quan- tités quotidiennes peuvent être administrées en plusieurs fois, par exemple en 2 à 6 et de préférence en 3 ou 4 toit$ et que les con- stituents essentiels peuvent être combinas avec des véhicules et/ou des chertés classiques utilisés pour la préparation de capsules,. de pilules) de poudras, de liquide., etc.
La dose quotidienne peut être également administrée sous la forme de préparation dite à effet retard* Exemple 1.- 0,05 - 1,0g de 1-tryptophane 0,2 - 2,0 mg de réserpine
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.J?if:hlplt g,..
0,12 - 0,5 g de 1-tryptophane 0,5 1,0 mg de réserpine Exemple. 3.- 0,05- 1,0 g de 1-tryptophane 0,2- 2,0 mg de réserpine 4,0 -40,0 mg de pyridoxine
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E::<cmR' 4t" 0,05 - 1$Ogde 1-tryptophane 0,2 -2,0mode réserpine 10,0 -200,0 mg de source de cations magnésium (oxyde de Magnésium ou équivalents moléculaires d'autres composas de magnésium).
Exemple 5,- 0,05- 1,0 g de 1-tryptophane 0,2- 2,0 mg de réserpine 10,0 - 200,0 mg de source de cations magnésium 4,0- 40,0 mg de pyridoxine
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Erempla t.- . 0#05 - 2,0 g de 1-tryptophane JByeiiqpfl.9 .7off. 0,05- 2,0 g de 1-tryptophane
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10,0 200,0 rag de source de cations magnésium Exemple 8.- 0,05 - 2,0 g de 1-tryptophane 4,0 - 40,0 mg de pyridoxine
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Kxemple 9t.'- 0,05 -. 2,0 g de 1-tryptophane 4,0 '. 40,0 mg de pyridoxine 10,0- 200,0 mg de source de cations magnésium.
Dans un certain nombre de cas, il sera avantageux d'admi-
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nistrer des éléments nutritifs et/ou une aritihistamine et/ou un complexe de vitame B autre que la pyridoxine et/ou du triphosph&te d'adénosine.
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L mise en oeuvre préférée de l'invention est ill\1!!tr:e par les exemples suivants. &&tMP"{,K 10 T-.
On trouvera ci-après une composition préférés comme dose initiale pour des patients qui n'ont pas été traités auparavant suivant 'invention, ou lorsqu'une dose efficace plus petite est indiquer
67,5 mg de 1-tryptophane
0,1 mg de réserpine
2,5 mg d'isocarboxazide
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Oj,5 m de dichlorhydrate de tritluoperazine Bzemi2l* l.-
Une combinaison préférée utile après un traitement ini- tial à l'aide de la combinaison de l'exemple 10 ou dans le cas où une posologie plus forte seuble indiquée au début du traitement est présentée ci-après
125,0 mg de 1-tryptophane 0,
25 mg de réserpine
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5oxo ras 4'i'ooarboxa1d.
1,0 mg de dichlorhydrate de tx,'7.uoparax.na*
Comme indiqué précédemment, les exemples 10 et 11 concer- nent des doses unitaires contenant tous les constituants énuméré., par exemple des comprimés, qu'on administre par voie orale aux adul- tes 1 a 6 fois et de préférence 4 fois par jour. Pour les enfants, les doses sontréduites de moitié, four assurer le métabolisme du l-tryptophane, le patient devra également absorber un supplément Minéraux-vitamines apportant les quantités appropriées de pyrldoxi- ne et de cations Magnésium.
La question des effets secondaires a une importance suf- fisante pour justifier une étude séparée.
Les effets secondaires proviennent (a) de l'abaissement de le tension sanguine, et b) des médicaments. Auparavant,
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1* abaisser, eut de la tension vasculaire chez un patient non alité devait être très lent, a cause d'effets secondaires tels que les vertiges et les syncopes qui pouvaient apparaître A la suite d'un abaissement excessif ou rapide d'une longue hypertension. La com. position de l'exemple 10 utilisée pour le traitement initial évite de telles complications. Apparemment, des le début du traitement à l'aide de cette composition, un mecanisme thérapeutique s'établit.
La composition de l'invention se distinct par des effets secondaires négligeables.
On sait que la réserpine provoque des effets secondaires
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indésirables et ceux-ci sont réduite par le 1-tryptophane et pra. tiquement éliminé par la phénothi&zine et l'inhibiteur de la mono- amînoxydaneo Des effets secondaires de l'inhibiteur de la conoaminoxy- dase, tels que des troubles de la vision, la constipation, l'insom- nie, l'impuissance, l'hypertension orthostatique sont peu fréquenta
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et plus rares que l'oedème. L'owdm, diaparatt en une ou deux c8mA1- nes et souvent sans qu'on doive réduire la médication. Dans les cas les plus défavorables, l'oedème est combattu facilement en adminis-
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trantpendant plusieurs jours un dérivé de thiazide.
La phénothiazine incorporée aux combinaisons préférées, surtout le dichlorhydrat de trifluoperazine, est présumée provoquer une réduction de la formation des globules, spécialement des globu- les blancs..On lui attribue aussi un certain type de lésion hépa- tique. Aucun de ces inconvénients n'a été rencontré chez un grand nombre de sujets traités suivit l'invention. Il est inté- ressant de noter que certains des patients avaient souffert aupa- ravant de lésions hépatiques dues a la chlorpromazine. Néanmoins, traités par la combinaison suivant l'invention, il n'y aucun indice ! de toxicité hépatique même chez les m&lades atteints auparavant.
Aux' doses utilisées ici, on n'a jamais rencontré d'effets secondaires pouvant être attribués au 1-tryptophane. Pans deux cas, le 1-tryptophane seul assemblé provoquer une réaetion d'euphorle et dans un de *et eas, en a senetate use exeitas en vrais de 3 à A heures ressemblant quelque peu à un symptôme d'hypomaine. Dans le même bas, erf utilisant un mélange, cette tendance euphorisante ne s'est.pas produite. L'effet secondaire d'anergie ou de somno- lence que peut provoquer la réserpine n'apparaît ,pas en utilisant la combinaison de l'invention.
On peut également prendre d'autres mesures. Dans cartsins cas où il existe un déficit inhérent ou constitutionnel dans le métabolisme de base ou lorsqu'un tel déficit peut apparaître au cours du traitement, il est indiqué d'administrer de la thyroïde desséchée. Une petite quantité de thyroïde peut également servir à combattre une tonicité physique très amoindrie. Il petit égale- ment avantageux d'administrer pendant quelques jours ou quslques semaines a un patient extrêmement débilité du méprobamate et de la dexaméthasone. En outra, pour les patients d'age moyen, on.peut administrer comme supplément un complexe hématinique hormones- vitamines a usage gériatrique.
L'invention est particulièrement intéressante pour le trai-
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tement de névroses et divers patients ont été traitas avec succès notamment des patients souffrant d'obsession-impulsion, de phobies classiques, de diverses peurs plus simples et de divers types de paranoïa. Bien que la gamme de névroses traitées par les composi- tions et le procédé de l'invention soit très étendue, il convient de noter que l'invention n'a pas étéétudiée de maniére poussée sur des patients souffrit de psychoses ou de démence précoce.
Il convient de noter que la présente invention donne des résultats intéressants chez les patients déprimés ou hyperexcités.
L'organisme senble se stabiliser contre .le stress qui conduit à l'un ou l'autre de ces extrêmes. Il faut insister sur le fait que le déséquilibre chimique et les troubles métaboliques sont combattus sans traite ..ent symptomatique par sédation des malades excités ou stimulation des naïades déprimés. Le traitement symptomatique n'est pas exclu del'invention mais il est souvent inutile* Dans certaines fermes de maladies effectives, le patiens balancera de façon impré- visible entre les phases iaaniaque et de forte dépression.
La présen- te invention assure une stabilisation du substrat physiologique, de sorte que l'humeur et l'activité restent Voisines de la moyen- ne et que les déviations pathologiques maniaques ou dépressives sont réduites au minimum.
En conclusion, on peut (lire que l'invention arrive à ces résultats en agissant sur les processus métaboliques du patient.
Ainsi, dans certains cas, des patients traités suivant l'invention ont négligé leur médication, comme c'est le cas de personnes qui mènent une vie active avec une sensation de bien-être. Dans d'autres cas, on a essayé de réduire très sensiblement la médication. Dans tous les cas, les patients ont souffert de rechutes qui ont été surmontées rapidement en reprenant le traitement ou en augmentant les doses. La possibilité de supprimer un trouble ou d'en provoquer la réapparition a volonté ea agissant sur l'administration par voie orale de médicaments indique nettement que la cause du trouble est
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métabolique, (principalement biochimique plutôt que physiologie que).
L'invention est unique en ce que les seuls effets secondal- res significatifs observa sont dusau patient et non au médicanent,
Ainsi, dans-le traitement d'un patient atteint de nombreux troubles, dont le plus grave est une névrose, l'invention apporte un inté- rossant auxiliaire de diagnostic parce qu'en surmontant la névrose* ! le médecin peut déceler la nature des autres difficultés qui pour- @ raient subsister.
On a établi une série d'historiques montrant que des tensions et des pouls extrêmement élevés ont et' ramenés aux @ valeurs à peu près normales en quelques jours après le traitement : suivant l'invention. Dans chaque cas, on réalise une réduction no- table de la-tension sanguine et du rythme pulsatoire quelques heures aprés l'administration et le patient ressent presque immédia- tenant une sensation d'équilibre et de bien-être.
Les compositions de l'invention peuvent être administréej- par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de poudres du de liquides ou bien les divers constituants peuvent être admi- nistrés séparément sous forme de comprimés, de poudres, de liqui- des ou de capsules.
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Hypotensive pharmaceutical compositions.
The present invention relates to the treatment of hypertension and / or palpitations and more particularly to a composition and method for treating such disturbances and rapidly restoring the normal state without causing undesirable or undesirable side effects. disruptive .. It also aims to treat in an ogre and rapid manner and with a minimum of disruptive side effects certain neurotic symptoms and especially those associated with hypertension Current treatments for hypertension are not satisfied. - doing.
So some hypotensive drugs have side effects
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so important that one is entitled to wonder whether the lower
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Its blood pressure testing is not offset by their harmful effects.
It has been found that hypertension can be effectively treated.
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cient by administering to the patient a composition whose essential oon- stituents are formed by a combination of 1-tryptophan, a and reserpine in the proportions of 0.0 '1.0 g of 1-tryptophan per 0.2 at 2.0 mg reserpine, Calculated on the basis of the content of 1-tryptophan, the daily dosage for humans
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.'6tnbl1t to #, pO5O to 1.0 g of 1-tryptophan in doses of x.j i1 1/16 g and 0.1. 0.25 mg of reserpins in 1 to b times and preferably in 3 or 4 times.
Ineffectiveness, speed of action and reduction of
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secondary effects are altered by the composition of the composition of an inhibitor of mon08.111noxidase, preferably isocarboxaxid, and also of a phenothiazine, advantageously tritluopera-zinc
High blood pressure was often accompanied by other symptoms such as obsession-impulse, phobias, general depressions, chronic anxiety, manic-depressive syndrome,
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paranoia and syndromes by & notdes.
In addition to its excellent action on hypertension, for example the lowering of cystolic and diastolic blood pressure and the suppression of palpitations, the treatment according to the invention has a very favorable influence on these systems, in particular the depressive phase and partly the manic phase. cyclothymia, and most paranoia and syndromes
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paranotdt3. In addition, it relieves certain allergic conditions 4 such as hay fever, skin manifestations of the urticarlens order, hyprth.nI1, acczdma and asthma (including status asthmaticus).
The spine is used #jr ntr hypertension and palpitations. An extensive study of the action on hypertension of the spine used alone can be found in the literature.
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or associated with other agents "A Double Blind Control Study of Anti- hypertensive Agents * Veterans An1strat10n Cooperative Study on Antihypertensive Agents, Washington, DC,) ± 9hJ. vs r, ntç;: ru. Hd2 Vol. igt, July 1960 . cafes 8j, A. The conclusion of this study is that reserpine alone has no appreciable favorable effect and that even in combination with hydra- latin or with a ganglion blocking agent, it does not. only minimal action.
The applicant's research has shown that the re-
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serpin alone is sometimes useful, but its action is neither uniform nor sure.
1-Tryptophan has been found to reduce blood pressure and palpitations in humans; these properties of 1-tryptophane have never been reported before. L-tryptopht alone does not work as well or as quickly as its combination with reserpine; it nevertheless has a significant effect and can be
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administered to man in daily doses of up to 2 g, optionally divided into several doses. It is best to limit these daily doses to 1/16 - 1 g.
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1-Tryptophan is degraded in the organism to serotonin, but during this degradation it penetrates the intermediate 5hYdraxtryptophan, which, unlike serotonin, can enter the cerebral circulatory torrent.
Therefore, by using 1-tryptophan, the necessary serotonin is formed in the central nervous system where it works *
The combination of 1-tryptophan with reserpine unites
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therefore a source of serotonin (1-trytophan) for orgtln1D ", and an agent (reserpine) which releases serotonin, and it thus er4o a hypotensive association with effective and rapid action.
It has been found that if reserpine is used in combination
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nation with 1-tryptophan, the amount which is n. os; 3, rs to achieve maximum results is only a fraction of that required for the spine alone. On the other hand, s.p.o; : alone,
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reserpine is not as effective and may cause side effects
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secondary which are reminiscent of an excess of histamine, an excess of serotonin in the tissues, lethargy and tremors, probably
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because of the large quantity required to arrive at useful ratios.
The combined 1-tryptophen and reserpine therefore have, it is believed, a synergistic effect which makes it possible to increase the ineffectiveness of the constituents and to reduce appreciably the doses, without harming
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to the results, and to reduce to a minimum or to eliminate the troublesome side effects and at the same time increase the tli6ra- canic value of each of the components.
The existence of a beneficial synergistic effect emerges ¯usai from the fact that reserpine alone does not increase the level of phos-
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phonuclot1 of pyridines in the human body. Reserpine has been found, however, to enhance the inefficiency of the passage from 1-tryptophan, through niacin, to pyridine diphosphonucleotide (DPN or coenzyme 1) and to pyridine triphosphonucleotide (TPN or coenzyme 11) which are often considered the essential system. tiel energy vector of the organism.
In many cases of relatively severe hypertension, varying degrees of endogenous depression are found. Inhibi-
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turns of mononminoxidase are able to combat this depression. But this depression is often accompanied by a state of agitation and the monoaminoxydane inhibitor used alone is not able to act on the agitated, nervous or anxious state of the patient.
Monoaminoxidase inhibitors used alone do not usually influence blood pressure and / or pulse or other autonomic factors.
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Monoaminoxidase inhibitors have been found to have a smoother and more complete symptomatic action when used in combination with 1-tryptophan and reserve.
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pine and that their anti-depressant effect can be obtained at doses much lower than those required when these inhibitors are used alone. In addition, the monoamine inhibitor
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oxidation, especially in combination with ph4nothintinek leads to a minimum of side effects and no poisoning has ever been observed following # the combined use of the four constituents.
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killers of invention.
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Various monoeminoxidase inhibitors can be used, such as IPprontazide, isocarboxazid, nielamide, phenylbine, .phf: nyl18oproP11hydra "1n hydrochloride and etryptemi.
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ne and these compounds can be used alone or in mixture.
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We prefer 1.18ocnrboxa1de. O-Phenylisopropyl hydrazine hydrochloride and 10iproniazid are more or less toxic and therefore less valuable. Nialmide should be used in higher doses than isocarboxazid and is therefore also less attractive * Phenelzine is suitable, but not better than isocarboxazid.
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xazide.
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Generally, the 1b monoLtIll1noxyd .... e inhibitor can be used in amounts of 4 to 40 mg per day in as many doses as desired. The oocarboxazid is preferred. It is administered four times a day at 2.5 to 5 mg for a total daily dose of 10 to 20 mg. The usual dose according to the invention is initially 10 mg per day * while
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that the usual starting dose of isocarboxazid alone is initial-
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10 mg per day. In a preferred embodiment of the invention, a phenoth1eB1ne is also incorporated into the composition.
The preferred phenothlatin is tritluoperazine which is advantageously present under the strength of its chlorohydrate. trt. Ph <6nothitzinet which can be used are, for example, chlorpromazine, thioridatinop hydrochloride, tluphznazine ulhydrochloride and prom5thaz1n hydrochloride. Tritluoroperatin has a much greater effect and is preferred for this reason.
Phenothlatin is incorporated into the compositions made according to the invention because it reduces there to an n 'value; Controls the side effects of reserpine. So we start ü'u 6dlaa-
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moderately effective (reserpine) sometimes having certain * undesirable side effects. By combining this drug with 1-tryptophan, a safer and more potent effect is obtained and that with lower doses of reserpine and few side effects.
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cotidaires. In addition, the presence of a phônothiezine practically suppresses the side effects of renerpine * In general, ph & noth1azine is used in an amount ensuring a Quatidian dose of 0.10 mg divided into as many unit doses as desired.
Preferably, four doses are administered per day; a suitable starting dose contains 0.5 mg and allows for 2 mg per day, but if a higher dose is indicated it can be increased to 4 mg per day.
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freight particularly concerning the preferred phÓnoth1az1ne, namely trifluopertzinCt On the contrary $ for trifluoporns, not alone. an optimum response but unreliable sex is only achieved from a daily dose of 40 to 20 mil.
According to the invention, it is possible to incorporate into the composition agents which promote the metabolism of 1-tryptophthene. It is therefore advantageous to incorporate into the combination at the same time as the 1-tryptophan and the reserpine of pyridoxine.
In the presence of the latter, useful decreases in blood pressure and pulaatol rate may be seen, sometimes within 20 minutes of administration. Pyridoxine is due pri ': rence presented in the form of its hydrochloride which is soluble in water and which allows the various constituents of the composition of the invention to be administered orally in one or more times in the form of compressed tablets. , capsules,
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liquids, etc. Thus, pyridoxine is equivalent to its hydrochloride, except for water solubility and related advantages. On the other hand, pyridoxine is partially transformed.
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The lack of Pfr14oDl and ryr140xamine in the organism and of these compounds gives the steady state a * 41 & ngt of both.
Pfr1dxal and pyridoxtuaine are therefore considered to be equivalent
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slow to pyridoxine. In addition, pyridoxine, pyridoxal
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and pyridoxine are all reactively phosphated in the body and it is within the scope of the invention to use their phosphoric esters. Therefore pure "pyridoxine" is meant here
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pyridoelnej pyridoxal, pyxidaxana as well as their hydrochlorides and phosphoric esters * In practice, it is desirable to provide an amount of pyridoxine corresponding to 4 to 40 mg per day. The composition of the invention should contain 4 to 40 mg of pyridoxine per 0.05 to 1.0 g of 1-tryptophan.
It has also been found that the metabolism of 1-tryptophane can be further promoted and that the effectiveness of the composition can be further increased by incorporating therein a source of magnesium cations, in the presence or not of pyridoxine. magnesium ions have a physiological value as an activator of
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zymes. Cations, pyridoxal phosphate and s1nor.cid'H are involved in a series of reactions such as trtnswalna- tion, destination and decarboxylation in the canynex presence.
The cations rapidly form chelates with adenosine tx β: s W te (ATP), polyphusphates, pho $ ph1 esters. "All, inorganic phosphates, hydroxy-acids, factories and amino acids under physiological conditions. Thus, all
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Compounds participating in the ato reactions are susceptible to cation with cations.
The source of magnesium cations in the composition is up to 200 mg per 0.5 to 1.0 g of 1-tryptophan. Magnesium cations can come from composas cowne the otla.Ty¯ e,; oxides, sulphate, formate, acetate, citrates, phosphates, bromide, iodide, etc. such as magnesium oxide, magnesium sulphate, magnesium acetate, magnesium citrate, magnesium silicato, etc.
Knowing the dosage on the basis of 0.05 to 1.0 g of 1-tryptophan $ it is appropriate to administer $ 0.12 to $ 0.0 mg of r-v <no ..
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thiazine and 1.0 10.0nt of monoaminoxydass inhibitor.
In the examples below which illustrate living compositions of the invention for the treatment of hypertension and / or palpitations, only the essential constituents are indicated, in the quantities required per day. It should be noted that the daily amounts can be administered in several times, for example in 2 to 6 and preferably in 3 or 4 roofs and that the essential constituents can be combined with vehicles and / or cherties. conventional used for the preparation of capsules ,. pills) powder, liquid, etc.
The daily dose can also be administered in the form of a so-called depot preparation * Example 1.- 0.05 - 1.0g of 1-tryptophan 0.2 - 2.0 mg of reserpine
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.J? If: hlplt g, ..
0.12 - 0.5 g of 1-tryptophan 0.5 1.0 mg of reserpine Example. 3.- 0.05- 1.0 g of 1-tryptophan 0.2- 2.0 mg of reserpine 4.0 -40.0 mg of pyridoxine
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E :: <cmR '4t "0.05 - 1 $ Ogde 1-tryptophan 0.2 -2.0 reserpine mode 10.0 -200.0 mg of source of magnesium cations (Magnesium oxide or molecular equivalents of other compounds magnesium).
Example 5, - 0.05-1.0 g of 1-tryptophan 0.2- 2.0 mg of reserpine 10.0 - 200.0 mg of magnesium cation source 4.0- 40.0 mg of pyridoxine
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Erempla t.-. 0 # 05 - 2.0 g of 1-tryptophan JByeiiqpfl.9 .7off. 0.05- 2.0 g of 1-tryptophan
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10.0 200.0 rag of source of magnesium cations Example 8 - 0.05 - 2.0 g of 1-tryptophan 4.0 - 40.0 mg of pyridoxine
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Kxample 9t. '- 0.05 -. 2.0 g of 4.0 '1-tryptophan. 40.0 mg of pyridoxine 10.0-200.0 mg of source of magnesium cations.
In a number of cases, it will be advantageous to administer
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register nutrients and / or an aritihistamine and / or a vitamin B complex other than pyridoxine and / or adenosine triphosph & te.
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The preferred embodiment of the invention is illustrated by the following examples. && tMP "{, K 10 T-.
The following is a preferred composition as an initial dose for patients who have not been previously treated according to the invention, or where a smaller effective dose is indicated.
67.5 mg of 1-tryptophan
0.1 mg reserpine
2.5 mg isocarboxazid
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Oj, 5 m of tritluoperazine dihydrochloride Bzemi2l * l.-
A preferred combination useful after an initial treatment using the combination of Example 10 or in the event that a higher threshold dosage indicated at the start of treatment is presented below.
125.0 mg of 1-tryptophan 0,
25 mg of reserpine
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5oxo ras 4'i'ooarboxa1d.
1.0 mg tx dihydrochloride, '7.uoparax.na *
As previously indicated, Examples 10 and 11 relate to unit doses containing all of the listed components, for example tablets, which are administered orally to adults 1 to 6 times and preferably 4 times per day. For children, the doses are halved, to ensure the metabolism of l-tryptophan, the patient will also have to take a vitamin-mineral supplement providing the appropriate amounts of pyrldoxine and magnesium cations.
The question of side effects is of sufficient importance to warrant a separate study.
Side effects come from (a) lowering blood pressure, and b) medication. Previously,
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1 * lowering, had blood pressure in a non-bedridden patient must have been very slow, due to side effects such as dizziness and syncope which may appear as a result of excessive or rapid lowering of prolonged hypertension . The com. Position of Example 10 used for the initial treatment avoids such complications. Apparently, from the start of treatment with this composition, a therapeutic mechanism is established.
The composition of the invention is distinguished by negligible side effects.
Reserpine is known to cause side effects
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unwanted and these are reduced by 1-tryptophan and pra. tically eliminated by phenothi & zine and the mono- aminoxydaneo inhibitor Side effects of the conoaminoxidase inhibitor, such as vision disturbances, constipation, insomnia, impotence, orthostatic hypertension are uncommona
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and rarer than edema. The owdm, diaparatt in one or two c8mins and often without having to reduce the medication. In the most unfavorable cases, the edema is easily combated by administration.
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during several days a thiazide derivative.
The phenothiazine incorporated in preferred combinations, especially trifluoperazine dihydrochloride, is believed to cause a reduction in the formation of blood cells, especially white blood cells. It is also believed to have some type of liver injury. None of these drawbacks have been encountered in a large number of subjects treated following the invention. It is interesting to note that some of the patients had previously suffered from liver damage due to chlorpromazine. However, treated by the combination according to the invention, there is no clue! of liver toxicity even in previously affected patients.
At the doses used here, no side effects attributable to 1-tryptophan have ever been encountered. In two cases, the assembled 1-tryptophan alone caused a reaction of euphoria and in a * and eas, in a senetate use exeitas in true from 3 to 4 hours resembling somewhat a symptom of hypomaine. At the same low, erf using a blend, this euphoric trend did not happen. The side effect of anergy or drowsiness that reserpine can cause does not occur, not using the combination of the invention.
We can also take other measures. In cases where there is an inherent or constitutional deficit in the basal metabolism or where such a deficit may appear during treatment, it is indicated to administer desiccated thyroid. A small amount of thyroid can also be used to combat a very reduced physical tone. It is also of little advantage to administer meprobamate and dexamethasone over a few days or even weeks to an extremely debilitated patient. In addition, for middle-aged patients, a hematinous hormone-vitamin complex for geriatric use may be administered as a supplement.
The invention is particularly advantageous for the treatment
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Treatment of neuroses and various patients have been successfully treated including patients with obsession-impulse, classical phobias, various simpler fears and various types of paranoia. Although the range of neuroses treated by the compositions and the method of the invention is very wide, it should be noted that the invention has not been studied extensively on patients suffering from psychosis or precocious dementia.
It should be noted that the present invention gives interesting results in depressed or hyperexcited patients.
The organism seems to stabilize itself against the stress which leads to one or the other of these extremes. It should be emphasized that the chemical imbalance and metabolic disorders are combated without symptomatic treatment by sedation of excited patients or stimulation of depressed naiads. Symptomatic treatment is not excluded from the invention but it is often unnecessary. In some effective disease farms, the patient will oscillate unpredictably between the phases of depression and severe depression.
The present invention provides stabilization of the physiological substrate such that mood and activity remain average and pathological deviations from manic or depression are minimized.
In conclusion, we can read that the invention achieves these results by acting on the metabolic processes of the patient.
Thus, in certain cases, patients treated according to the invention have neglected their medication, as is the case with people who lead an active life with a feeling of well-being. In other cases, attempts have been made to reduce the medication very significantly. In all cases, the patients suffered from relapses which were overcome quickly by resuming treatment or increasing the doses. The possibility of suppressing a disorder or of causing it to recur at will, by acting on the oral administration of drugs, clearly indicates that the cause of the disorder is
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metabolic, (primarily biochemical rather than physiology).
The invention is unique in that the only significant side effects observed are due to the patient and not to the mediator,
Thus, in the treatment of a patient suffering from many disorders, the most serious of which is neurosis, the invention provides an auxiliary diagnostic benefit because by overcoming the neurosis *! the physician can detect the nature of other difficulties which may remain.
A series of histories have been established showing that extremely high blood pressure and pulse rates have returned to approximately normal values within a few days of treatment according to the invention. In each case, a noticeable reduction in blood pressure and pulse rate is achieved within hours of administration and the patient almost immediately feels a sense of balance and well-being.
The compositions of the invention can be administered orally in the form of tablets, capsules, powders or liquids or the various components can be administered separately in the form of tablets, powders, liquids or of capsules.