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Traitaient du syndrome de ;al!Stro-entw-ite-diurrhée et) compo-
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i'Go1'7, a cet e1Tt.
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L pr-Msnte invention s9 rappurte à das composi- tion Plu:j sp-iciriquenont, el.1f 3* r&pporte a dun CvlL9ïli Iit un antibiotique pour la tram. tenant. dtz di-rrhe:j, lu syndrome de ja3tro-cniiCrite <ilar rhce nvn ae:citi tu4, chai 7 . jaunes mammifères.
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Lu ilurrhée eat lu pathologie li:,, plus commune ren- contrée chts les jaunes sniinaax dllrt les premiers lours de leur existence. Une infection est lu cause majeure de cette dh :-rh0e chez les ncuvei..ux-n3s, bien que des déficiences allé.nentaire3 et û&i erreurs diététiques puissent aussi être
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dos facteurs de prad3,apo,t.on.
Lu diarrhée '"\1) rencontre chus las veaux, les por-
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ceicta, le D....;t10....UX t lOti poulains parmi lea auiimuux dôme " tique.. ut elle semble, avoir une contre-partie ÓP1Zootlque dans lu maladie respiratoire chronique (hRC) pron.ue par 1 ' rtittlon chez les junl3 poulota. On rencontre couraient des tux de mortalité élevés.
En outre, la syndrone do caatro¯ontÓrite¯diarrhée dan ur,xr,mux plus adultes, bien que ne suivant ps.3 souvent un CvUl'! f..Lt"l, put Stre écol1omlquocent désastreux dns l' 1....v;ice I ±;r;aidQ échelle. LOI1 aytnptôniQ8 mucroscopiquos sont débilitants pour les enimaux, dis conduiront à une médiocre utiiiahtion globale uoa al.iu,ont: et peuvent dé- t'rci<?r I03 vi.nù(; come:Jtib16:J dus animaux présentant lo cyndromo. : Lu présente invention repose sur l' adJ- Lt1i,tr;.tion de dO3 tiiGrput.n,uas d'un adaorVat de ncomycinj sur ré- cine cl.mGcU:3": d.JI1:3 '..vrt:.'üXj'lIZG' aux anirs..'ux pI'v!38nte.ent '.c syhdropie.
Cetto ô.d,,,:,,iI11I.)tr,.t.1on a.r';.^. quelques dOS!)13 con- duit p un cv!1trÔlo excellent cte la condition et sa une guéri 3on r'pida. lin outre, la présente invention reposa sur 1<;4. d5cou..
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y?rte 3n.ttsrnuQ !'J1.hl 1&a t1.i.HI.U'< traités r(,,\.1"rent rapide f nt -jui Litre élyctrylyti--jU<î mjnnl. .
#.'.l< ctrclyt:ique e,;t lu cause de 1... dépression marqués se ter- minent souvent p4r la T.ort dos t441n^.â bil.Cllr.,lliC ca.BGtt9s Les
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t,r::.t :ents avec les sels de néomycine ou ""vec les résines
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'ch...neu:3 d'ions ia'J1Úcnt n'arrêtent pas la diarrhée et i ne corrigent p...s en môme taups le dcséquillbre électrolytique, tanoio que les traitements suivant les méthodes de la présente j invention produisent ce 50!tl",se>.ent concomitant.
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L'invention constituant, l'objet de la présente
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dende reposa sur la. misa au point d'une méthode de pon- trtle des infections causant le syndrome de gctro-cntérite et d'atténuation du d3u -.,-uîlibre életrolytique Cc....:!Gj pur lloi3 aspects d.ârX'tl. ü8 de ce syndrome, et consi5te tt au4- nr.:
istrer des compositions contenant des C'OI,p1cxc$ de- r,,'.:;;;.'},::; carboxyliques d'achanje d'ions avec la néomycine et en les compositions ewlss.-m2mo: sous une f'orr.:f:I d05::(:" ; Les résinas .i'3ctr.n d'ions sont des polymères de royaux or.:;.;,rd(luC':; rticul6:'J ayant dos groupes chi: igues externes qui participent au processus d'écnnje. Dans .IJ:::: résines d' 6ch...nze d'ions CI.<. ti,:niue:3, le :.;r';:':J.r:H:'mnt.:'1, ..:,. Piiquds externes a.tt,Ch-:8 -lux noyaux sont de nature .c9-\1(). L'3S groupomonts acides généralement la 1?lu..tilis:: sont l't groupement su.lfonique [eX.è.3 3H] et le groupement c...rbo'cy- lique [eX.COOHJ où /ex eat l'agrégat nucléaire polmkire réticulé do la résine.
Les résines sont généralement c,as., sées connue étant du type sulfonique ou du type carboxylique.
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La partie de la résina disponible pour l'échange est l'hydro-
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gène ionisable des groupes sulfoniqucs ou carboxyliques,
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Les résines carboxyliques comme celles décrites
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dans le orevet américain N 2.579.974, puce qu'elles, ent la charge d'un acide faible, ont une affinité préférecielle
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pour les ions hydrogène, lesquels déplacent des cations'
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moins actifs des résines.
Ces résines sont fortement inso- lubles et trêa stables, bien qu'elles gonflent dans l'euu et part.culiérercant dans les solutions alcalines aqueuses; de telles résines sont L.iscs sur la marché par Rohm and Ha.as Company sous les appellations commerciales :'ûf3RLT'fG R"50 ' et IRG-XE-64, 'f
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, L'hydrogène du groupe carboxylique est déplacé de la résine dans les solutions alcalines. Dans les solutions à 5% de NaOH ou de KOH, tous les ions hydrogène ionisablee sont déplacés par les ions du métal alcalin. Lorsque les résines se trouvent dans cette condition, on trouve qu'elles ont une affinité pour les substances ionisables faiblement basiques.
Dans cette condition, on a trouvé que les anti- biotiques basiques et molécules complexes similaires peuvent être presque quantitativement séparées des milieux de fer- mentation ou autres solutions. A l'heure actuelle, l'isola- tion et la purification industrielles de certains antibioti. ques, aminoacides, toxines et enzymes se font suivant ce mécanisme. Les solutions tamponnées contenant ces matières sont mises en contact avec les résines en phase alcaline, c'est-à-dire lorsque le groupe hydrogène carboxylique est déplacé par les ions d'alcali.
Les bases complexes dépla- cent alors les ions d'alcali dos résines, en déplaçant d'or- dinaire 25 à 80% des ions d'alcali selon de nombreux facteurs dont le poids atomique, la dimension de l'ion, la valence, la nature du solvant, les concentrations des ions en com- pétition, la durée de contact et le degré de perméabilité de la résine.
L'antibiotique néomycine est isolé et purifié par adsorption sur des résines échangeuses d'ions cationiques,Le brevet américain N 2,538,022 de Van Dolah et autres décrit un tel procédé et les brevets américains N 2,837,417 et N 2.960.437 décrivent des modes do purification spécifique comprenant la séparation de la néomycine des sels d'accom- pagnement et des contaminants préalablement à l'élution de la base et à la préparation des sels de néomycine.
Le brevet
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américain N 3,000.792 décrit de même un mode opératoire de préparation et d'isolation de néomycine en présence des ré- sines et élution de la néomycine a partir do celles-ci, En général, les procédés décrivent la fermentation avec de or- ganismes producteurs de néomycine et l'adsorption de lanéc- mycine sur les résines,
Après adsorption, expression que l'on utilise, pour la formation d'un complexe physico-chimique avec les résines d'échanges d'ions, la néomycine est déplacée de la résine par de petites quantités d'acide ou d'alcali.
La base anti- biotique est onsuite davantage purifiée par l'emploi de: 601- vant spéciaux et/ou pur cristallisation des sels. @
La néomycine, sous la forme de uase ou de sela été utilisée pour la stérilisation intestinale avant chirur- gie intestinale et a été également employée dans les condition diarrhéiques chez les êtres humains en combinaison avec 'du kaolin et de la bentonite.
La néomycine isolément a Montra une certaine aptitude contrôler la diarrhée et conditions gastro-intestinales Bifilaires en médecine vétérinaire, mais son utilisation se faisait Mous forme de sels ou de la base) formes sous losquelles elle est très coûteuse.
L'utilisation de néomycine, quoiqu'elle ait con- trôlé la condition diarrhéique, n'affecte pas les autres aspects du syndrome de la diarrhée comme la déséquilibre électrolytique, Il faut souvent jusqu'à une semaine avant que l'animal reprenne son alimentation normale et son taux de Gain de poids. Ce retard pendant les périodes formatrices chez le jeune animal est réfléchi dans le poids final de l'animal et dans la conformation générale et la qualité e la viande.
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Les résines cationiqups ont été utilisées en théra- pie humaine pour réduire l'absorption du sodium chez les pa- tients soumis à des diètes faibles en sodium, prescrites pour . des conditions d'hypertension. Dans des cas pareils les ré-
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oin*ia sont zUL,Inîntrée3 en phase hydrogène ou alcaline et sont élirnincs dans les fèces en phase sodique. Loo résines carbo- xyliques ont êtu ét;;Àlui,ent administrées à des animaux d'essai 't pour dürtontrex l'adsorption de toxines d'origine bactérienne et virale.
Les résines anioniques ont été predcrites à un moment donné en combinaison avec des médicaments sulfamides dans les conditions de diarrhée humaine, mais la combinaison avoir été dépassée par d'autres formes de médication ne contenant pas do résines.
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On a trouva que le syndrome guetro-into3tinal-diar- ri.4ique aasociû à la diarrhée animale et conditions débili- tantes peut 8tre soulagé par 1 adcn.nistrat.on eluii adsorbat sur résine échangeuse d'iona de néomycine. Ces #' adjorbats résineux, en plus do 1*-jr erunde efficacité, sont t','.ent peu coûteux et commodes a hdjiiini6tre!'< La matière active de la présente invention cet Òr* j f.#- la réaction d'échioige des ubse3 entre une solution de néomycine et une résine carboxylique.
La solution de néomycine '
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. 4 ?tre obtenue a partir de sels ou do 1L base de néomycine ou du Huit de la croissance d'une souche productrice de néo- z c;3 : .::: de Jt.:cpto!nyces fradiae dans un milieu nutritif aqueux. o:rn:e d4crit dans le orevet anéricaln N" 2,789,620 de Wak3man sur la néomycine, le milieu d'inoculation est soumis à la fer- tentation jusqu'à obtention d'une production maxima de néomy.. cine. La bière fomentée est ensuite débarrassée des solides, mycélium, sels insolubles, etc, et la bière clarifiée est
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' neutralisée et traitée avec la résine du type carboxyliq'n- en phase alcaline.
La résine est convertie en phase a:.c::: t ß ï . par traitement avec de la potasse ou de la soude caustique* On conserve In bière au contact de la résina pondent des pd- riodes suffisantes pour permettre une adsorpticn 3ub,:..t;e..lti:t.. lement complète du principe actif de néomycine sur la rési-xo, La résine est ensuite lvée, léchée et broyée* Ce produit .Qn;3.., titue l'agent thérapeutique actif de la présente inventa-"' L'adsorption 3t de prt'4rsr.cc exécutée sur tu bière clarifiée, c'est-à-dire, una bière dont-, le mycelil'.1i et les sels insolubles résultant de lü cr, '.1.. :':,,ncr: du 1. o:'t., nisme streptomyces ont été éliminés, mais 1 lad2orptîor. peu, aussi être effectuée sur la bière non clarifiée.
Dans ce cas le mycélium peut être éliminé par la suite ou le , réduis peut être directement séché, le mycélium se comportant comme un diluant nutritif.
La néomycine peut aussi être adscrbée à partir de solutions de sels de néomycine comme le sulfate ou le chlorhy- drate, ou a partir de solutions dans des solvants de lu base de néomycine elle-même.
L'adsorbat de néomycine de la présente invention est apparemment non toxique, soit en fortesdoses, ou en cas d'alimentation prolongée. Des essais pour déterminer une dose orale toxique chez les souris s'avèrenimpossibles parce qu'à une dose de 1000 mg par kg de poids du corps, la matière est tolérée par les animaux d'essai sans effet nuisible. les do- ses supérieures sont au-delà de la capacité orale des animaux*
L'alimentation a long terme de la matière,a été effectuée sur des porcs et des chiens. L'alimentation à Ions terme des porcs a duré pendant 49 jours.
Les porcs ont montra une croissance normale et des taux de conversion des alimente
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Normaux comparativement à des témoins qui n'ont pas reçu de supplément thérapeutique. S'il y avait eu une toxicité quel- conque, elle aurait eu une incidence sur les indices de crois- sance et de conversion des aliments,
La toxicité chronique a été égalenent vérifiée chez des chiens en ajoutant l'agent thérapeutique à la ration ali- mentaire pendant 20 jours. On ne note pas de changement dans la chimie du sans chez l'animal et on ne constate pas de lé- sions macroscopiques à l'autopsie.
Les aspects thérapeutiques de l'invention sont in- diqués dans les exemples ci-dessous pour les diverses espèces, Exemple 1 Veaux - 20 veaux souffrant do diarrhée sont traités sur huit fermes différentes. Les animaux sont âgés d'une semaine à 4 mois. L'adsorbat de néomycine sur résine carboxylique est administré à une dose d'environ 500 mg par mois d'âge.
Quand c'est nécessaire, la dose est répétée dans les 12 heu- res. 8 animaux guérissent après la première dose et le res- tant après lu seconde. La guérison est rapportée comme étant rapide et sans incidents et les animaux n'ont pas fait de re- chute en les suivant de près pendant 3 mois.
Exemple¯2 Porcs- 24 porcelets ( âgés de 8 semaines) ont la diarrhée, modérément à sévèrement, en dépit de la présence d'antibio- tiques de tétracycline dans leur alimentation commerciale.
On ajoute l'adsorbat résineux de néomycine à leur ration ali. mentaire de 24 heures à raison d'environ 3,75 g par 100 li- vres d'aliment consommé, La diarrhée cesse et dans les 24 heu- res les selles redeviennent normales. Les porcelets pèsent environ 60 livres chacun.
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Exemple 3
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Porcs - 40 liorculote 5jg4e de 10 jours, oouffrant dt I.rx s rebelle M la t6trc,ayc.ira, reçoivent, une administration d$ l'adaorbat résineux do noomycine de lu prenante invention. On adminiotro a chaque animal environ Q f5 6 en suspension tiiOUBOO Il ne faut qu'une seule dosa et les sellas redeviennent )':3ï" les dans les 24 heures. L'examen par un vétérinaire 6 joures après le début de la 'thérapie prouve qu'ils sont tous enex- cellente condition. On ne signale pas de rechute dans les! 60 jours après la fin de la thérapie.
Exemple Porcs- 40 porcelets âgés de 5 à 14 jours et pesant en moyenne 2 à8 livres sont diagnostiques comme souffrant d'une entéri-
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te sévère associée Lu syndromo "de l'ombilic gonfle" (33r, H* Holmes; rapport à la convention AVUA I960) avec diarrhée faible à 3>îvûro, fibl.';c.:]9 et dt,eliydrcttittion. Chacun des porcelets reçoit une dose de 450 à 500 nig de l'adeorbztt de n6or.,tyci'lle sur résine carboxylique en suspension dans du sorbitol* 3hs. cun dos 40 porcelets guérit ( comme le signale l.svtérinire) dans les 12 à 24 heures.
Il rapporte que la préparation est efficace non seulement dans le contrôle clinique du problème de; la diarrhée, mais oralement que les porcelets surmontent, ra- pidement leur condition de déshydratation.
Une expérience supplémentaire avec cette suspension ;
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dens du sorbitol pour 300 traitements a raontré que ce "syndro- , me d'entérite chez le porcelet associé à celui des ombilics gonflés". produisant à la ferme ordinairement une mortalité .Il
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de 59 a t3(;
lorsqu'il n'est pas soigna et qui peut ttre réduit à 30 à 5p;n par un &riton.9nt avec une combinaison de sérum d'4ry2ipùlel de sulfon.j.tidos p-rentyrales, de complexe E, de uei turatif et d'injection-j du fer, peut être contrôlé evec
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4.t4doorbgt .1 résineux à l1t5omyo:\.ne salon 1<A présente Invention lu mortalité étunt Íhf'driu\.u"" 1;
\ 10%. r.J!l!2 J, e "- Porcs. deux groupes de porcs, un ayant en moyenne un poids de 100 livres et comprenant 20 porcs et 1 'autre ayant en moyenne
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un poids de f? livres et comI'rem.nt 17 pores, souffrent d'en- térite porcine infectieuse.] Ils reçoivent un aliment commercial riche en protéines avec un niveau élevé de suppléments anti- biotiques. Ce traitement toutefois n'exerce pas d'effet sur le cours de la maladie. Les animaux souffrent de diarrhée sangui''
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nolntG et mucoldale accompagnée do déshydratation. On ajoute l'1orbat résineux do néomycine a leur nourriture normale à un taux de 15 2 par 100 livres d'aliment consomme1.
L'entérite est contrôlée dans le!* 36 heures et la médication est inter- rompue dans les bzz heurss. On nu conattAte pas de rechute dans les 30 jours qui suivent le traitement.
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!,;;;;:pH Poulets - 2 groupes d'environ 0000 poulets chacun, à un fige de 4 senaines et demi, sont vaccinés pour la maladie de Newcllstltl et la larynzotrachéite. Ceci nécessite le pirquage et la cap- ture des oiseaux, ce qui met tout le groupe en forte agitation.
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Lu r action à la vaccination, conjointement avec cette agita- tien de la capture, conduit zérale/.4.mt unecondition reepim r.to5.re tendant à une maladie respiratoire chronique. Chaque .r;r")'.:;1e est ..lis à un régime forcé pendant 3 jours. Le premier U''''''u;:e reçoit uno alimentation à la tétracycline et le second rocoit la même, mais contenant 100 g d'adsorbat de nomycine par tonne d'a11E.ent. Les poids finals, les conversions d'al1.' ,.;e:'1t et la Jr'ort.:..:..1t; ta3e peur lus deux groupes figurent d±:/; le tableau 1.
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Tableau 1 jl Poulets il :1
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<tb> témoins <SEP> traités
<tb>
<tb>
<tb> nombre <SEP> d'oiseaux <SEP> 6. <SEP> 300 <SEP> 5,700
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> poids <SEP> final(livres) <SEP> 3,78 <SEP> 3,74
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> efficience <SEP> de <SEP> conversion <SEP> d'aliment <SEP> 2,43 <SEP> 2,31
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb> livres <SEP> d'aliment <SEP> consomma
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<tb> livres <SEP> de <SEP> poids <SEP> gagné
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<tb>
<tb>
<tb> mortalité <SEP> (nombre) <SEP> 36 <SEP> 18
<tb>
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Ces résultats expérimentaux indiquent que les poulets ayant reçu l'adsorbat de néomycine sur résine carboxylïqàe de la présente invention montrent une meilleure réaction; à l'agitation et une plus faible incidence sur la mortalité 14no.
Le report de conversion d'aliment est une indication de cette réaction d'agitation et la moindre mortalité est indicatrice de la protection nettement plus grande apportée par le traite*. ment antibiotique, L'adsorbat résineux de néomycine, qui constitua l'as- pect composition do la présente invention, a été également ad- ministré expérimentalement à d'autres animaux domestique, dont les chiens et les chats. Il a été administré aux chiens pour de l'entérite et gastrite non spécifiques et aussi dans les cas de parasitisme sévère cornue l'infestât ion par I'anky3,osto- me et la coccidiose canine causée pur le I.felis et le x,.;;,e, mina. Dans tous les cas la gastrite et l'entérite disparaissant après administration de 0,75 S de l'adsorbat résineux ne:noo. mycine.
Dans les cas de coccidiose canine concurrente dafs doux animaux, une dose de 0,75 S de Itadsorbat résineux 1 uotî. diennement pondant une semaine conduit à une guérison pr<"aaue complète, indiquée pur la disparition des parasites d&ns'les
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selles et par la réversion de la déshydratation et des appétits exagérés causas par les parasites.
Le mode préféré de présentation dos agents thérapeu- tiques de la présente invention pour l'administration est sous forme da suspension liquide, purce que les animaux sont au
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stade de la t8te. L'âdsorbat résineux de néomycine, sous une forme rinçaient pulvérulente, est aisément mis en suspension dans des sirops, des é u15ions visqueuses ou des "sucettes" sen:i-6dides. Le sirop ou les émulsions peuvent être adminis- tr,s pr des bouteilles ou potions et les "sucettes" sur une monure usuelle pour "sucette de sucre-.
Les sucettes peuvent être fabriquées en mélangeant la résine avec des solutions chau- des concentrées de gélatine et en moulant le mélange sous forme
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d n3uctt". L'd8orbt résineux oo néomycine peut également être administré sous une forme aolide. La. matière peut soit être mélangée dans l'aliment sous forme d'une poudre, être
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':iroer8e dans toute la ration alimentaire sous forme de pas., utiles ou administrée sous forme de grosse pilule.
Les pastilles peuvent consister en la résine telle qu'on la retire des
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.#olonr s d'échLne d'ions ou on peut formor des pastilles plus #., -r3,ra par compression ou agglomération des particules de ré...
', ',,, 3n peut fabriquer une grosso pilule de résine directement c-uv c,j.;p:rs5ion ou en utilisant des promoteurs de granulation I ()U1'.nts c.'na la. confection des tablettes. Les doses uniques peuvent ëg<ij.?ent consister en capsules de platiné, remplies il. jec avec les ±;ents thérapeutiques. Les pastillée unique8 r "J 1.:.10 <1'\'00 néomycine adaorbee se mélangent facilement; à la nourriture des poulets.
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Dans la plupart des circonstances, l'adaorbat ré..
2în-i!ux de nomycine provenant directement de la colonne à
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3.létut solide, de pastille ou de suspension liquida est fi cl- 1 amont accepté pur les animaux. Les arôme des bières de ±kr- wentutiun uaiosent comme aubdtance d'attraction. Chez les 3m .'pècus où cea aronea n'exercent pas d'attirance, divereeo bub,5. tances d'attraction, dont le lait de couvée ( "brood-m.l.k" i' sti- mulent l'acceptation de l'agent thérapeutique, d'. '1 T"' ,3 composition pour le traitement du syndrome dt (as tro-ent<3ritQ diarrh4e, consistant en un adaorbut de néomycine u sur résine d'échange astionique du type carboxylique aous,ne 4 forme pharroaceutlquement acceptable.
2. Composition suivant la revendication 1, caraisté- risée an ce que la teneur en base de noctuycino de Iladt3or*f ';Ut résineux est d'eu moins 100 miero4rwwnos par milligramme i d'adsorbat résineux, ; 3. Composition suivant lu revendication 2, caractéri- sée en ce que lu capacité cçttionîrue de liE résina non charge de n6omycîne est satisfaite par des cations de métaux alcalins 4. Composition suivant la revendication 2, cara;.t.". risde en ce que l'adsorbat résineux contient au moins 5% en poids d'ions sodium.
5. Procédé de traitement du syndrome de gast70-"E-n- térite-df.4.rrhde, caractérisé pur l'administration orale d.'uni- tés dosées de l'adsorbat de néomycine sur résine carboxylique à des animaux présentant le syndrome. ,' 6. Procéda suivant la revendication 5, caractérisé en ce que les unités dosées de l'adsorbat de néomycine sur ïiaaines carboxyliquas sont. administrées en mélangeant la r6aine i la ration alimentaire fournie aux animaux, !t
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7.
Procédé de traitement auivant la revendication 5 caractérisé en ce que le a unités dosées de l'adaorbat de néo- mycine sur rdcin cs e c<J.rboxyli\1U(H$ bont écdxniniatrées en mettant
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la résine en suspension dans un véhicule liquida acceptable et
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en administrant la résine dU1 ce véhicule à l'animal en unités
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dosées.
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8. Procède suivant la revendication 7, caractérisé on ça que le véhicule liquide administré consiste en un sirop aqueux do sucres dig6rùbl.
9. Procédé suivant la revendication 7, caractérise1 au ce que la auapenolon liquide consiste en une amuloion aqueuse cwçv.e;ant en susp&njion lu raine.
10. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que les unités dosées de l.s,dsorbat de néomycine sur résine carboxylique sont administrées sous la forme de pilule comprimée fin anJ,tSrz fjon6e:J individuelles, 11. Procédé do tr;...itc::ent de lu diarrhée des jeûnas "\,,,-;.:1i!:'è!,,('I:3, curactériaé par l'administration orale d'unités doc 'en d*cd3orbat de nomycine our résine d'échange carboxy- lieue evx mammifères atteints de ditrrhée.
12. Procédé de tr:-.itei..ent de la diarrhée suivant la re- v.::t;, ..ticn 11, caractérisé en # que l'adaorbat de néomycine r ", ne, crbox'lique 6ch.mbeu.so de citions contient égalo- otit des ions sodiusi idsorbé3. z,, Procédé de triteent de la diarrhée chez les ;;ounec é.nJ.m..:.ux 3uivW1t la revendication llcaractériaè en ce que les unités deadborb4t de néomycine sur résines c;,.z.. bo)";'/l::.'fl.CS échn;eUZe3 de citions contiennent l..U moins 0,05 z de l'adsorbat résineux par ki1ogrJe de p,,da du corps de .' an..1,
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Were dealing with; al! Stro-entw-ite-diurrhée syndrome and) compo-
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i'Go1'7, at this point.
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The first invention relates to the composition of the Plu: j sp-iciriquenont, el.1f 3 * carries a CvlL9ïli Iit an antibiotic for tram. holding. dtz di-rrhe: j, lu ja3tro-cniiCrite syndrome <ilar rhce nvn ae: citi tu4, chai 7. yellow mammals.
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The urinary tract is the pathology linked to: ,, more common encountered in the yellow sniinaax during the first days of their existence. Infection is the major cause of this dh: -rh0e in ncuvei..ux-n3s, although dental impairments3 and dietary errors may also be
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dos factors of prad3, apo, t.on.
The diarrhea '"\ 1) meets the calves, the port-
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ceicta, le D ....; t10 .... UX t lOti foals among the uiimuux dome "tic .. ut it seems to have an ÓP1Zootlque counterpart in the chronic respiratory disease (hRC) pronounced by 1 ' rtittlon in poulota junl3 There were high mortality rates.
In addition, the syndrone do caatrōontÓritēdiarrhée dan ur, xr, mux more adults, although not often following a CvUl '! f..Lt "l, put Stre ecol1omlquocent disastrous in the 1 .... v; ice I ±; r; aidQ scale. LAW1 aytnptôniQ8 mucroscopiquos are debilitating for animals, thus will lead to poor overall use uoa al.iu , have: and can de- t'rci <? r I03 vi.nù (; come: Jtib16: J dus animals presenting the cyndromo.: Lu present invention is based on the addition of dO3 tiiGrput. n, uas of an adaorVat of ncomycinj on cine cl.mGcU: 3 ": d.JI1: 3 '..vrt:.' üXj'lIZG 'aux anirs ..' ux pI'v! 38nte.ent ' .c syhdropie.
Cetto ô.d ,,,: ,, iI11I.) Tr, .t.1on a.r ';. ^. a few dOS!) 13 drove an excellent CV! 1 check on the condition and its recovery was rapid. In addition, the present invention was based on 1 <; 4. d5cou ..
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y? rte 3n.ttsrnuQ! 'J1.hl 1 & a t1.i.HI.U' <treated r (,, \. 1 "quick rent f nt -jui Liter élyctrylyti - jU <î mjnnl..
#. '. l <ctrclyt: ique e,; t lu cause of 1 ... marked depression often terminate p4r the T.ort dos t441n ^ .â bil.Cllr., lliC ca.BGtt9s The
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t, r ::. t: ents with neomycin salts or "" with resins
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'ch ... neu: 3 of ia'J1Úcnt ions do not stop diarrhea and i do not at the same time correct electrolyte balance, tanoio that treatments according to the methods of the present invention produce this. 50! Tl ", concomitantly.
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The invention constituting, the object of the present
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dende rested on the. developed a method of screening for infections causing the gctro-enteritis syndrome and attenuation of d3u -., - eletrolytic free Cc ....:! Gj pur lloi3 aspects d.ârX'tl. ü8 of this syndrome, and consider tt au4- nr .:
record compositions containing C'OI, p1cxc $ de- r ,, '.: ;;;.'}, ::; carboxylic acids of ions with neomycin and in the compositions ewlss.-m2mo: under a f'orr.: f: I d05: :(: "; Resins .i'3ctr.n ions are polymers of royals or.:;.;,rd(luC ':; rticul6:' J having external chi: igu groups that participate in the enema process. In .IJ :::: 6ch ... nze d resins 'CI ions. <. ti,: niue: 3, le:.; r';: ': Jr: H:' mnt.: '1, ..:,. External pins a.tt, Ch-: 8 - lux nuclei are of .c9- \ 1 () nature. The 3S groupsomonts generally acidic the 1? lu..tilis :: are the t su.lfonic group [eX.è.3 3H] and the group c .. .rbo'cyclic [eX.COOHJ where / ex is the crosslinked polymeric nuclear aggregate of the resin.
The resins are generally c, as., Known to be of the sulfonic type or of the carboxylic type.
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The part of the resin available for exchange is the hydro-
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ionizable gene for sulfonic or carboxylic groups,
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Carboxylic resins such as those described
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in American goldevet N 2.579.974, chip that they, ent the charge of a weak acid, have a preferential affinity
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for hydrogen ions, which move cations'
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less active resins.
These resins are highly insoluble and very stable, although they swell in the euu and partly become effective in aqueous alkaline solutions; such resins are available on the market by Rohm and Ha.as Company under the trade names: 'ûf3RLT'fG R "50' and IRG-XE-64, 'f
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The hydrogen of the carboxyl group is displaced from the resin into alkaline solutions. In 5% NaOH or KOH solutions, all ionizable hydrogen ions are displaced by alkali metal ions. When resins are in this condition, they are found to have an affinity for weakly basic ionizable substances.
Under this condition, it has been found that basic antibiotics and similar complex molecules can be almost quantitatively separated from fermentation media or other solutions. At present, the industrial isolation and purification of certain antibiotics. ques, amino acids, toxins and enzymes are done by this mechanism. The buffered solutions containing these materials are contacted with the resins in the alkaline phase, that is, when the carboxylic hydrogen group is displaced by the alkali ions.
The complex bases then displace the alkali ions from the resins, typically displacing 25 to 80% of the alkali ions depending on many factors including atomic weight, ion size, valence, the nature of the solvent, the concentrations of the ions in competition, the contact time and the degree of permeability of the resin.
The antibiotic neomycin is isolated and purified by adsorption on cationic ion exchange resins. U.S. Patent No. 2,538,022 to Van Dolah et al. Describes such a process and U.S. Patents N 2,837,417 and N 2,960,437 describe specific purification methods. comprising the separation of the neomycin from the accompanying salts and the contaminants prior to the elution of the base and the preparation of the neomycin salts.
The patent
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American N 3,000,792 likewise describes a procedure for the preparation and isolation of neomycin in the presence of the resins and elution of neomycin therefrom. In general, the methods describe fermentation with neomycin and the adsorption of lanecmycin on resins,
After adsorption, an expression which is used for the formation of a physicochemical complex with the ion exchange resins, the neomycin is displaced from the resin by small quantities of acid or alkali.
The antibiotic base is then further purified by the use of special agents and / or pure salt crystallization. @
Neomycin, in the form of uase or salt, has been used for intestinal sterilization prior to intestinal surgery and has also been used in diarrheal conditions in humans in combination with kaolin and bentonite.
Neomycin on its own has shown some ability to control diarrhea and gastrointestinal bifilar conditions in veterinary medicine, but its use has been in the form of salts or the base) forms in which it is very expensive.
The use of neomycin, although it has controlled the diarrheal condition, does not affect other aspects of the diarrhea syndrome such as electrolyte imbalance. It often takes up to a week for the animal to resume feeding. normal and its rate of weight gain. This delay during formative periods in the young animal is reflected in the final weight of the animal and in the general conformation and quality of the meat.
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Cationic resins have been used in human therapy to reduce sodium absorption in patients on low sodium diets prescribed for. hypertension conditions. In such cases the re-
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They are zUL, enter in the hydrogen or alkaline phase and are eliminated in faeces in the sodium phase. Loo carboxylic resins have been administered to test animals to prevent the adsorption of toxins of bacterial and viral origin.
Anionic resins have at one time been prescribed in combination with sulfonamide drugs in human diarrhea conditions, but the combination has been overtaken by other forms of medication not containing resins.
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It has been found that guetro-intotinal-diarrhea syndrome associated with animal diarrhea and debilitating conditions can be relieved by administration of the adsorbate to neomycin ion exchange resin. These resinous adjorbates, in addition to being effective, are inexpensive and convenient to use. The active ingredient of the present invention in this case is the reaction of the present invention. echioige of ubse3 between a neomycin solution and a carboxylic resin.
The neomycin solution '
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. 4 to be obtained from salts or from the base of neomycin or the Eight of the growth of a strain producing neo-c; 3:. ::: of Jt.:cpto !nyces fradiae in an aqueous nutrient medium. o: rn: e described in the anericaln N "2,789,620 of Wak3man on neomycin, the inoculation medium is subjected to fermentation until a maximum production of neomycin is obtained. The beer produced is then freed from solids, mycelium, insoluble salts, etc., and the clarified beer is
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'neutralized and treated with the resin of the carboxylic type in the alkaline phase.
The resin is converted to the α: .c ::: t ß ï phase. by treatment with potash or caustic soda * Beer is kept in contact with the resin for sufficient periods to allow adsorption 3ub,: .. t; e..lti: t .. completely complete in principle neomycin active on the resi-xo. The resin is then lifted, licked and crushed. This product .Qn; 3 .., titutes the active therapeutic agent of the present invention - "The 3t adsorption of prt'4rsr. cc performed on clarified beer, that is to say, a beer of which-, mycelil'.1i and the insoluble salts resulting from lü cr, '.1 ..:': ,, ncr: from 1. o : 't., nism streptomyces have been eliminated, but 1 lad2orptîor. little, also be carried out on unclarified beer.
In this case the mycelium can be subsequently removed or the reduced can be directly dried, the mycelium behaving as a nutrient diluent.
Neomycin can also be adsorbed from solutions of neomycin salts such as sulfate or hydrochloride, or from solvent solutions of the neomycin base itself.
The neomycin adsorbate of the present invention is apparently non-toxic, either in high doses, or with prolonged feeding. Tests to determine a toxic oral dose in mice were not possible because at a dose of 1000 mg per kg of body weight the material was tolerated by the test animals without adverse effect. higher levels are beyond the oral capacity of animals *
The long-term feeding of the material was carried out on pigs and dogs. Term feeding of the pigs lasted for 49 days.
The pigs showed normal growth and feed conversion rates.
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Normal compared to controls who did not receive any therapeutic supplement. If there had been any toxicity, it would have affected the growth and conversion indices of the feed,
Chronic toxicity has also been verified in dogs by adding the therapeutic agent to the food ration for 20 days. There was no change in the chemistry of sans in the animal and no gross lesions were observed on autopsy.
Therapeutic aspects of the invention are set forth in the examples below for the various species. Example 1 Calves - 20 calves with diarrhea are treated on eight different farms. The animals are aged from one week to 4 months. Neomycin adsorbate on carboxylic resin is administered at a dose of approximately 500 mg per month of age.
When necessary, the dose is repeated within 12 hours. 8 animals recovered after the first dose and the rest after the second. Healing is reported to be rapid and uneventful and the animals did not relapse by following them closely for 3 months.
Example 2 Pigs- 24 piglets (8 weeks old) have moderate to severe diarrhea despite the presence of tetracycline antibiotics in their commercial feed.
Neomycin resinous adsorbate is added to their diet. of 24 hours at a rate of about 3.75 g per 100 pounds of food consumed. The diarrhea stops and within 24 hours the stool returns to normal. Piglets weigh about 60 pounds each.
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Example 3
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Pigs - 40 10-day-old 5jg4e mushroom, suffering from the rebellious I.rx s t6trc, ayc.ira, are administered the resinous noomycin adaorbate of the present invention. Approximately Q f5 6 in tiiOUBOO suspension is administered to each animal. Only one dosa is needed and the sellas become again) ': 3' them within 24 hours. Examination by a veterinarian 6 days after the start of therapy proves they are all in excellent condition No relapses are reported within 60 days after completion of therapy.
Example Pigs- 40 piglets 5-14 days old weighing an average of 2-8 pounds are diagnosed as having enteric
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te severe associated Lu syndromo "of the umbilicus swells" (33r, H * Holmes; compared to the AVUA I960 convention) with weak diarrhea at 3> îvûro, fibl. '; c.:ogène9 and dt, eliydrcttittion. Each of the piglets receives a dose of 450 to 500 nig of adeorbztt de n6or., Type on carboxylic resin suspended in sorbitol * 3hs. Each back 40 piglets heal (as reported by the veterinarian) within 12 to 24 hours.
He reports that the preparation is effective not only in the clinical control of the problem; diarrhea, but orally that the piglets quickly overcome their dehydration condition.
Additional experience with this suspension;
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dens of sorbitol for 300 treatments showed that this "enteritis syndrome in piglets associated with that of swollen umbilics". usually producing mortality on the farm.
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from 59 to t3 (;
when not treated and which can be reduced to 30 to 5p; n by a & riton.9nt with a combination of 4ry2ipulel serum, p-rentyrales sulfon.j.tidos, E-complex, uei turatif and j injection of iron, can be controlled with
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4.t4doorbgt .1 conifers at l1t5omyo: \. Ne salon 1 <To present Invention read mortality étunt Íhf'driu \ .u "" 1;
\ 10%. r.J! l! 2 J, e "- Pigs. two groups of pigs, one having an average weight of 100 pounds and comprising 20 pigs and the other having an average
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a weight of f? books and comI'rem.nt 17 pores, suffer from infectious porcine enteritis.] They are given a commercial high protein feed with a high level of antibiotic supplements. This treatment, however, has no effect on the course of the disease. The animals suffer from Sangui diarrhea ''
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nolntG and mucoldale accompanied by dehydration. Neomycin resinous orbate is added to their normal feed at a rate of 2 per 100 pounds of feed consumed.
Enteritis is controlled within 36 hours and the medication is stopped within a few hours. We do not know of a relapse within 30 days of treatment.
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!, ;;;;: pH Chickens - 2 groups of about 0000 chickens each, at a period of 4.5 weeks, are vaccinated for Newcllstltl disease and larynzotracheitis. This necessitates hacking and capturing the birds, which puts the whole group in great agitation.
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The action of vaccination, together with this agitation of the catch, leads to a reepim r.to5.re condition tending to chronic respiratory disease. Each .r; r ") '.:; 1e is ..lis on a forced diet for 3 days. The first U' '' '' 'u;: e receives a tetracycline diet and the second rocoit the same, but containing 100 g of nomycin adsorbate per tonne of al1. Final weights, al1 conversions. ,.; e: '1t and Jr'ort.: ..: .. 1t; ta3e for both groups appear in ±: /; Table 1.
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Table 1 jl Chickens il: 1
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<tb> cookies <SEP> processed
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<tb>
<tb> number <SEP> of birds <SEP> 6. <SEP> 300 <SEP> 5,700
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> final <SEP> weight (pounds) <SEP> 3.78 <SEP> 3.74
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> efficiency <SEP> of <SEP> conversion <SEP> of feed <SEP> 2.43 <SEP> 2.31
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> <SEP> pounds of food <SEP> consumed
<tb>
<tb>
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<tb> pounds <SEP> of <SEP> weight <SEP> gained
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<tb>
<tb> mortality <SEP> (number) <SEP> 36 <SEP> 18
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These experimental results indicate that the chickens which received the adsorbate of neomycin on carboxylic resin of the present invention show a better reaction; with agitation and a lower incidence of mortality 14no.
The postponement of feed conversion is an indication of this agitation reaction and the lower mortality is indicative of the much greater protection afforded by the milking *. As an antibiotic, the resinous adsorbate of neomycin, which constitutes the composition aspect of the present invention, has also been experimentally administered to other domestic animals, including dogs and cats. It has been administered to dogs for nonspecific enteritis and gastritis and also in cases of severe parasitism, including anky3 infestation, osteom and canine coccidiosis caused by I.felis and x, . ;;, e, mina. In all cases the gastritis and enteritis disappearing after administration of 0.75 S of the resinous adsorbate ne: noo. mycin.
In cases of concurrent canine coccidiosis in mild animals, a 0.75 S dose of resinous Itadsorbat 1 uoti. after laying for a week leads to complete recovery, indicated by the disappearance of the parasites from them.
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bowel movements and by reversion of dehydration and exaggerated appetites caused by parasites.
The preferred mode of presentation of the therapeutic agents of the present invention for administration is in the form of a liquid suspension, provided that the animals are in use.
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head stage. The resinous neomycin adsorbate, in a powdered rinse form, is readily suspended in syrups, viscous solutions or sen: i-6dide "lollipops". The syrup or emulsions can be administered in bottles or potions and the "lollipops" on a customary "sugar lollipop" measure.
Lollipops can be made by mixing the resin with concentrated hot gelatin solutions and molding the mixture into a
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The resinous d8orbt oo neomycin can also be administered in a solid form. The material can either be mixed into the food as a powder, be.
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': iroer8e in the whole food ration in the form of not., useful or administered as a large pill.
The pellets may consist of the resin as removed from the
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. # olonr s of ion echLne where one can form more pellets #., -r3, ra by compression or agglomeration of the particles of re ...
',' ,,, 3n can make a large resin pill directly c-uv c, j.; P: rs5ion or by using granulation promoters I () U1'.nts c.'na la. making tablets. Single doses may consist of platinum capsules, filled there. jec with the ±; therapeutic agents. The tablets unique8 r "J 1.:.10 <1 '\' 00 neomycin adaorbee mix easily with the food of chickens.
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In most circumstances, the adaorbate will ..
2in-i! Ux of nomycin directly from the column to
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3. The solid, pellet or liquid suspension is upstream accepted for animals. The aromas of ± kr- wentutiun beers seem like an aubdtance of attraction. In the 3m .'pècus where cea aronea does not exercise attraction, divereeo bub, 5. attractants, of which the brood milk ("brood-mlk" i 'stimulate acceptance of the therapeutic agent, d'. '1 T "', 3 composition for the treatment of dt syndrome (as tro -ent <3ritQ diarrh4e, consisting of adaorbut of neomycin u to astion exchange resin of the carboxylic type aous, is not a pharmaceutically acceptable form.
2. Composition according to Claim 1, characterized in that the content of resinous Iladt3or * f 'noctuycino base is at least 100 miero4rwwnos per milligram i of resinous adsorbate; 3. A composition according to claim 2, characterized in that the ionic capacity of the resin uncharged with n6omycin is satisfied by alkali metal cations. 4. Composition according to claim 2, because of this. that the resinous adsorbate contains at least 5% by weight of sodium ions.
5. A method of treating gast70- "Enteritis-df.4.rrhde syndrome, characterized by the oral administration of dosage units of neomycin adsorbate on carboxylic resin to animals exhibiting the syndrome. 6. Process according to claim 5, characterized in that the dosage units of the adsorbate of neomycin on the carboxylic acids are administered by mixing the salt with the food ration supplied to the animals.
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7.
Treatment process according to claim 5, characterized in that the a dosed units of neomycin adsorbate on rdcin cs e c <J.rboxyli \ 1U (H $ bont ecdxniniatrés by putting
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the resin suspended in a liquid acceptable vehicle and
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by administering the resin dU1 this vehicle to the animal in units
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dosed.
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8. Process according to claim 7, characterized in that the liquid vehicle administered consists of an aqueous syrup of dig6rùbl sugars.
9. The method of claim 7, characterized in that the liquid auapenolon consists of an aqueous amuloion cwçv.e; ant in susp & njion lu raine.
10. The method of claim 5, characterized in that the dosage units of neomycin dsorbate on carboxylic resin are administered in the form of compressed end-year pill, individual tSrz fjon6e: J, 11. Method do tr; ... itc :: ent of diarrhea of fasting "\ ,,, -;.: 1i!: 'è! ,, (' I: 3, curacteriae by oral administration of doc units' in d * cd3orbat of nomycin our evx carboxylate exchange resin mammals with ditrrhea.
12. Method of tr: -. Itei..ent of diarrhea according to the rev.::t ;, ..ticn 11, characterized in that the adaorbate of neomycin r ", ne, crbox'lique 6ch. mbeu.so de citions also contains sodiusi ions idsorbed3. z ,, Method of triteent diarrhea in ;; ounec é.nJ.m ..:. ux 3uivW1t claim llcharacter in that the deadborb4t units of neomycin on resins c;,. z .. bo) "; '/ l ::.' fl.CS echn; eUZe3 of citions contain l..U minus 0.05 z of the resinous adsorbate per ki1ogrJe of p ,, da of the body of. ' an..1,