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Cétones stroldes.
La présente invention se rapporte à des c4tones stéroi- des apparentées à la 19-nortestostérone, à des procédés pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques qui les contien- nent.
Les ctones stéroïdes de la présente invention sont re- présentées par la structure (1)
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où nI est un groupe alkyle saturé contenant au moins 2 atomes de carbone, R2 est un groupe alkyle en configuration trans par rapport 5. R@, les substituants liés aux atomes de carbone ter-
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tiaires du cycle C sont en configuration tran11' et le cycle A comporte une liaison ethylenique se terninant en pool tion 5. Ces CJ:npos6s sont donc,des '-cétones comportant une liaison éthylénique en position 4,5 5 (cptones ap non saturées) ou en position 5,10 (cétones y non saturées).
Le terme "groupe allyle" tel qu'il est utilisa dans le présent nenoire désigne tant les groupes alyle substitues
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que les groupes alkyle non substituas. Ainsi, un groupe alkyle peut tre un groupe en chaîne droite ou ramifiée substitué ou
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non. De prÉ fre::cle Rl et Ru Sont des groupes alkyle non substi- tués, et ne contenait pas plus de 6 atones de carbone. Ru' peut
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être, par exemple, un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle,
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a-butyle ou isobutyle. R2 peut être un croupe alkyle saturé ou par exemple, U1,thyle, éthyle, vinyle, éthynyle, a-' propyle, 3sc- propyle, allyle, 1-propynyle, a-butyle et 1- ou 2-m<thullyle.
Les conpoces dans lesquels Rl est un groupe 0t'1,}'le (c'est-à-dire les composés la-holno) présentent un intérêt parti- culier, spécialement lorsque R est un groupe ét'nyle, vinyle,
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éthynyle ou n-propyle.
Des compose,$ de la présente Invention qui présentent un intérêt particulier sont les suivants s
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la 18-hoo..i7a-tiy x..9-narteststrona la 17'-s-"thyl-l!!-hoNo-17p-hydroxy-osstr-$ (10) "en"3-'ona , la .?,-st:y.13-'.ao-.3,9-nortestasterane la 18-hoso-17a-vinyl-'l9-nortestosterone la :L'-ét:ymy3-,8-hana-1'.-hydrox;wocstr-5{1Ci)rn-3-onb la .7a-étynyl-18-bona..3.9-nortestost rone la 18-ho.no-i9-nor-x7a-p:upyltpstotrone la 18,19-bisnor-17a-n'-thyl-13-}i-propyltsstostf?rone la 18t19-b,snor-1?a-thy7.-l:--propyltestnstrone la 18,19-bisnar-17a-ct:aynyl-1.3--pzopyltastostroria la 18i19-bisnor-13-r-botyl..l7ayéthy: y.'testostrone.
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Un des procédés de préparation d'une cétone stéroïde
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1vant l'invention comporte l'hydrolyse d'un coaposé correspon- !
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dant de structure (II),
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où le groupe X contient un radical organique lié au cycle A par
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un h6t4ro-atomee le cycle A et/ou le cycle B sont non- saturas et le groupe X et la non-saturation forment un système d'atomes tel que l'hydrolyse acide donne une 3-cétane 4,5-éthylé- : nique.
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Le groupe X en position 3 de la molécule etérolde, coq- tient un radical organique 1.1 au cycle A par un hétéro-ntomt qui est en pratique, un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote. 1 Le radical organique peut être 1. l'atome de carbone en posi- tion 3 par deux hétéro-atomes. De préférence, le radical organ1- que de X est un radical entièrement hydrocarboné. X peut donc être un groupe alkoxy, (par exemple méthoxy, éthoxy, raéthoéto- xy ou dihydroxypropyloxy), un groupe alkylthio (par exemple, un
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groupe 6t'iylthîo ou benzylthio), un groupe acyloxy (par exemple, j un groupe acétoxy), un groupe dialKylaaino (par exemple, un ' groupe N-pyrrolidyle)., un groupe alcylènedioxy) ( par exe:ple, un groupe étrlènedloxy), un groupe al.Vlèneditiio ou alkylène- thiooxy.
La non-saturation du cycle A ou du B, associée au groupe X de manière à former un système d'atomes tel que l'hy-
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drolyse acide donne une 3 -cétone .,5-étzy.srique, peut être constituée par une seule liaison éthylénique se terminant en position 5 (de manière qu'elle puisse être en position 4,5 ; 5,6 ou 5,10). La non-saturation peut également se présenter sous la forme de deux liaisons éthyléniques dont l'une se termine en position 3 (de manière qu'elle puisse être en 2,3 ou 3,4) et l'autre en position 5 ; ces liaisons peuvent être conjuguées ou'
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ou non.
Les composas qui ne comportent qu'une seule liaison
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éthylénique sont ceux dans lesquels deux h6téro";ato,nes sont liés à l'atome de carbone en position 3, par exemple les 3-eétals, les 3-ser aptols, et les 3-hénithiocétals, qui sont tous des dé-
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rivés d'une cétone en position 3. Les composas qui comportent deux liaisons éthyléniques sont ceux qui ne comportent qu'un seul
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hét6ro-atome fixé à l'atome de'carbone en position 3,par exemple les éthers énoliques, les thio6thers enoltqucs et les exposés ainotertla1resqul sont des dérivés de la forme énoliquo 4o la
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cétone en position 3.
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Des arrangements caractéristiques de la non-saturation et du groupe X se rencontrent dans les 3-al&oxy-3,5 et -3,5(3.0)- diènes (éthers énoliques des 3-eétones 4e5-6tlyléniques), les 3-alkoxy-2,5(10)-diènes (éthers éno11ques des 3-oétones 5,10- 6thylèniques), les 3-acyl.oxy-3,r5-dines (esters dnoliques des ,-cétones 4,5-ethyleniques), les 3r3-al::yhnedio.f5- et -5(10)- enes (alkylne cétals obtenus partir des '-cétones 4,5-ôthylé. niques), les 3,3-alkylènedloxy¯5(10)-ènes (a1ky1ne cétals des ,-cétones 5,10-éthylénlques) et les 3-tertio-al'yiamino-3,5 (6)-diènes (énanines tertiaires des 3-cétones 4,5-éthyléniques).
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Des procédés d'hydrolyse particulièrement intéressants utilisent
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connue produits de départ des 3-a1:
{ox-2, 5 (10) -diènes (par exemple les composés 3-nr'thoxy), des 3*'3-al.'Vlènedioer-9- et-5(iQ)-ènes (par exemple les composés 3,3-éthylsnedioxy) et des 3-alkoaty- 3,5(6)- ou -3,5(10)-diènes (par exemple les composés 3-étho).
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Les produits de départ convenant pour l'hydrolyse sont décrits dans le brevet de même date de la demanderesse intitulé
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"Composés st6roldes". L'hydrolyse peut tre exécutée en mettant
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le produit de départ en contact avec un acide et de l'eau à
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une température appropriée.
Dans le cas où le produit de départ
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contient une liaison éthylénique en position 5,10, les cétories
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Py non saturées de la présente invention peuvent être obtenues dans des conditions d'hydrolyse douce, par exemple à l'aide d'une
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solution hydroalcoolique d'acide oxalique à 30 C ou .soins ; dans des conditions acides plus énergiques par exemple à l'aide d'a-
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cide chlorhydrique aqueux 6N à 800, l'isonérisation en cétones non saturées est facilitée et le produit obtenu est la cétone conjuguée. Dans le cas où le produit de départ ne contient pas
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de liaison éthylénique en position 5>1Q, l'hydrolyse se fait avec formation de la cétone à non-saturation conjuguée.
Dans certains cas, par exemple quand X est un groupe acw .oxy, la réaction d'hydrolyse peut être effectuéel'aide d'une base, par exemple l'hydroxyde de sodium dans du méthanol aqueux. Dans. de nombreux cas, l'hydrolyse en présence d'eau n'est,pas néces- saire,- et un milieu hydroxyle, par exemple un alcool 'ou un acide carboxylique est suffisant,
Les cétones stéroïdes de la présente invention \ qui
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coûportent une liaison éthylénique en position .,5 peuvent être égaleront obtenues par l'isoaérisation des composés correspondants comportant une liaison éthylénique en position 5,10.
Cette iâo- ' mérisation peut être exécutée dans des conditions basiques, par exemple a l'aide d'hydroxyde de potassium, ou de sodiu-a en Milieu hydroalcoolique à la température ordinaire, ou à l'aide d'un alcoolate de sodium dans un alcool à 60 . Les conditions acides i
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énergiques, par exemple le chauffage dans du aéthanol en présence d'acide chlorhydrique concentrée peuvent être également utilisées.!
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Ce procéda d'isoraérisation fait apparaître un atoe d'hydrogène en position 10p en configuration MIL par rapport à l'atone de.11Y. drogène en position 9.
Les cétones stéroïdes de la présente Invention en par- ticulier celles qui comportent une liaison éthylénique en posi-
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tion 4e5. peuvent être également obtenues par réduction sélective d'autres cétones stéroïdes dans lesquelles le groupe R2 présente un degré de non-saturation plus élevé . Ainsi, un composé com- portant un groupe éthynyle ou un groupe allyle en position 17
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peut être hydrogéné catalytiquemetit en composa correspondant dans lequel R2 est un groupe vinyle, étnyle ou n-propyle.
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L'hydrogénation de ces composés peut être exécutée en dissolvant le composé dans un solvant approprié et en agitant la solution en atmosphère d'hydrogène et en présence d'un catalyseur au palladium ou au nickel de Raney, jusqu'à absorption de la quant tité d'hydrogène assurant la transformation sélective du groupe R2.
Suivant un autre procédé de la présente invention, une cétone stéroïde de l'invention peut être obtenue en oxydant un
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diol 3téiolde correspondant de structure (III)
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contenant une liaison éthylénique se terminant en position 5.
Une telle oxydation peut être exécutée à l'aide d'un réactif
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d'Oppenauer, <:0;1..;13 l'isopropylate d'aluminium, ou diacide chro- si que.
Les produits de départ convenant pour une telle oxyda-
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tion pouvant être obtenus par une alkylation des cutanés en pt sition 17 correspondantes à l'aide de coupos"s organométalliques approprias. Ainsi, une l-ho:ua-i9..zoxaodzo;t5()én-o.-lane peut être traitée par un halogénure orga.no)!J3gnslen ou par un composé orga..ol1 thiql1e (par exemple l acétylure de lithium ou l'éthyll1thium), et le composé 17-alkyle obtenu peut être en- suite oxydé à l'aide d'isopropylate dPal=înlut2 pour doru1er une ii-alkyl-18-homo*-19 noztestostNrone* La norandrostnolone homo- loguée peut être obtenue elle-mene à partir du 19-nornrcmt4 én-3,17-dione 17-éthylène cétal correspondant par acylation dans la pyridine l'aide d'anhydride acétique ou de chlorure d'aeé- tyle, puis par réduction par le- borohydrure de sodium et hydro- lyse acide.
En variante, I'hono-norandrost4nolone peut être obtenue à partir de l'homo-19-nortestostérone correspondante par
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(a) acylation par du chlorure d'acétyle et de l'anhydride acé-
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tique dans la pyridine pour donner le diacétate énolique, suivie de (b) réduction par le borohydrure de sodium pour donner le 5 4)-l-3..1 17-acétate, (C) de protection du groupe hydroxy en position 3 par transformation en éther pyranylique par réaction avec le dihydropyrane en présence diacide chlorhydrique conne catalyseur, (d) d'hydrolyse basique du groupe acétate en 17, (e) d'oxydation du groupe hydroxy en 17 par l'acide chronique pour obtenir la cétone en 17, et enfin (f) de régénération'du' groupe hydroxy en position 3 par hydrolyse acide.
Les 18-homo-
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19-nora-ndrost-4-bn-3# 17-dione 17-4thyl%ene citais et les 18- homo 19-nortcstostérones sont décrits dans le brevet ne 608.370.
Dans les structures (I) à (III) ci-dessus, les co.npos4o 13P et 13a ne sont pas distincts ; en effet dans le produit d'une synthèse totale 'sans dédoublement , les tories 13ss et 13a se-
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ront présentes e' mélange équiraoléculaire ou sous forme raedmicpeu De prdrdre,,ae, le produit de départ est un énantiomorphe 131 de dédoublement.
L'invention concerne particulièrement les énantiomorphes qui portent le groupe alicyle en 13ss, associés
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ou non aux énantionorphes 1.3c-aI'.y3.és et, donc les composés 13p-éthylés de dédoublement et les composés 130 en mëlanges avec les un mélanges racémiques. les composés de la présente invention sont intéressants
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conime produits pharmaceutiques ayant des propriétés anaboliques, prdg e stationnelles ou d'autres propriétés utiles des hormones stéroldesj de plus, ils sont actifs par voie orale. On a découvert que ces composés ont en général des propriétés supérieures à celles des composés correspondants portant un groupe 13-=thyle ou qui en diffèrent.
La différence entre les propriétés des com- posés de l'invention et celles des composés 13-aéthylés correspon- dams est en outre non seulement quantitative mais également qualitative.
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En particulier, on a observé que l'homologation par un
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carbone supplémentaire en position 18 (pour donner un groupe ;1.3- éthyl) permet généralement de conserver ou d'exalter les proprié- tés intéressantes des composés 13-méthylés correspondants. Les composés de l'invention qui portent un groupe n-propyle ou n-bu- tyle en position 13 ont en général une activité moindre, nais ils sont encore intéressants parce que leurs activités physio- logiques se répartissent autrement que celles des composés 13-
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thY19S correspondants.
L'homologation du groupe angulaire des 17-'alyl-19-nortestosterones, qui est à la base de l'Invention sous ses aspects généraux est donc importante parce qu'elle augmente les possibilités d'exercer une seule action hormonale particulière sans entraîner les effets secondaires indésirables
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dus au stéroïde 13 aôthylé correspondant utilisé dans les mêmes conditions. Il en est partictilibrement ainsi pour les propriétés anaboliques et la séparation des activités anaboliques et an- drogènes, parce que l'activité anabolique est étroitement liée à la structure chimique.
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Actlvlt anabol1oue et androgyne
L'activité anabolique (myotrophique) de certains des composes de l'invention a été étudiée en utilisant le test de
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Hershberger et &1*,, Froc. SQ.Ç.. Biol. 1.4eçl., 1953, Il,, 195i suivant lequel des rats sevrés pesant 45-50 g sont châtres et trai- tés quotidiennement pendant 7 jours. Le huitième jour, les rats sont tués et le muscle releveur de l'anus est prélevé et pesé, l'augmentation de poids étant prise cornue mesure de l'activité anabolique. On établit par les Moindres carres une courbe ré-. ponses-doses à partir d'une série d'essais, et la dose de compo-
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sé nécessaire pour doubler le poids du nUGcle est mesurée gra- ! phiquement.
De cette manière, on peut déterminer l'activité re- lative par rapport à un produit anabolique étalon, le propioriate de testostéronfe, cette activité relative étant définie corne (100 doses de propionate de testostérone requises pour doubler
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le poids) :(dose du compo$6 essayé donnant le même résultat.) En même tenps que la détermination de l'activité anabolique par
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l'essai de Herôergé, on détermine l'activité androgène des produits par la croissance de la glande prostatique. 'On établit
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une courbe réponses à doses corn-né précédèrent et on cuticule les activités par rapport au propionate de testostrone.
A partir des activités anaboliques et androgènes ainsi obtenues, on cal- cule le rapport des activités anaboliques aux activités andro- gènes..
On détermine ainsi l'activité anabolique, Inactivité
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androgène, et, les rapports activité anabolique/activité andro- gbne des différents produits, y compris pour la (+) -17a-éthyl- 19-nortestostêibhe (qui est un produit anabolique du com:aerce) ce qui donne les valeurs suivantes :
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<tb> Activité <SEP> Activité <SEP> Rapport
<tb>
<tb> Anabolique <SEP> Androsnie
<tb>
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(+)-19-Hortestostérone 60 4 15 â.9-crtestostrones 17*-substituées (+)-17a-<!thyl 85 12 7 Çi)-lS Homo-17a¯Talthyl 110 89 1 (i)-17a-Ethyl-18-hoao 340 17 20 (t)-13-Hono-17a-s-propyl 13 z7 19 (*r3.?a-"t'yl.?..or-.3,-prapyl 270 34 8 (t) -17a-Ethyl-18-nor-13-n-propyl 54 11
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Les activités anaboliques et androgànes des énantionorphes actifs dextrog/res (+) sont évld;ent proportionnellement plus élevées que celle des selanges racesiques. La 19-nortestostérone est inactive par vole orale, au contraire des autres composés de la liste : par exemple, la () -i'Ta-=thyl-18-io: o-19-naxtestostror,e ' a une activité par voie orale égale â 1/10 de son activité par voie par'entf:rale.
L'activité anabolique et la sélectivité reaar- ' quable 'des activités de la (-)-17o-éthyl-18-homo-19-nortestosté* rone sont manifestes. D'autre part, le compose (=-Ig-zawo-1?a- =4t.*,iylé a une activité androgène remarquable.
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En pratique, dans la détermination des activités anabo-
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1lque! et androgènes, on constate souvent que les courbes répon- ses-doses ne sont pas parallèles aux courbes pour le produit éta- lon, le propionate de testostérone, et le procédé ci-dessus de
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déternt1on des activités ne tient pas compte de ce fait . Pour tenir compte de ce facteur, les courbes de réponse aux doses sont analystes comme suit.
On considère (a) que toutes les doses du composa supérieures au point ou.la courbe rcponces-doses pour
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le muscle releveur de l'anus coupe le. courbe du te,,oîn sont des doses enaboliquese et (b) que toutes les doses supérieures au point où la courbe réponses-doses pour la prostate coupe la cour- be du témoin sont androgènes. Pour un produit particulier, lors- que le point d'intersection de la courbe pour le muscle, rôle- '
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veur de l'anus correspond à une dose plus faible que le point d'intersection de la courbe pour la prostate, le compose est plus anabolique qupandrog-ne et le poir1s du muscle releveur de l'anus au point d'intersection avec la courbe pour prostate exprime la croissance mt:.n:
'wt. pour des doses non artclrocrnest,
Le tableau suivant donne les points d'intersection (VP et LA), le poids du muscle releveur de l'abus (W) au point
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d'intersection et le pouvoir myotrophique, qui est défini COW1e l'augmentation possible en (%) du muscle releveur de l'anus pour des doses non andrognes des composts.
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<tb>
VP <SEP> LA <SEP> W <SEP> %
<tb>
<tb> Propiohate <SEP> de <SEP> testostérone <SEP> 3,5 <SEP> 15,5 <SEP> 33
<tb>
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19-Nortestostrone 83 33 48 45o5 .9-^:ortestostror.es 17a-substi- tues (+)-17a-Ethyl 17 8,6 42,2 28 (+) -18-Hoco-17e-mdthyl 2,3 2,1 34 3 () 17a-thyl-18-ixo:o 20 7,7 48 46 (i)-18-Homo-17a-±-rropyl 290 250 36 9 (±)-17o-Méthyl-18-nor-13-a- propyl 12 7,5 40 21 ()-1?n-Etràyl-i8=nor-13-n¯- 25 39 33
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<tb> propyl
<tb>
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Les propriétés remarquables de la (t)-!7a-dthyl-le-
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rorao-.9-rsortestastaronë sont de nouveau évidentes.
D'autres essais relatifs l'effet de ce composé 18-hono sur la croissance; des vésicules séminales de rats cales contre qu'il possède envi-
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ron 15% de l'activité a.t:.drogûne du propior.ate de testostérone, mesurée de la r:1:::e Kanière. ctivitntjl.-pes.tron.e ActiJ;f...arJ;i-o.e.s.tr9F;è.rU
L'activité ant-oestrogène d'un composé peut être mesurée par l'essai de badigeonnage vaginal chez la souris, suivant
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Edgren, jPrp.c,., ,±.o.ci..iJ'jcpJ.¯i.B.ipil>.1l Hed.,,. J.96p, ,1,,, 252, suivant la- quel le produit essayé est mélange avec une dose totale de 2 ;ug d'oestrone et le mélange est administré en quatre injections quo- tidiennes égales.
Le pouvoir est mesuré en ternes de l'activi- té de la progestérone, Les résultats de cet essai eu utilisant -divers composés sont donnés dans le tableau suivant. :
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<tb> Progestérone <SEP> 100
<tb>
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19-Nortestostérone 200 19-Nortestostérones 17a-substituees (+)-17c-Méthyl 1800 (* -1?a-Ethy 1 2100 (*) 1?a-Hthyny1 910 () -.7$-Horco-7.?e-mthyl 5000 ()-.Hoo-1?cx-âtüyl 3160 #()..,a=Ethynyy18.Iamo 5370
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En outre, la =)-17a-cthyl.-1S-hoo-.^r-hydror-aestr-5 (lOÎ-èn-3-one- est 5 fois plus active que la (+)-17e-éthyl-17p-hycomme antagoniste de l'oestrogène. ct v t"estati onnel2e Les mesures de l'activité progestationnelle par le procédé de Ôlauberg décrit. par Elton et Edzren, ,,oerizolo ,.958,6,.6., ont donn les résultats suivants :
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<tb> Progestérone <SEP> 100
<tb>
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19-lifortestottérorles 17a¯subs titubes (+j-1?a-Ethyl 750 (+,, -17 a-Ethynyl 10 (t )-17a-Etlril-18-homo 500
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<tb> (i) <SEP> -17a-Ethynyl-18 <SEP> -horao <SEP> 100
<tb>
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(t) -17et-Ethynyl-18-!'ior-13P-n-propyl 250 ()-13'--Eutyi-1.7a-Cth;Iziyz 25
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En outre, on a trouva que les composés {=j-1?a-êthynyl-I8-haro et (i)-17a-cthynyl-l8-nor-13P*n- propyls maintiennent l'état
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de gestation chez des rates après ovarectonie tandis que le
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composé (+)-17o-<?thynyle ne donne pas ce résultat.
La (+)-17a-ôthynyl-17p-hydxo3ty-oestr-5(10)-èn-3-one est un agent progestztioruiel importants du CO',J"".crce mais elle a l'in-
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convénient de manifester 7% de l'activité oestrogène de l'oestrone
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On a découvert que l'agent progestatlonnel intéressent, la {=j l7ac-thynyl. l8-haao-l'7-hy?ram-uEStr-5{i0j-êr.--onP ne présente que 0,3% de l'activité oestrogène métrotrope de l'oestrone, mais a une activité progestationnelle plus grande que la (+) (19e-thy- nyl-17r-hydroxy-oeetr-5(10)-ên,-3-one.
Activité ocliolest4rolérriall¯e
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L'injection quotidienne pendant 9 jours à des rats mâles
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adultes de doses de 100, 300 et 100opg de (j-1?aa'=tryl-3.-homo.
EMI12.12
19-nortestostérone, et l'analyse du sang au dixième jour donnent
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des taux de cholestérol sanguin de 44 39b et 42 mg pour-cent qui '
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correspondent à des réductions de la teneur en chloestérol san-
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guin de 87, 78 et 8310, respectivement, par rapport à des témoins.
Des études sur la (t)-17a-éthyl-18-homo-19-n6riesto-
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stérone ont montr qu'elle manifeste une toxicité remarquablement
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faible lorsqu'elle est administrée à des animaux.Sous ce rapport,
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elle offre des avantages par rapport au produit anabolique impor-
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tant du commerce la (+)-17a-éthyl¯19-nortestérone: ctette der- nière a une LD 50 de l,0 mg/kg, tandis que le composé 18-hom' a été administré aux souris en quantités qui atteignent 5 g/k, par 1 voie craie ou par voie ir.trayêxitar.ûle sans mortalité. Le traite-
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ment des rates par le composé 18-homo sur une période de8 cycles Menstruels n'entraîne pas d'effet défavorable sur,les possibilités de reproduction (fertilité et fécondité) des,rates.
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On a montre ainsi que la ()-1.7a.dt hyl-lt3-hamo-19-nortes-, tostérone est un agent anabolique remarquable ayant une action anabolique très élevée, une activité anti-oestrogène élevée, une activité androgone faible, une activité progestationnelle prononcée et des propriétés de réduction du taux des lipides sanguins,ainsi qu'une toxicité très faible.On a trouvé également '
EMI13.2
qu'il n'a pas d'activité oestrogène apprciable.
Les cétones stéroïdes de l'invention ont également
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un intérêt compte intermédiaires chiriiques pour la préparation d'autres stéroïdes,par exemple, des 4,9(10)-d.éne-3-ones corres- pondantes.
L'invention est illustrée par les exemples suivants
EMI13.4
dans lesquels les températures sont en OC, les valeurs nuNéri- ques d'absorption infrarouge (IR) se rapportent aux positions des
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maxima en ent-1 et les valeurs numériques d'absorption ultra- violette (UV), se rapportent aux positions des maxima en an* , ,les valeurs entre parenthèses désignant le coefficient d'extinction
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molaire à ces longueurs d'onde, EyiPLjBJ,.
. De l'éther 3-méthylique du (*)-lr,..dihydro-1?'sz-thyl-.f- homo-oestradiol (5g) est agité dans du méthanol (430 CM3) conte- nant de l'eau (87 em3) et de leacide oxalique dihydreté (6e6 g) jusqu'à dissolution complète du solide. L'extraction à l'éther donne un produit cristallin (4.,559). point de fusion 7.6.-13. qui après cristallisations répétées dans l'acétate d'éthyle, donne la (t)-17a-dt>iyl-l8-homo-17p-hydroxy-oestr-5(10)-èn-3-one, Point t de fusion 1.2-143,5 C; IR: k50,1.710; (trouvé Cp79.6; H110el. Calculé-pour C21 H3202 C, 799; Fi, 10,2ô). jEXEKPLE De l'éther 3-méthylique du (+-)-1,4-di'.Iiydro-17a-dthyr-71- 18-homo-oestradiol (0,6 g) dans du méthanol (30 om3) est ajouté à une solution d'acide oxalique dihydraté (0,46 g) dans de
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l'eau (6 cm3).
Après abandon à la température ordinaire pendant 45 minutes,on ajoute ,de l'éther (60 eM3) et la solution éthérée est lavée, séchée et évaporée. ta gomne résiduelle est dissoute dans le benzène (5 cm3) et chromatographide sur de la terre â foulons activée (50 g); l'élution par de l'éther de pétrole contenant du benzène en proportion croissante donne un produit secondaire
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cristallin,puis la () -Z?a-éthynyl.-18-homo-.?-hyc3roy-oestr-5 (10)-èn-3-one désirée qui est recrirtallis6e dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle pour donner le composé pur (0,15 g) , point de fusion 169-173 C; IR:3351, 3241, 1706.
EXEMPLE
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F:XF'.. !PhP; De l'éther 3-mtbyi,,ue du ()-.7c-al.y1-1,.-dihydro-18.. homo-oestradiol (1,5g) est mis en .suspension dans du méthanol (50 cm3) et de l'eau (5 cm3). On ajoute de l'acide oxalique (1 g)
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puis du dioxane (20 ent3)e et on agite le mélange jusqu'à disso- lution complète, puis encore pendant 20 minutes . De l'eau est ajoutée graduellement et le produit qui précipite est filtré,
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lavé à l'eau et séché. Par recristallication dar.s un mélange d'acé-
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tate d'éthyle et de ,-hexsnei on obtient la ()17c-zlZy,-18 riomo-17..hydrcxy-oestx-5 (1i r-3-one (1 g); UV: pas d'absorption sélective au delà de 220 IR 9 e400e 1640, 1610.
EX¯FPL. 4..
De l'éther 3-méthylique du (')-i,4-dihydro-18-homo-I7a- propynyloestradiol ( g) est 11118 en suspension dans du méthanol (200 cm3) et de l'eau (20 em3) .On ajoute de l'acide oxalique (4 g) puis du dioxane (100 cm3) et le mélange est agit jusqu'à dissolution complète puis encore pendant 20 minutes. On ajoute de l'eau et le produit qui précipite est filtré, lavé l'eau et sé- ché. Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et
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de a-hexane on obtient la (. 18-homo-l't -hydrory..l7a-propynyloestr-5(10)-èn-3-one point de fusion 156-159OC; UV: puis d'ab- sorption sélective au delà de 220 ; IR:2200, 1710.
EXEMPLE 5.
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De l'ther 3-mEthylique du (î)-l,4-dihydro-18-hoao-17a- (2-mEthallylj-oestradiol (1,5 gj est mis en suspension dans du
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méthanol (50 cm3 et de l'eau (5 cn3)' On ajoute de l'acide oxa- ; lique (1 g) puis du dioxine (20 cm3), et on agite le mélange jus- qu'à dissolution complète puis pendant encore 30 minutes.De l'eau ; est ajoutée et le produit est extrait à l'éther,la solution éthé- rée est lavée,séchée et évaporée et le résidu est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour donner la
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(}.f-.hoo-i7-hydraxy-1,'7cx-{2-.thally.joestr -{10} Wn-3-one; UY:p33 d'absorption sélective au delà. de 220 ; IR:345â,1710164, 970.
EXEMPLE 6.-
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De l'éther 3-méthylique du (i)-l,4-ditvdro-17a-raéthyl-18-) nor-13-n-propyloestradiol (Oe3 g; dans le méthanol (30 ca3) est ajouté à une solution d'acide oxalique dihydraté (0,46 g) dans,
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de l'eau (6 om3). Apres agitation à la température ordinaire pen.- ; dant 20 minutes, la dissolution n'est pas complète, on ajoute de l'isopropanol (30 cn\3) et on poursuit l'agitation pendant 80 ai- ; nutes; le produit est ensuite repris par de lel#lther et recristalli,- se dans un mélange d'éther et d'hexane pour donner la {} 1'7a mdthyl-3.7-hydresxy-I8 tar-13-n propYZoestr-5 (1) ¯n¯,¯one (0$2 9)e point de fusion 158-163 C ; UV: pas d'absorption sélective au de- là de 220 .IR: 1695 (proupe carbonyle).
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De l'éther 3- éthylique du (-) -l,4-diiiydro-17a-éthynyl- 18-nor-13-n-propyloestradiol (0,24 g) dans du méthanol (40 cs!3) est ajouté à une solution d'acide oxalique dihydraté (0,58 g) dans l'eaU (7,6 em3) et le mélange est agité pendant 90 minutes à la température ordinaire en atmosphère d'azote. De l'eau est a- * joutée ,le produit est traité à l'éther et le résidu obtenu est
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purifié par chromatographle sur terre à foulon et enfin reeristal- lisé dans le cyclohexane puis dans l'acétate d'éthyle pour donner la () (.7a.-thynyl-17-hydoxy-18.-nor 13-r-propyloestr-.{.C}..é:-3- one (0,037 s),Point de fusion 201-2050 TR:344,325,17x0: {t:c.v C,80>5; H,8,6. Calculé pour C., 3fl : C,80eg; H 9,3%).
' LEï 3.
De l*éther 3-mthyl ique du ()-lt4-dihydrol8-nor-13p-" propyl-17 -propynyloestradîol (2e5 g) est agité rendant 2 heures
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dans du méthanol (80 ca3) contenant de l'eau (10 ce3), de l'acide oxalique di hydraté (1,75 g) et du tétrahydrofurane (60 cm3, Le mélange est versé dans de la saumure et le produit est extrait à l'éther. Les extraits laves et sèches sont évaporés pour donner un résidu qui est recristallisé dans un mllange d'acétate
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d'éthyle et de 11-hexane pour donner la (') -1? hydrocy-18-nar- L3-.-propyl-17,,-propynYloestr-5 (i0)-n-3-one point de fusion 147-150'C (Trouvé : C, 80,8 ; Hp 9,4 . Calculé pour Cz3H3OZt CP81el; H, 9,5%). pXEPLE 9..
De l'éther 3-méthylique du (t)-13e-11-butyl-1.4-dihydro- .?a-fthynyî-18-naroestradial (2 g) est agite en atmosphère dea- zote, pendant 2 heures dans 4a méthanol (50 cm3) contenant de l'acide oxalique dihydraté (0,9 g) et de l'eau (12 cm3). Le mélange est versé dans de l'eau et extrait à l'éther.
Les extraits lavés et séchée sont évaporés pour donner un résidu qui est pu- rifié par chromatographie sur terrefoulon activée puis re- cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane
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pour donner la (')-13-n-butyl-1?a-ét:ynyl-17p-hydroxy-oestr-5(1Q) -èn-3-one (0,75 g), point de fusion 160-164*C; IR: 3480,3250, 1720.
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ffXEHPLS 10.- Une solution d'éther 3-méthylique du (*)-1,,-dihydro-lg- homo-1?ac-mtly.-aestrdiol (0,5 g) dans le méthanol (55 cm3) est chauffée à l'ébullition en atmosphère d'azote et additionnée d'a- cide chlorhydrique 3N (0,6 cm3).La solution est refroidie à la température ordinaire et maintenue en atmosphère d'azote pendant 3 heures; de l'eau est ensuite ajoutée et le mélange est extrait à l'éther.
Les extraits lavés et sèches sont évaporés et le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane,puis dans
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le benzène,pour donner la (i)-18-homo-17a-Béthyl-l9-nortestosté- rone sous forme de son produit de solvatation avec le benzine,qui est débarrasse du benzène par séchage a 100" pendant 7 heures,on
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obtient le composé libre (0,2 g), point de fusion 128-129 Cj te: 240 (16.200).IR: 3390, 1663.
EXEMPLE. 11.
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De l'éther 3-méthylique du (j-i,4-dihydro.-17a-tv;tL-,8- homo-oestrad1 (0,29 g) est ajouté à 15 cm3 d'une solution prépa- rée en mélangeant de l'acide chlorhydrique concentré (2,4 C3) de l'eau z6 cia3) et du sethanol (36 cn3) .Le mélange est agité pendant 10 minutes, pendant lesquelles le solide se dissout. Après - 2 heures, la solution est versée dans de l'eau (50 cm3) et le
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mélange est extrait û l'tther.Les extraits 1a\ :5, sèches et évapo- rés donnent un résidu cristallin (0,255 g) qui est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour don- .
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ner la (*)-l'7c-tly;.-Z8-r.omo-1,-nortestostérone (0,196 g) , point de fusion 139-141*C UV:240 (15.000) ; IR:3500l665.
EXEMPLE 12,- On ajoute à une solution d'éther 3-rPthr.ique de (-)-l,4¯ d.hydra-.'c-cthJny3.-18-homo..oestradio. z7 g) dans le mt'.:a.:o1 (36 cm3), de l'eau (1,6 cm3) et de l'acide chlorhydrique concen- tré (2,4 cm3), Après abandon à la température ordinaire pendant 2 heures, on ajoute de l'éther et la phase éthérée lavée et séchée est évaporée pour donner une gomme qui est dissoute dans le benzène (5 cm3) et la solution est adsorbée sur de la terre
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à foulon activée (50 g) .L'élutlon par de l'ther de pétrole con- tenant des proportions croissantes de benzène donne un produit
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secondaire cristallin;
une nouvelle élution vvec du benzène cour- tenant une petite proportion d'éther donne un produit cristallin i qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner la
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( )-17a-éthynyl-18-homo-19-nortestostérone (0,11 g), point de fusion 203-206 C ; IR: 3370, 3300, 1660.
EXE'IPLE 13.
Une solution d'éther ,-méthylique du (°)-1,4-dihydro- 18-ho:a-3fia-n-propyyoestradio. (0,53 g) dans un Qélange de ndthano2 (22,5 cs!3) d'acide chlorhydrique 12N (1, cn3) et d'eau (1,5 cc:3)
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est maintenue en atmosphère d'Azote pendant 2,5 heures à la tempé- rature ordinsire ; de t'eau glacée est ensuite ajoutée (75 ct'3)$ et le précipite est filtré et dissous dais de l' ;;t1{>r (50 con3), la phase éthérée est lavée, séchée et vFor4e r-ojr donner un résidu solide qui est recristallise plusieurs eoif dans l'acétate d'éthyle pour donner la (i) -1-ho o-1-ior w?r z=:rn; st.at. ronge (0,23 g , point de fusion 132-,3 f 50 UV :40 (1;.900) IR : 3.f 5 , 1660 , 1618; ( trouva C,79,S ? , 10,2 calcula pour C 22 Il 34 0 - 2 ï C, 79e5 ; H,10,4%).
EXEMPLE 4,.
De 1>èther 3-raéthylique de {"-.?-:i. i-,,i°dityhro-28 ho:no-oesl:r,t,: (2 g) est lis en suspension d",l '1:. mélange de siéthanol (72 c3), d'acide c'ilorhydrique c,lces:: (4> il) et d'eau (3,2 --131 en atmosphère d'enoto. Du 11.j)';::\:1" (30 era3) est ajouta et le 'f t'.Z.w'1, ,T,e est aciti ,u:ay',!l'É 1:t)s'.i:''1 complète, puis pendant encore 20 ::1i.l::utez" de l'eau est rc5::: cnp-tite et le mélange est extrait à l'éther. La phase (t'1J;:rf(' est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sor?::w puis avec de l'eau et séchée. L'évapora tion du solvant donne la (-)-17a- allyl- 18-ho30-19-nortestost-<rone ? UV : 240 (15.600) : in : : 3.C3, 1660,
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1610.
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YE"!l?tE 15-- De l'éther 3t:ly :.3LlP du { j -ß,..:; : 0. ;> ".L7-?ii propynyloestradiol {I,5 g) est mis en suspension dans le méthanol (36 ta3) et agité avec de l'acide c:ilorxf3r.:e co{'e11.trj (2,4. c:n3) ; de l'eau (1,6 c!:13) et du dioxine (10 ce3) ,ascv'' dissolution conpiute, puis pendant encore 20 minutes. Le produit est pr'cipi- té par addition d'eau, filtré, lavé et g'ch(.. La rccr.sta'3i.sation ; dans un mëlaage d'acétate d'-'thj'le et de n-h"":I.:1'J donne la (-)-18- j ho!no-19-nor-17a- propynyltestostérorie, point de fusion 124.- Il50C ; UV : 240 (15.600) ; IR : 3300, 2190, 1660,
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EXEMPLE 16.
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De l'éther 3-métliyliqne du (j-1,4-diydr -13-hono¯17a- (2-:nt:ally.joestrûdio. (1,5 g) est zis en suspension dans un mué- lange de !J1.5t''1a.''101 (36 c"i3), d'acide chlorhydrique concentre (w,dC.:3 d'eau (46em3) et de dioxane (10 cn3). Après dissolution du pro- duit, on ajoute de l'eau et le produit qui précipite est filtré et ag:.t de nouveau avec du '1i: thanol (36 eli3), de l'acide chlorhy- drique conce itré (2,4 C!n3) et de l'eau (1,6 cai3j rendant 20 :ni-. nures. De l'eau est alors ajoutée graduellement et le précipité ' est filtré, lavé a l'eau, séché et recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-he:cane, puis dans l'aoéto:ltrl1e pour donner la ()-1-hozrp-.17a-(2-^:t.la1?ylj-19-nortAstost,o:le, (2 g); UV: 240 (16.800) ; IR : 3450, 1670, 1610, S80.
EXEMPLE 17.
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De 1'ét"1er 3-mdthylique du (i-;.,4-d ;:ydro-'1.'Ta-éth;;1.-.8- nor-13-s-propyloestrndiol (1,0 g) est agite avec 44 c'?3 d'une solution aqueuse (1tarl<"lique d'acide chlorhydrique semblable z. celle de l'exemple 2, et agité pendant 2 heures; le mélange est ensuite ver s .5 dans l'eau et le produit est extrait par de l'éther;
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la purification par chroniato graphie sur gel de silice (élution à l'éther) et la recristallist tion dans un :!t61a."'1.ge è)acÔtate de4t'iyle et d'hexane donnent la (*j-13,19-:,snor-l7az-t'i;l-13¯ n-propyltestostrone (0,35 g) , point de fusion 134-135, 5 C UV: 240 (18.100) j IR : 1660.
EXEMPTS 18.
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Un mélenee deéther 3-méthylique de ()-1,4-dihydro-17a- éthyl-lS-nor-13-n-propyloes.tradiol (0,8 g), de ttrahydrofurane (20 cat3), de n-'thanol (50 c:::.3), d'acide chlorhydrique 12N (3,3c-3) et d*eau (2,2 cm3) est agité à la température ordinaire pendant 2,5heures puis versé dans une solution de chlorure de sodium, le élange est extrait à l'éther et les extraits sont lavs, séchés et évaporés.
Le résidu cristallin (0,8 g) est dissous
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dans un mélange (25 cni3) de volu-nes {[;aux de #berx?.3nc et d':1!Y,:re . et chroma tographié sur gel de silice; l' ,lu et"::1 par un :::l:.:nze de
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volumes égaux de benzène et 'de chloroforme donne un produit cris- tallin qui est recristallisé dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole pour donner un produit de solvatation avec le benzine
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point de fusion 33-9o C ; la recristallisation de ce produit dans un sélange d'hexane et d'acétate d'éthyle donne le produit exempt de solvant, la {f)-i3a 1.9-bisnor-i7aaéth51-:L3--progyltestostrone (0,2 g),;oint de fusion 9-1.40 C; UV:240 (15.700); IR:3415, 1660, 1619.
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x"s:."'LE 7 De l' éthe 3-rt y11'1u.e du () -1,.-dihydro-1?a-bthyryl..
1S-nor13--propyrloestradiol (0,31 g) est agité avec une solution d'acide chlorhydrique concentre (0,81 c.z;3), d'eau (0,54 cra3) et de néthanol (12,15 cm3) jusqu'à dissolution, du solide. Après addi- tion d'eau et extraction à l'éther, la purification par chromato- graphie sur alumine neutre et la recristallisation dans le cylo-
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hexane donnent la ()-13,19-b.sior-l'7a-étzynyl.-13-n-prop;ltestost.rone (0,1 g) , point de fusion 14g-150,5 C; UV:240 (15.700); IR: 3345, 3265, 1655, 1623 : (trouvé: C,81,0; H,9,3 ; calculé pour C H 0 : C, 80,9; H, 9,3%).
22 30 2 EXEMPLE 20.-
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De l'éther 3.-méthyüque du ()-1)-17a-bis-n-proPY1-lj4dihydro-18-naroestradiol (1,07à est agi té en atmosphère d'azote pendant 2 heures à la température ordinaire dans du méthanol
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(50 ce3) contenant de l'eau (2,5 em3) et de l'acide chlorhydri- i que 31R (3,S eu3). On ajoute ensuite de l'eau et le produit est ' extrait à l'éther.
L' évapora tionoss extraits lavés et séchés donne un résidu qui est purifié par chromatographie sur alumine, puis par recristallisation répétée dans l'acétate d'éthyle et enfin
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par sublimation à 145 C sous 0,003 min pour donner la (-)-l8,l9 bisnor-13P-173-bis-n-propyltestostérone (0,34 g), point de fusion 147-149 C; UV: 241 (16.600); IR: 3440, 1660, 1610.
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;Xj'YL: 21. - Du (:)-17a-allyl-l,4-uihydro-19-nor-13p-n-propyloestradiol {Oy77 g) cit agité pendant 2,5 heures en atmosphère d'azote dans de l'alcool isopropylique (25 cm 3) contenant ue l'acide chlorhyuri-
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que 11H -(2,4 cm ) et de l'eau (1,6 en''). Le :1i':lEnee est filtre, versé dans de la saunure et le prouuit est extrait à l'ëthc-r.
Lpz extraits ï.fvÉ s et s(;ch6s sont évaporas pour uonner un rtsiMu qui
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est purifie par chromatographie sur terre à foulon actives puis
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par recriatblli-eetion dans de l'acétate d'thyle pour donner la (i)-17a-allyl-16,19-bisnor-13p-D-prPyltestosterone, point de fusion 1.35-l37 C; UV: 2tß (1'7.500); 11'.: 3390, 16t.O, 162C; (Trouve: C, 80lk; H, 9,i3 Calcule pour Cz3tï30z: C, E0, t,5; fi,, 1C,0;).' i;:!::i'L:; 22.- De l'éther 3-mthylique du ()-l,4-dihydro-.l-mr-13- n-propyl-17a-propynyloestradiol (,5 g) .est aitc en atmosphère 'à d'azote avec uu ffi0thanol (135 en*') contenant de lyac4t.e chlorhydri- que 111: (9 cm3) et de l'eau (o e^x3}. Aprés 2 heures, on ajoute c.e l'alcool lsopropylique (35 cm ) et on poursuit l'agitation pendant .
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encore .30 minutes. Le est versé dans de la sairure et le produit eot extrait à l'8ther.
Le extraits laves et séchas sont évaports pour sonner un résidu vitreux qui est repris par du benzène et c3ro:^atohraphiÉ sur ue la terre à foulon activée. Le benzène contenant 5.'" u' f:ther élue un produit qui, par recristallisation dazi.,, un r;,6lr.nge ü'acÔt&.te d'ëthyle et de n-hexane, donne la ()*119-bisnor-13-n-propyl-17o-propynyltestostronej. point de fusion lÓ;-li:l4 C:. UV: 240 (1G.'lU(); (Trouva: C, ë0,95; H, 9,..
Calculé pour C23H3202: Ce 81,1; u, 9p5,-). ill3. - Suivant le procède de l'exemple 20, de 7.'ther 3-mthyli- que du )-1,4-dlhydro-l'la-(2-m(thallYl) .lb-nor-l3-n-propyloestra. diol est hYDrolysé par ae l'acide calorhyjrique et le produit est
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purifié par chromatographie sur terre à foulon l,et! vle et recri3- lise dans l'acétate d'éthyle pour uonner la (+)-le,J v-bianor- .7a-(-méthallyl)-13-:x-PropyltestostéronE, point <.:1: fusion 11+3.,5-z43,5 C; Utr: <.4l (lt>.700); lut 3lu0, 10ùO, 1t;0; (Trouva C, 80,8; H, 9,9. Calculé pour C24u)f.PZt C, 80,J-'5; :1, 10,,).
EXEMPLE 24.- De l'éther 3axEtxzylic,ue du (+}-1,4-ditz,,ro-17a--(1-mcthnl-. , ly2>-lS-nor-13t>-n-propyloestradiol (1, g) est aa t,' en :itMOiJph&re d'azote avec du inéthanol (90 en ) contenant de 1 acide chlorhy- drique 11M (9 cm ) et de l'eau (6 cm''). Le ir. ? ^ne est verse dnns de le. saunure et le produit est extrait à l'{'¯her. ues extraits lavés et s(ctlés sont évapores pour donner li< <1:) -1::' ,1';I-bi::;-nl)r- l'7a-(1-zxahully.)-13-t:-propyltestostran; U;: ; '40 (1.500) ; ! Ih: 910.
EXH.1PLK 25.- Une solution d'éther 3-rxthyliue uu (+)-i3-i -l?utyl- I,-c.üiydro-1.'la-éthy.-1-ndreestrad:! a. (10 Ü d;,!.' un :.,'¯1an je de tétrf.hyarofurl1ne (15 cia ), ae r...'tixr.ol (4 c:n4j, \1" aci,. chlorhydricue li;N (-,,0 cm") et d'eau (Z, en') est zz.y.:n..onzn'e pen- dant 2 heures à la température ordinaire puis versée c:^x.:; de In. saumure (350 en ).
L'extraction à l'éther ûonne une :0:-::':<: z0 g) qui est reprise par un : laxye d'éther de p(trolc fit ne 0er.s;-ne (;5 CM3) et chromatogruphiée sur gel de ;illcc..1.1' {L.. :':on au benzène contenant une petite proportion C1 '(ther lJr.ne un produit secondaire cristallin (0,1 g); une autre élutlon avec un ra.lange d'éther, de benzène et de chloroforme (dans les proportions :4;1 en volume) donne un produit cristallin lui est r(.crlstt111i:::.:' dns l'hexane puis dans l'hexane contenant un peu c:';:c' c: 4e d'r'1.:.yle pour donner la ()-lt,ly-bisnor-I-z-butyl l'in..'t:3<<ltcstostrane (0,2.3 g), point de fusion 78-80 C;
UV: <40 (1;.'lv..î; lhl :470, 16&8, 1619. fXI'PL.).2u ue l'étu r 3-r,zcthylique du ()-1,:;,-r.¯ti;t 1 1,-dihyr.iro-.
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1"a-ethynyl 1ts-noroestradiol (2 g),est hydrolysé en utilisant le
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procédé de 1.' exemple 24 et le produit est purifié par chromatogra-
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phie sur terre à foulon activée puis recristallisé dans un mélange
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d'éther de n-hexane pour donner la }-13-n-butyl-l'Ia-Éthyyl- 18,lY-bisnortestostéroiie (0,71 g), point de fusion 159-lo3 C; .
U y : 240. (1.5.9u); iR: Io70; (trouva: 0. dU, 8; H, 9,3. Calcule pour '332J2' C, bl,1; li, 9,5).
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EXEMPLE 27.
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Un mélange (0,05 g) de ()..1?a-üthyl-3,3-éthylziediox3r.
18-homo-oestr-y-èn-17p-ol et de () -1?a-cethyl-3, 3-éthyJ.nediôsy-1$- hoM)-oestr-5(lO)-cn-17-ol est hydrolyse dans le mothanol par l'acide- chlorhydrique suivant le procède de l'exemple 11;, et 1-s produit est isolé dans l'other et recristallisé pour donner .a (+) 17a-éthyl-18- hoino-19-nortestcse,rone (0,04 g), point de fusion 138-19"C, non abaissé après niëlfjige avec le produit de 1* exemple 11;
UV:240 (16JC0) J EXMPLr.. 23. - Un m, '1&nge (0,15 g) de (+)-3,3-éthylènettioxy-17cL-éthynyl- ls-homo-1?3-:ydrox-y-oestr-5-ènE et de (+)-3,3-étnylènedioxy-17a- éthynyl-18-homo-17-hydroxy-oestr-5'10)-èrie est nydrolysé dans le méthanol par de l'acide elilcrhydric:ue suivant le procède* de l'exemple !
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11, et le produit est isolé dans l'éther et recristallisé pour donner'
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la (+)-17u-éthynyl-18-homo-19-nortE!stostérone (0,09 g), point de fu- sion 206 C, non abaissé après mélange avec le produit le l'exemple 12, UVS 240 (16.900)..; EXEMPLE 29. Du (}-3-éthoxy-17n-éthynyl-1S-homo-1?(3-hydraxy.-vestra- 3,5-diène (0,1 g) est agité avec du -éthanol (10 c:n3; contenant de
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EMI23.11
l'acide chlorhydrique concentré (1 em. 3) et le mélange tst abandonné
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à la température ordinaire pendant 1 heure.
On ajoute ensuite de l'eau et le précipité est filtré et recristallisé dans un mélange
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d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour donner la (.,t)-17a-éthynyl- 18-homo-19-nortestostérone, point de fusion lw-1; C, non abaissé après mélange avec la substance préparée dans l'exemple 11.
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EXEMPLE, 30 .-
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De la t}-17a..nthyl-18-horr.o-.1'p-hydroxy..oester-5(lt}-n- 3-one (12,2 g) est agitée avec un mélange de méthanol (442 cm3),
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d'eau (22 ce) et <1'80i(.1e chlorhydrique concentra (30 cm3) et le ! mélange est abandonné pendant 2 heures à la température ordinaire.
Le produit est précipité par aduition d'eau et le mélange de réaction est extrait à l'éther. Les extraits lavis et séchés sont
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évaporas et le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile pour donner la (*)-1?a-éthyl-18-Yromo-19-nortestostérone (7,9 g;, point de fusion U4-U5 Cï UV; 240 (l5.6PO); 13s 3420, 1670, 1610; (Trouvés C, 79,85; H, 10,05; Calculé pour C2li'13,03: C, 79,7; H, 10,2) EXEMPLE 31..-.
De la (}-1Va-éthynyl-18-hoaro-17-hyiroxy-oestr.-5(10).-bn.
3-one (0,1 g) est agitée avec un mélange de méthanol (36 cm3), d'eau (1,6 cm ) et oxacide chlorhydrique concentré (2,4 cm3) pen- dant 1 heure. On ajoute de l'eau, le produit est isolé dans l'éther et recristallisé dans un mélange d'éther et de n-hexane pour
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donner la (}-l'cx-éthyny3.-13-horo-19-nrtestostérone, point de fusion 203-206*C; IR: 3280, 2860, 1650, 1060.
EXEMPLE 32.- De la {-}-17a-éthynyl-18-homo-19-nortestostérone (0,5 g) dans la pyridine (20 cm3) contenant un catalyseur à 2% de palla- dium sur carbonate de calcium (0,15 g) est agitée avec de l'hydro- gène sous la pression atmosphérique jusqu'à absorption d'un équiva- lent moléculaire d'hydrogène. L'isolement dans l'éther donne un proauit qui est recristallisé dans un mélange d'éther et de n-hexane et séché pendant 4 heures à 65 C sous 0,005 mm, pour donner la
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(+)-18-homo-19-nor-17a-vinyltestostérone (point de fusion 108-1110C);, UV: 240 (15.200); IR: 920; (Trouvé: C, 80,4; H, 9,7. Calculé pour
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30 2' gQ, 2; H, 9,6).
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EXEMPLE 33.-
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De la )-1',a-t,hynyl-7.8..homo-19-nortestost rone (1 g) dans du benzène (15 cm3) et de l'éthanol (5 cm ) est ajoutée à une suspension pré-réduite à 2% de palladium sur carbonate de calcium (0,3 g) dans du benzène (10 cm3) et le mélange est agité en atmosphère d'hydrogène Jusqu'à absorption de 163 cm3 (2,1 moles) d'hydrogène. Le catalyseur est filtré, le solvant est chassé et le produit (0,55 g) dans du méthanol (10 cm3) est agité avec une solution de métabisulfite de sodium (1,7 g) dans de l'eau (8 cm3) pendant 5 minutes.
On ajoute de l'eau et le produit est isolé dans l'éther et recristallisé dans l'acétone pour donner la (+)-17a- éthyl-13-homo-19-nortestostérone (0,4 g), point de fusion 144 C; UV; 241 (17.250); IR : 3440, 1670, 1620.
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XEtdPLi 34. - De la (+)-17a-éthynyl-18,19-bisnor-13p-,,q-propyltesto- stérone (0,5 g) est hydrogénée suivant le procédé de l'exemple 3.2, et le produit est isolé et recristallisé de la mené manière pour
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donner la (j;)-18,19-bisnor-13-n-propyl-17a-vinyltestostrone (0,425 g), point de fusion 94-97 C, UV: 240 (15.600); IR: 920; (Trouvé: C, 81,1; rie 9,9. Calculé pour C2zH320 2: C, 80,4; H, 9,8%).
EXEMPLE 3.- Du ()-3,.?P-dihyd.roxy-ï7a-êthyl-l.-homo-oestr-5-ène (0,1 C), point de fusion 178-182C; IR: 3330, 1640e 830, est dissous dans de l'acétone (30 cm3) et traité par de petits fragments d'an- hydride carbonique solide. On ajoute, goutte à goutte, une solution 8N d'acide chronique jusqu'à ce que la coloration ce la solution acétonique reste orange (3 gouttes); on ajoute ensuite de l'isopro- panol (1 cm3).Le mélange est agité pendant 5 minutes avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium (50 car), puis addi- tionné de benzène (30 car) et la phase organique est séparée, lavée, séchée et évaporée.
Le résidu est trituré avec de l'éther e le produit cristallin restant est recristallisé dans l'éther por
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donner la (t)-17a-éthyl-18-homo-19-nortestostérone, point de fusion 138-14,2 C, non abaissé après mélange avec la substance préparée dans l'exemple 11.
Les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention comprennent un compose suivant l'invention associé avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Une telle composition est préparée par un procédé suivant lequel un composé de l'inven- tion est mélangé ou autrement associé à un véhicule pharmaceutique- ment acceptable.
Le véhicula pharmaceutiquement acceptable peut être solide ou liquide. Les compositions solides sont des poudres, des comprimas, des granulés dispersables, des capsules, des cachets et des suppositoires. Le véhicule 'solide peut être constitué par une ou plusieurs substances qui peuvent également jouer le rôle d'arômes, de solubilisants, de lubrifiants, d'agent de suspension, d'agents liants ou d'agents de désagrégation des comprimés; il peut être également une matière pour capsules. Dans le cas de pou- dres, le véhicule est un solide finement divisé en mélange avec le composé finement divisé également.'Dans les comprimés, le composé est mélangé avec des quantités appropriées au véhicule ayant les propriétés liantes nécessaires et le mélange est comprimé en forme et aux dimensions désirées.
Les poudres et les comprimés con- tiennent de préférence entre 5 ou 10% et 99% d'ingrédient actif.
Les véhicules solides appropriés sont par exemple le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le tôle, le !lucre, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodée, une cire à bas point de fusion, et le beurre de cacao. Par "composition" on entend. également des capsules contenant le composé avec ou sans autre véhicule, la matière pour capsules étant elle même un véhicu- le associé. De même, les compositions peuvent prendre également la forme' de cachets. Les comprimés, les poudres, les cachets et les
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capsules peuvent être utilisés pour l'administration par voie orale.
Les préparations liquides sont par exemple des solutions, des suspensions et des émulsions. Les composés sont insolubles dans l'eau, mais peuvent être dissous dans les solutions aqueuses de propylène glycol pour l'usage parentéral. Elles peuvent égale- ment se présenter sous la forme de solutions dans des solutions aqueuses de polyéthylène glycol d'un poids moléculaire de 400.
Les suspensions aqueuses à usage oral peuvent être préparées en dispersant le composé finement divisé dans de l'eau avec de la carboxyméthylcellulose sodée comme agent de suspension. Des suspen- sions huileuses peuvent être préparées en dispersant le composé finement divisé dans de l'huile d'arachide.
De préférence, la composition pharmaceutique se présente sous forme de dose unitaire. ous cette ::orme, la composition est subdivisée en doses unitaires qui contiennent des quantités appro- priées du composé: la dose unitaire peut être une composition con- ditionnée, l'emballage contenant un certain nombre de doses unitai- res distinctes, par exemple des poudres en sachets ou des ampoules ou des fioles. La dose unitaire peut être la capsule le cachet ou le comprimé ou elle peut être formée par le nombre approprié de l'une ou l'autre de ces formes conditionnées.
La quantité du coin- posé dans une dose unitaire de la composition peut varier de 1 mg à 100 mg (en général de 2,5à 25 mg) suivant l'application particu- lière et l'activité du constituant actif.
L'invention est davantage illustrée par les exemples sui- vants de compositions pharmaceutiques.
EXEMPLE 36.-
Un comprimé pharmaceutique convenant comme agent anabo- lique à usage oral comprend:
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<tb> mg
<tb>
EMI28.2
() -17athyl-l .horo-1.-no r te s ta s t rone 5 Carboxyméthylcellulose (viscosité 400 cps) 15
EMI28.3
<tb> Lactose <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 25
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> reséché <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> en <SEP> poudre
<tb>
<tb>
<tb> Silicate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> en <SEP> poudre <SEP> q.s.
<tb>
<tb>
<tb>
200
<tb>
On prépare les comprimas en dissolvant le stérolde dans du benzène,
EMI28.4
en mélangeant la solution avec la proportion anprooriée d'amidon, en sachant le mélange dans un courant d'air, en ejoutant les autres constituants en proportions correctes, en mélangeant et en comprimant la composition en pastilles, et finalement en regranulant et en pressant la composition formée de manière que chaque comprimé contienne 5 mg de stéroïde.
En variante, les comprimés sont préparés en dissolvant le stérolde dans le benzine, en mélangeant la solution avec la poudre de-lactose et en séchant le mélange dans un courant d'air
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puis en ajoutant la caroo7.y.,,iéthyleellulose., le silicate de calcium et la moitié de l'amidon. La poudre obtenue est mélangée avec un empois d'amidon préparé à l'aiae du reste de l'amidon, le mélange est granulé à l'état humide, les granulés sont séchés, on ajoute le stéarate et la' composition est pressée en comprimés contenant chacun 5 mg de stéroïde.
EXEMPLE 37. -
Une capsule convenant comme agent anabolique à usage oral contient, dans la gélatine pour capsules, les constituants suivants;
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f.' 3 (t)-11a-éthyl-1S-homo-19-nostestostérone 5 Silice finement divisée 5 Stéarate de magnésium en poudre comme lubrifiant 5 Amidon de mais en poudre 113 Lactose en poudre q. z. \ 245
La composition est préparée en mélangeant les constituants ' en poudre dans les proportions correctes et en les introduisant dans des capsules de gélatine dure, de manière que chaque capsule contienne 5 mg de constituant actif.
EXEMPLE 38. -
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Une suspension d'agent anabolique à usage oral contient par 5 cm3, les constituants suivsnts
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<tb> mg
<tb>
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()-1?a-Éthyl-18..haruo-13-nortestastérane 5,0 Silice te d'aluminium -magnésium (agent C-1paisell'r-L'nt) 37, 5 Carboxyméthylcellulose à faible viscosité 37,5 Monolurate de polyoxyôthylène sorbitan 50,0
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<tb> Glycérine <SEP> 250,0
<tb>
<tb> Saccharose <SEP> 2000,0
<tb>
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E-Hydrar.yber.zoate de ciéthyle 5,0 j-Hydroxybenzoate de propyle 1,0
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<tb> Parfum <SEP> et <SEP> eau <SEP> distillée <SEP> q.s.
<tb>
Le stéroïde finement divisé est agité avec un véhicule préparé en les autres constituants dans les proportions
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correcteEjavuc do l'eau, et le volume final est ajusté de manière que chaque cm3 contienne 1 11'(; du stéroïde.
Une suspension d'agent anabolique à usage- parentéral contient, par cm3, les constituants suivants:
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<tb> g
<tb>
EMI30.2
)-Z7a-thyl-l-hama-19-noctestérone 0,0005
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<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> 0,01
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,09
<tb>
EMI30.4
Carboxymétliylcellulose sodée zus Monooléate de polyoxyêthylnf sorbitan 0,004
EMI30.5
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection <SEP> q.s.
<tb>
L'alcool benzylique, le chlorure de sodium et la carboxy-
EMI30.6
méthyl cellulose sodée ainsi que le monooléate ue polyoxyÉthylène sorbitan sont n.élangés avec l'eau pour injection et le mélange est stérilisé à l'autoclave. Le stéroide stérile sous rame finement divisée est ensuite mélangé avec le véhicule en proportion telle que chaque cm3 en contienne 0,5 mg.
EXEMPLE 40.-
Des gouttes d'agent anabolique a usage pédiatrique con- tiennent, par goutte (0,05 cm3) les constituants suivants:
EMI30.7
<tb> mg
<tb>
EMI30.8
L)-1?a-éthyl-18-horao-19-:ortestostérone 0,500
EMI30.9
<tb> Silicate <SEP> de <SEP> magnésium-aluminium <SEP> (agent
<tb>
<tb> épaississant) <SEP> 0,375
<tb>
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Monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan 0,500
EMI30.11
<tb> Phosphate <SEP> disoaique <SEP> heptahydraté <SEP> 0,375
<tb>
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> monohytlra. <SEP> t6 <SEP> 0,060
<tb>
<tb> Glycérine <SEP> 1,250
<tb>
EMI30.12
,p-Hydroxybenzcate ae méthyle 005 B-Hyaroxybenzoste de propyle 0,005 p-Hydroxybenzoate de butyle 0,020
EMI30.13
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 0,015
<tb>
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 0,013
<tb>
<tb> Sorbitol <SEP> et <SEP> parfum <SEP> q.s.
<tb>
On prépare un véhicule en Mélangeant tous les constituants
EMI30.14
sauf le stéroïde; le steroïde sous forrae finement divisée est en- suite ajouté et le volume est ajusté avec le sorbitol de telle
<Desc/Clms Page number 31>
manière que 0,05 cm contienne 0,5 mg de stéroïde.
FXLKPLh 41.-
Un comprimé d'agent anabolique à action durable contient les constituants suivants:
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<tb> mg
<tb>
EMI31.2
() -.i7a-ëthyl-18-hotno-19-nortestostérone 5 folY11lèl'e cs.rboy-v1ny11cue acide, insoluble aans l'eau; aciüe acrylique copolymarisé avec U, 75-2, de polyallyl saccharose (le Carbopol 934 au brevet m:lric/;'1n 2.9U9.462) 150
EMI31.3
<tb> Stéarate <SEP> ce <SEP> magnésium <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 2
<tb>
<tb> Lactose <SEP> les*
<tb>
<tb> 200
<tb>
Le stéroïde est mélangé avec le lactose et .le polymère carboxy-vinylique et comprimé en pastilles: la composition est ensuite granulée, on ajoute le stéarate et le mélange est pressé en comprimés à 5 mg de stéroïde.
EMI31.4
LX i-1 L E 2. - Un comprima convenant comme agent prcgestationnel est préparé coptr'.e dans l'exemple 36, mais on utilise la ()-7c-éth:nyl-; 18-homo-19-nortestostërone (5 mg) comme constituant actif .au lieu du comprosé 17a-éthylé correspondant.
EXEMPLE 43.-
Une capsule convenant comme agent progestatonnel est préparée connue dans 1.'exemple 37, mais on utilise ae la (¯)-17[alpha]-
EMI31.5
éthynyl-18-homo-19-nortestostérone (5 mag) comme constituant actif au lieu du composé 17a-éthylé correspondant.
PEUPLE 4. ¯ Une suspension convenant comme agent pro-estationnel à usage oral est préparée comme dans l'exemple 38, mais on utilise (;s-)-17x-êthynyl-lb-ho:no-19-nortestostcrorie (5 mg) comme constituant actifau lieu du composé 17a-éthylé correspondant.
<Desc/Clms Page number 32>
EXEMPLE 45.-
EMI32.1
Des compositions d'agent anabolique sont prépar0f.;:S comme dans les exemples 36 à 38, rais on utilise la (t)-1f3-hoJI10- l-1Ior-170-n-propyl t\::stostérone (10 mg) au lieu du composé 17a- éthylé correspondant.
EXEMPLE 46. -
Des compositions d'agent progestationnel sont préparées
EMI32.2
comme dans les exemples 36 à 38, mais on utilise In (.;t) -ltl , 19- blsbor-17a-éthynyl-13-a¯propyltestostcrone (5 ng) au lieu au com- posé 17a-dthyl6-18-homo correspondant.
REVENDICATIONS.
¯.r¯-ww...w....-..r..,...,.r..."...--¯ 1. Cétone stéroide de structure:
EMI32.3
où R1 est un groupe alkyle saturé contenant au moins 2 atomes de carbone, R2 est un groupe alkyle en configuration trans par rapport à R1, les substituents lies aux atomes de carbone tertiaires du
EMI32.4
cycle C sont en configuration trans -anti -trans et le cycle A com- porte une liaison éthylénique se terminant en position 5.