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Nouveaux hydrazides et procédé pour leur préparation* La! présente invention est relative à un procède de préparation d'hydrazides de l'acide benzoïque, qui sont substituée due le noyau., en position ortho par un groupe aminogène, et en position para par un groupe aulfonyloxy lui-mème substitué par un rente hydrocarboné aliphatiqu inférieur ainsi que des sels de ceux-ci,
Les nouveaux composée peuvent encore présenter d'autres substituants du noyau, par exemple des groupes alcoylee ou alcoxy inférieurs, spécialement ceux comportant de un à 4 atomes de carbone,
comme les groupée méthyle,
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éthyle, n-propyle, 1aopropl1e, n-butyle ou i8obut71t, 1 Jl6tho, éthoxr, propoxy ou but op" ainsi qu'un halogène comme le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou le pssudo-
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halogène qu'est le trifluorom6tb11e.
Le groupe hydrazino est, de préférence, non-
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8ub8ttu', mais il peut aussi être substitué , par exemple par des restes aliphatiques, araliphatiques, hétdrocycliques aliphatiques, aromatiques ou hêtÓroo1Cliquel, ou par des ;radicaux acyles du môme genre, ces restes- pouvant éven- tuellement être reliés au groupe hydrazino par une liaison simple ou par une double liaison* Des restes de ce genre tout* par exemple, des routes alcooliques inférieurs, par
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, exemple ceux mentionnée p.
'''''41t''ament, des restes alooyiidènes comme les rente$ 'th111dD', Propl1i4'nIM(1) ou propylidène-(2), ou un reste butylidène lié de tanière quelconque, phégyl-alcoyle ou un ph'D11-alcOl11d1 comme les restes beneylt, ph'1'tb.11t ou banl'U.4'A'. un rente h6ténoy 171-alcoylique ou un rente hétirocyclyle aleoy!.id6n< cow 3.ea nit.. pyridylaethylet ,p.1411'1.. pp11...m.tb1;U.4'rw ou furt\u'7:LS,dr.ne. ph'Dl18. pp.1411.. tu7let t'i;tu.r72.' ou t'tt"I.h1Pl1Ufl.. 148 l'au- eaux acyles sont, par eaceaple, des groupes coq(iJ1l'd'''') carbonyles comme lois groupes t'1éthO:q"'cU'bÓ:
a.t ou éthoulearbonyle, le* groupez acétyle, propionyle, but1rtl. pi T&l11e. valéroyle, caproyle, cenanthoyle, lauro11t
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p-d1m'th11ac1011e t BUcc1lqle t ph6Jqlaot11. t cûmaa071e - bensoyle, pht,3.oyle, pyridoyle, t turol1e, pyridylacétyle ou thiénylaoétyle. Dans les restes indiqués, les anneaux de caractère aromatique peuvent encore être substitués par des alcoyles inférieurs ou par des alooxy inférieurs, par des groupes méthylènedioxy, par un halogène, par un trifluoro-
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méthyle, par un groupe 1Q ou par un groupe aninogène, par exemple par un groupe dialooylaminogène comme le groupe dim6t1qlem:1nogàne ou le groupe diéth,y,am,.nogène.
Les rente* de caractère "',ïphatïque peuvent aUBG1 présenter des groupes !qd1'o:ql't des groupes meroapto ou des groupes aminogènes, ou bien des atomes d'halogène.
Le groupe aminogène présent dans le noyau des
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nouveaux hydrasides de l'acide benzoïque est, de préférence, non-substitue, mais peut aussi être mono- ou du-substitue et être par exemple, un groupe mono- ou di-alcoylaminogène , ou un groupe acylaminogènet tandis qu'on envisage comme restes acyles par exemple ceux qui sont indiqués pour le groupe hydrazno.
Les restes hydrocarbonés aliphatiques inférieurs
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du groupe sulfonyle sont, par exemple, des restes alc0711ques ou alcân11iqueB inférieurs comme les groupes méthyle, éthyle, n-propy le ou isopropyle, un groupe butyle, pentyle, hexyle ou hoptyle droit ou ramifié qui est lié dans une position quelconque, un reste allyle ou méthallyle.
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Les nouveaux composée possèdent de précieuses
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propriétés oh1miot.h61'apeutiQu/IIs. Ils sont notamment actifs v18-v1s.es agents pathogènes gram-positifs, et gram'négatifs* spécialement contre les staphylocoques et lee pneumocoques, et contre les #;rco-bacttb1ea.
Il peuvent par suite être utilisés en pharmacologie sur 1'animal ou comme médicaments ou agents prophylactiques chez l'homme et l'animal. Ils peuvent également servi:' d'adjuvante des substances alimentaires pour les animaux et de produits
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intermédiaires pour la préparation d'autres 1m1oth'r..pouttques précieux.
Sont remarquableoMnt actifs les composes de la formule CI)
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et leurs sels, dans lesquels R1 et Ra représentent de l'hydrogène ou des reste. aliphatiques inférieure ou ferment
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ensemble également un reste aliphatique, oyolo-aliphatique ou hôtéroclolique lié par une double liaison ou un reste hétérocyclique saturé) tels que des restée aloovlidènea, cyclo-alcoylidônea ou aza-cyclo-alco711dènes éventuellement substituée, comme les restas pipéridylidènesq
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ou bien un atome d'hydrogène et le radical acyle d'un acide oarboxylique aliphatique inférieur, R3 représente de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique inférieur,et R4 représente un reste alcoylique inférieur,
ainsi que les composée de ce genre dans lesquels
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R, représente un reste alcoylique inférieur. Les substi- tuants des restes alooylid6n1qu.s sont, par exemple, des groupes aminogènes tertiaires tels que des groupes dialocyl-
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eminoghn8s, des groupes pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou des groupes pipérazino éventuellement N-alooylée, et les 4ubtîtituanta,des restes cyolo-alooylidéniques sont, par
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exemple, des restes alco;Y11ques inférieurs, tandis que ceux (les restes aza-o;yclO-alco;
ylid6n1ques sont, par exemple, des restes alcoyliques inférieurs se trouvant sur l'azote. parmi les composée de la formule (I), on fera ressortir spécialement ceux dans lesquels R1 à R3 représentent de l'hydrogène et R4 représente un reste alcoylque
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inférieur, surtout Ii l' hydt'az1de de l'acide 5-isopropylsu.XtoD11-anthranilique ,et ses sels, ainsi que ceux dans lesquels R et R2( représentent de l'hydrogène et R3 et R représentent des restes alcoyliques inférieurs, ainsi que ceux dans lesquels R1 et Ra forment conjointement un reste
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tert1o-amino-alooylidén1que inférieur ou un reste N-alooyl- (:
ln.t'riour)...p1p6rid111déiQue, et R> et R. pose-'- nt la signification indiquée.
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Les nouveaux composés sont obtanus suivant des
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méthodes connues en elleB"-o6mea. c'est ainsi qui on peut par exemple, faire réagir sur une hydrazine un acide p8-9c-cy-am3. ,abeaqua, dans lequeli IR représente un reafthydroearboné allphatique intérieur, ou bien un dérive réactif fonctionnel audit acide 9 ou qu'on peut, dans le noyau d' un hydraaide d'un acide pR-SObenzoXque, forme* un groupe aminogène en position ortho.
Les dérivés réactifs fonctionnels dès acides
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eulfonyl-benzoïquea sont, par exemple, leurs halogénures comme le chlorure ou le bromure, des anhydrides Pure ou des anhydrides mixtes, par exemple des anhydride$ mixtes-
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avec des carbonates de mon4 -kloeyles, comme le carbonate ' de Mono-éthyle ou le carbonate d'ieobutyle, ou des **tort$ par exemple des esters alcoyliques ou aralcoyiiquea, comme les entera méthyliques, éthyliqusa ou benayliquea, des entera activés comme l'ester ayanomttl,,que,r der amides ou des azides.
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La réaction des composée indiqués sur l'hydrasine a lieu d'une manière connue en soi, surtout en la présence d'un solvant ou d'un diluant, en la présence ou en l'absence
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d'accélérateurs de la réaction, à la température sablante -ou de préférenoe & température élevée, fil c'est nécessaire en vase Clos $ou* pression, et/ou dans un gaz inerte comme , 1! azote, par exemple, Le cas échéant, on utilise des agents
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de condensation, par exemple,lorsqu'on utilise l'acide libre,
des carbodimides tels que t des dicyclo-alcoyl- carbodiimides ou, lorsqu'on utilise des halogénures d'acide des agents de condensation basiques ou un excès du composé hydrasinique.
La formation du groupe aminogène dans le noyau de l'hydrazide de l'acide sulfonyl-bonzopique à lieu égale- ment suivant des méthodes connues, par exemple par échange d'un groupe réactif$ par exemple d'un atome d'halogène, eu bien par réaction d'un groupe NO2 ou d'un groupe azoique.
Dans les composé* obtenue, 9 et peut, d'une ma- nière usuelle, introduire d'autres substituants ou bien échanger ou éliminer les substituante qui sont présents.
C'est ainsi par exemple qu'on peut, d'une manière connue en soit acyler les composés acylables obtenus ou hydrolyser les composta soylés obtenue. On peut aussi introduire les autres substituants à l'azote qui ont été indiquas, par exemple par réaction sur des esters réactifs des alcools correspondants ; ou sur des composés carbonylés correspon- dants. Das restes à double liaison qui sont éventuellement présents sur, le groupe hydrazino peuvent, par exemple, être transformés par réduction en restes à simple liaison, ou peuvent être éliminés par hydrolyse.
Les réactions indiquées sont effectuées d'une manière usuelle, en la présence ou en l'absence de diluante,
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d'agents de condensation et/ou d'agents catalytiques, l basse température, à la température normale ou & tempé- ' rature élevée,le cas échéant en vase clos, et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte.
Les acides sulfonyl-bensoiques indique)!! corne substance de départ, ou bien leurs dérives réactifs fonc- tionnels présentant dans le noyau, en position ortho, un groupe aminogène,un groupe NO2 ou un groupe azoique ou un atome d'halogène, et les autres substituants du noyau qui ont été indiques au début, consti- tuent, dans la mesure où ils sont nouveaux, un autre objet de la présent invention. Ils peuvent être préparés suivant des procédée connus en eux-mêmes.
L'invention concerne également les tomes d'oxé- cution du procède dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade, quelconque du procédé et effectue les phases encore manquante% dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou bien dans lesquelles une substance de départ est formée dans les conditions de la réaction ou est utilisée sous la forme d'un hydrate ou d'un sel.
Les nouveaux composés sont, suivant les conditions réactionnelles et lea substances de départ choisies, obtenus sous forme libre ou sous la forme de leurs sels. Les sels des nouveaux composés peuvent, d'une manière connue en lois
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être transformés en les composés libres, les sels d'additior acides, par exemple, par réaction sur un agent basique. l'euc ailleurs, les bases libres éventuellement obtenues peuvent former des sols avec des acides inorganiques ou organiques.
Pour la préparation de sels d'addition acides, on utilise en particulier des acides thérapeutiquement utilisables, par exemple des hydracides halogènes comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, 1'acide.perchlorique, l'acide azotique ou l'acide thiocyanique, les acides sulfu- riques ou phosphoriques, ou des aoides organiques comme les acides formique, acétique, propionique, glycolique, lactique
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pyruvique, oxalique, malonique, oucoînîquef maléique, fumarique, mal1que, tartrique, citrique, ascorbique, 1qdro:x;
y- . mal'1que, ou dihydroxy-maldique, benzoïque, phénylaaét.qus, 4-enino-benzoIque, 4-hydroxy-bensoique, antnranlllque, cinnamique, mandé11que, salicylique, 4-amino-salicyllguel 2*ph6noxy-benzolque ou 2 aoétoxy-benEOlque, méthanesuitonique, 6thane-sultoniquo, hydroX1-éthane-sulton1qu8, benzène-eulfonique, g-to.uèna-suloniqte, naphtalèneau.toniqua ou aulfanilique, ou la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. Dans oe cas, on peut être en présence de sels mono-' ou poly-valenta. Les sels peuvent également servir à la purification des bases.
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Les nouveaux compos', peuvent être silieea Gomme m'41c.nt. tous la forme de produits pharmaceutiques ran-
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fermant ces composés conjointement avec des matières de support pharmaceutiques, organiques ou inorganiques, so- lides ou liquides, qui sont appropriées pour une sdminia- tration topique, pour une administration par voie enterait, par exemple pour une administration par voie orale, ou bien pour une administration par voie parentérale.
Pour la for- cation de ces matières de support, on envisage des substance ne réagissant pas sur les nouveaux composés comme par exem- ple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de Magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus.
Les produits pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, ils sont stérilisés et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Ils peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses.
Les nouveaux composés peuvent aussi être utilisée en médecine vétérinaire, par exemple sous l'une des forces indiquées ci-dessus ou bien, lors de l'élevage et de l'ali- mantation elle animaux, nous la forme de substances allais
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taires ou d'adjuvants à la nourriture des animaux* Dans ce cas, on utilise par exemple les agents de coupage et de dilution, ainsi que les substances alimentaires qui sont usuels.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés qui sont obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus,
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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EXEMPLE 1 On fait bouillir pendant quatre heures à reflux
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5 g de .sopa,opylsul,to.r1-anthrani7.ate de méthyle avec 50 cm5 d'hydrate d'hydrazine. On évapore ensuite à sec sous vide, malaxe le résidu avec de l'eau et sépare par essorage le précipité cristallin qui s'est alors formé.
Par recristallisation dans de l'alcool,on obtient l'hydra-
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zide de l'acide 5-isopropylsulfnyl-anthranilique, de for- mule
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 178-179* EXEMPLE 2 On fait bouillir pendant trois heures à reflux " ? 6 àê 5-méthylsulfonyl-anthranilate de méthyle avec '0 cm' d* hydrate-d'hydrazine. On évapore ensuite à sec sous vide; reprend le résidu dans 20 cm3 d'eau et ajuste à un pH de 7 avec de l'acide acétique binormal. Par.refroidissement) il se sépare un précipité cristallin.
En reoristallisant ce
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dernier dans de l'eau, on obtient l'hydrazid. de l'acide 5méthy,sultony.-antYranil.gue, de formule
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Boue la forme de cristaux blancs fondant à 172-175 .
EXEMPLE 3
On ;fait bouillir pendant deux heures à reflux
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6 g de 5-éthyleulfonyl-anthranilate de méthyle avec 60 om3 d'hydrate d'hydrazine. On évapore ensuite à sec nous vide. malaxe le résida avec de l'eau, ajuste à un pH de 7 avec de l'acide chiot-hydrique binormal, puis sépare par filtra-
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tion les crintaux qui se sont formés* t'ar recristallisation dans de l'tau, on obtient l'hydrazide de l'acide 5-ôthyleulton11-anthran11ique. de formule
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 171-175*'
EXEMPLE 4
On fait bouillir pendant deux heures et demie à
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reflux 8 g de 5-n-butylaulfonyl-anthranilate de méthyle avec 80 OM3 d'hydrate d'hydrazine.
On évapore ensuite à Beo¯¯ sous vide, ajoute 30 car d'eau au résidu et ajuste à un pH
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de 7 avec de l'acide chlorhydrique binormal, Par malaxage, la masse huileuse se solidifie en un précipité cristallin*
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Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient l'hydrazide de l'acide ,-n-but1lsult0n11- anthranilique , de formule
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soue la forme de cristaux blancs fondant à 156-158 , Les substances de départ qui sent utilisées dans
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les exemple précédente peuvent, par exemple, étre préparées comme ]1 'suit
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IL) ,a6idea 2¯obloro¯5 aXopylyulfpgy?.¯enzoî:
auea À une solution de ,76 $ de sulfite de sodiun (NagSOii 7 H20) dans 500 OM3 d'eau, on ajoute par petit$*' portions, en agitant, 127,5 0 d'acide 2'-chlofô*-9"chloi'o'<' sultonyl-bonzolque. On ajouta simultanément 14' go> d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium afin que la solution réactionnelle présente toujours un pH d'une va- leur de 9* En refroidissant à la glace, on veille à ce que la température interne ne dépasse pas 25 Apres avoir introduit les dernières quantités du sulfochlorure, on agite pendant 4 heures à la température ambiante* A la solution réactionnelle refroidie à O , on ajoute alors,
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en refroidissant à la glace, 220 cm3 d'acide chlorhydrique concentré,
ce qui fait qu'il se forme un précipite blanc.
Après avoir séparé par filtration l'acide suif inique brut, on le dissout dans 100 cm3 d'eau et 200 cm3 d'éthanol, ajuste tout en agitant à un pH de 9 avec une solution deçànormale d'hydroxyde de sodium, ajoute 200 g de bromure 'd'éthyle et fait bouillir à reflux pendant 36 heures, Pendant ce temps, on mainteent constamment la solution réac- tionnelle à faible alcalinité en ajoutant de petites portions d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium.
On élimine sous vide la majeure partie de l'éthanol et acidi- fie la solution alcaline aqueuse avec de l'adide chlorhydrique concentré, tout en refroidissant à la glace. On
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sépare par fi-ivratlon la substance solide qui s'est formée, la recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau et obtient ainsi l'acide 2-chloro'-5"éthylsulfonyl-benzolque BOuS la forme de cristaux blanc. fondant à 151-'153".
D'une manière analogue, on peut obtenir ! l'acide Ë-'ohlox'o-5-iaopropyleulfonyl'-benzolqu<t fondant a 132.1o, l'acide 2-'ohloro-9-méthylsulfonyl-benzoïque' fondant là 182-185, et l'acide 2-'ohloro-5-n-butylsulfonyl-benzoïque fondant à 137-139 .
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b) acides 5''alcoyl6ulfonyl--anthranili<!ues
Dans un récipient résistant à la pression, on chauffe pendant 12 heures à 125-130 ,avec 700 om3 d'une solution concentrée d'ammoniaque et avec 1,5 g de poudre
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de cuivre, 62 g d'acide 2-ohloro-5-'méthylsulfonyl-benzolque fondant à 182-185 .
La solution ammoniacale refroidie, filtrée, est introduite, en agitant et en refroidissant à . la glace, dans une quantité suffisante d'acide chlorhydrique concentré pour qu'à la fin le mélange réactionnel soit juste faiblement acide au congo. On sépare par fil** tration le précipité cristallin formé, Par reoristalli- sation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient
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l'acide 5.mthylaul,tony.-ao,thxanilique fondant, à 2J4-255* D'une manière analogue$ on obtient l'acide 5-isopropyleultonyl-anthraniltque fondant à 213''216 l'acide fondant à 209"'211*, et l'acide tondant & 175-17811., o) eysufp.n7,6nt.hrani.lV f1;lftf:
,4 Dans une solution de 25 om" d'acide etUlfujc'iquemonohydrate dans 90 OM3 de méthanol absolu, on introduit 90 g d'acide 5-métbyleulfonyl-antlxranillque et fait bouillir à reflux pendant 16 heures. On verse sur de la glace la solution réactionnelle refroidie. On extrait au chlorure de méthylène, lave la couche organique avec une solution de bicarbonate de sodium et évapore sous vide après
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avoir séché sur du sulfate de magnésium, Par reoristallination du résidu solide dans un mélange dtîeopropanol et d'éther de pétrole, on obtient le 5-méthylaulfonyl- anthranilate de méthyle, d'un, point de fusion de 139-145 ,
D'une manière analogue,
on obtient
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le 5-isopropylaulfonyl-anthranilat* de méthyle fondant à Î',.'oJ.'TT91 Le 5-éthylsulfonyl-antnranilate de méthyle fondant à 90-9409 et le 5-n-butyleultonyl-anthranilate de méthyle (huile).
EXEMPLE Avec 70 cm3 d'hydrate d'hydrazine, on fait bouillit
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pendant deux heu!ree a t'eflax 7 g de 2-éthylamino-5-méthylsultonyl-bonzoat4 die Ga évapore ensuite à sec nous vide, malaxe le résidu avec de l'eau et sépare par filtratiot le précipité cristallin, Par recristallisation dans ua mélang
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d'éthaaol et d'eau, on obtient l'hydrazido de l'acide 2-éthylamino-5-méthylBUlfonyl-'benzoIque,
de formule
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 168-171 .
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Le 2-éthylamino-5-méthyleullonyl-benzonto de méthyle utilisé comme matière de départ dans cet exemple
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est préparé de la façon suivante
Dans un récipient résistant à la pression, on
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chauffe pendant 14 heures à 125-130*, avec 1,5 g de poudre de cuivre, 70 g d'acide a-chloro-5"méthyleulfcnyl-benMlque avec 700 OM3 d'une solution aqueuse à 25 ?t' d'éthylanine.
On refroidit à la température ambiante, filtre et vota* le filtrat, en agitant et en refroidissant à la glace, dans suffisamment d'acide chlorhydrique concentré pour qu'à la fin le mélange réactionnel soit juste faiblement acide au congo., On sépare par filtration le précipité forcé par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on
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obtient l'acide 2-éthylamlno¯5-méthylsulfonjrl"ben*oïqttt fondant 185-190'.
"'"""#- on introduit 35 g de cet acide aminé dans une O'blu!40% de 30 car d'acide sulfurique-monohydrati dans 100 cm3 de méthanol et fait bouillir à reflux pendant
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16.haurea< Cu refroidit, verso sur de la glace et extrait chlorure de méthylène. Après avoir lavé la couche orgaw - nique "avec une solution de bicarbonate de sodium< avoir .¯séché,sur du sulfate de magnésium et avoir évaporé le -solvant sous.vida, on recristallise le résidu dans un
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...mélange disopropanol et| d' éther de pétrole. Cn obtient ainsi le 2-éthylamino-5-|niéthylsulfonyl-bensoate de méthyle fondant à 120-122 .
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EXEMPLE 6
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' jar a, e &'&yd?<md$ l'Midt 5-MlMlfoay 1'"u dans 70 dialcool absolu$ on ajoute ou #gîtant une iôlutioa de 2 g dë N-&ëthyl-pip4s'idone"(4) dans 5 OM3 d'alcool absolu et fait bouillir à reflux pendant 16 Ueurëbo On iapc anera. à osso et recristalliee le réaldu dans de l'Alcool. On obtient ainsi le lt,.zgz6thyl-A p,3rayx,dèrx.,'-hars.da do Itaolde 5-méthylsulfonyl #attoûûilique i 9 de formule
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qui fond à 202-20319. Le chlorhydrate de cette base est préparé de la
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façon suivante 1 -à une suspension de 1162 3 de la bas* 4aU 25 OM3 d'alcool absolu, on ajoute z chaud lit quantité cal- culée d'acide chlorhydrique dans de l'alcool, ce qui fait que tout passe en solution.
Au bout de peu de tempe, le chlorhydrate précipite sous la forme de cristaux blancs fondant à 224-227 ..
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New hydrazides and process for their preparation * La! present invention relates to a process for the preparation of hydrazides of benzoic acid, which are substituted by the nucleus., in the ortho position by an aminogenic group, and in the para position by an aulfonyloxy group itself substituted by a hydrocarbon annuity lower aliphatic as well as salts thereof,
The new compounds may also have other substituents of the ring, for example lower alkyl or alkoxy groups, especially those having from one to 4 carbon atoms,
like methyl groups,
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ethyl, n-propyl, 1aopropl1e, n-butyl or i8obut71t, 1 Jl6tho, ethoxr, propoxy or but op "as well as a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, or pssudo-
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halogen, which is trifluorom6tb11e.
The hydrazino group is preferably non-
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8ub8ttu ', but it can also be substituted, for example by aliphatic, araliphatic, hétdrocycliques aliphatic, aromatic or hétÓroo1Cliquel, or by acyl radicals of the same kind, these residues possibly being linked to the hydrazino group by a single bond or through a double bond * Leftovers like this all * for example, lower alcoholic routes, by
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, example those mentioned on p.
'' '' '41t''ament, alooyiidene residues such as annuity $' th111dD ', Propl1i4'nIM (1) or propylidene- (2), or a butylidene residue bound from any den, phegyl-alkyl or a ph D11-alcOl11d1 like the remains beneylt, ph'1'tb.11t or banl'U.4'A '. a h6tenoy 171-alkyl annuity or a hétirocyclyl aleoy! .id6n <cow 3.ea nit .. pyridylaethylet, p.1411'1 .. pp11 ... m.tb1; U.4'rw or furt \ u'7 : LS, dr.ne. ph'Dl18. pp. 1411 .. tu7let t'i; tu.r72. ' where t'tt "I.h1Pl1Ufl .. 148 the acylated al- waters are, by eaceaple, groups coq (iJ1l'd '' '') carbonyls as laws groups t'1éthO: q" 'cU'bÓ:
a.t or ethoulearbonyle, the * group acetyl, propionyl, but1rtl. pi T & l11e. valeroyl, caproyl, cenanthoyl, lauro11t
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p-d1m'th11ac1011e t BUcc1lqle t ph6Jqlaot11. t cûmaa071e - bensoyl, pht, 3.oyl, pyridoyl, t turol1e, pyridylacetyl or thienylaoetyl. In the residues indicated, the rings of aromatic character can be further substituted by lower alkyls or by lower alooxy, by methylenedioxy groups, by a halogen, by a trifluoro-
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methyl, by a 1Q group or by an aninogenic group, for example by a dialooylaminogenic group such as the dim6t1qlem: 1nogane group or the dieth, y, am, .nogene group.
The annuities of character "', ïphatic may present groups! Qd1'o: ql't meroapto groups or amino groups, or halogen atoms.
The aminogenic group present in the nucleus of
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The novel hydrasides of benzoic acid is preferably non-substituted, but may also be mono- or du-substituted and be, for example, a mono- or dial-alkylaminogen group, or an acylaminogenet group as is contemplated as acyl residues, for example those indicated for the hydrazno group.
Lower aliphatic hydrocarbon residues
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of the sulfonyl group are, for example, lower alkaline or lower alkanyl radicals such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl groups, a straight or branched butyl, pentyl, hexyl or hoptyl group which is linked in any position, a residue allyl or methallyl.
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New compounds have valuable
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properties oh1miot.h61'apeutiQu / IIs. They are especially active against gram-positive pathogens, and gram-negative * especially against staphylococci and pneumococci, and against #; rco-bacttb1ea.
They can therefore be used in animal pharmacology or as drugs or prophylactic agents in humans and animals. They can also be used: 'as an adjuvant for food substances for animals and products
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intermediates for the preparation of other precious 1m1oth'r..pouttques.
The compounds of the formula CI are remarkable)
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and their salts, in which R1 and Ra represent hydrogen or residues. lower aliphatic or ferment
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together also an aliphatic, oyolo-aliphatic or heteroclolic residue linked by a double bond or a saturated heterocyclic residue) such as residues aloovlidènea, cyclo-alcoylidônea or aza-cyclo-alco711dènes optionally substituted, such as the rests piperidylidènesq
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or else a hydrogen atom and the acyl radical of a lower aliphatic arboxylic acid, R3 represents hydrogen or the acyl residue of a lower aliphatic carboxylic acid, and R4 represents a lower alkyl residue,
as well as compounds of this kind in which
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R represents a lower alkyl residue. The substituents of the alooylid6n1qu.s residues are, for example, tertiary amino groups such as dialocyl groups.
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eminoghn8s, pyrrolidino, piperidino, morpholino or optionally N-alooylated piperazino groups, and 4ubtituanta, cyolo-alooylidene residues are, for example
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example, lower alcohols; Y11ques, while those (the aza-o; yclO-alco;
ylid6n1ques are, for example, lower alkyl residues found on nitrogen. among the compounds of formula (I), those in which R1 to R3 represent hydrogen and R4 represents an alkyl residue will be particularly emphasized.
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lower, especially the hydrochloride of 5-isopropylsu.XtoD11-anthranilic acid, and its salts, as well as those in which R and R2 (represent hydrogen and R3 and R represent lower alkyl radicals, thus that those in which R1 and Ra jointly form a remainder
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lower tert-amino-alooylidene or an N-alooyl- (:
ln.t'riour) ... p1p6rid111déiQue, and R> and R. pose -'- nt the indicated meaning.
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The new compounds are obtanus according to
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methods known in itB "-o6mea. thus it is possible, for example, to react with a hydrazine an acid p8-9c-cy-am3., abeaqua, in which IR represents an interior allphatic reafthydroearboné, or else a reactive derivative functional to said acid 9 or that it is possible, in the nucleus of a hydraid of a pR-SObenzoXque acid, to form an aminogenic group in the ortho position.
Functional reactive derivatives from acids
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eulfonyl-benzoïquea are, for example, their halides such as chloride or bromide, pure anhydrides or mixed anhydrides, for example mixed anhydrides-
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with mon4 -kloeyl carbonates, such as mono-ethyl carbonate or isobutyl carbonate, or ** wrongs for example alkyl or aralkyl esters, such as methyl, ethyl or benaylic entera, activated entera such as the ester ayanomttl ,, that, r der amides or azides.
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The reaction of the compounds indicated on the hydrasin takes place in a manner known per se, especially in the presence of a solvent or of a diluent, in the presence or in the absence
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of reaction accelerators, at the sand temperature - or preferably & high temperature, wire it is necessary in closed vessel $ or * pressure, and / or in an inert gas like, 1! nitrogen, for example, Where appropriate, agents are used
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condensation, for example, when free acid is used,
carbodimides such as dicyclo-alkylcarbodiimides or, when acid halides are used, basic condensing agents or an excess of the hydrasin compound.
The formation of the aminogenic group in the nucleus of the sulfonyl-bonzopic acid hydrazide also takes place according to known methods, for example by exchanging a reactive group, for example a halogen atom, or well by reaction of an NO2 group or an azo group.
In the compounds obtained, 9 and can, in the usual manner, introduce other substituents or else exchange or eliminate the substituents which are present.
Thus, for example, it is possible, in a manner known per se, to acylate the acylable compounds obtained or to hydrolyze the soybean compost obtained. It is also possible to introduce the other nitrogen substituents which have been indicated, for example by reaction with reactive esters of the corresponding alcohols; or on corresponding carbonyl compounds. Any double bond residues which are optionally present on the hydrazino group can, for example, be reduced to single bond residues, or can be removed by hydrolysis.
The reactions indicated are carried out in the usual manner, in the presence or absence of diluent,
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condensing agents and / or catalytic agents, low temperature, at normal temperature or at elevated temperature, optionally in a closed cup, and / or in an inert gas atmosphere.
Sulfonyl-bensoic acids indicates) !! a starting substance, or their functional reactive derivatives having in the nucleus, in the ortho position, an aminogenic group, an NO2 group or an azo group or a halogen atom, and the other substituents of the nucleus which have been indicated at the outset, as far as they are new, constitute another object of the present invention. They can be prepared according to processes known per se.
The invention also relates to the oxidation volumes of the process in which one starts with a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process and carries out the phases which are still missing% of said process, or stops the latter at the end of the process. any of its stages, or in which a starting material is formed under the conditions of the reaction or is used in the form of a hydrate or a salt.
The new compounds are, depending on the reaction conditions and the starting materials chosen, obtained in free form or in the form of their salts. The salts of the new compounds can, in a manner known in law
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be converted into the free compounds, the acid addition salts, for example, by reaction with a basic agent. the euc elsewhere, the free bases possibly obtained can form sols with inorganic or organic acids.
For the preparation of acid addition salts, therapeutically suitable acids are used in particular, for example halogenated hydracids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitrogen acid or thiocyanic acid. , sulfuric or phosphoric acids, or organic aoids such as formic, acetic, propionic, glycolic, lactic acids
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pyruvic, oxalic, malonic, or coinic maleic, fumaric, malic, tartaric, citric, ascorbic, 1qdro: x;
y-. mal'1que, or dihydroxy-maldique, benzoic, phenylaaét.qus, 4-enino-benzoIque, 4-hydroxy-bensoique, antnranlllque, cinnamic, mande11que, salicylic, 4-amino-salicyllguel 2 * ph6noxy-benzolque or 2 alétoxy-benzoE , methanesuitonic, 6thane-sultoniquo, hydroX1-ethane-sulton1qu8, benzene-eulfonique, g-to.uèna-suloniqte, naphthaleneau.toniqua or aulfanilique, or methionine, tryptophan, lysine or arginine. In this case, one can be in the presence of mono- or poly-valenta salts. The salts can also be used for the purification of bases.
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New compositions can be silieea Gomme m'41c.nt. all form of pharmaceuticals ran-
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closing these compounds together with pharmaceutical carrier materials, organic or inorganic, solid or liquid, which are suitable for topical sedimentation, for enteric administration, for example for oral administration, or for oral administration. parenteral administration.
For the formation of these carrier materials, substances which do not react with the new compounds, such as, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, salts, are contemplated. vegetable oils, benzyl alcohols, gums, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterin or other known excipients.
The pharmaceutical products can be presented, for example, in the form of tablets, dragees, capsules or in liquid form in the form of solutions, suspensions or emulsions. Where appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts used to vary the osmotic pressure, or buffers. They may also contain still other therapeutically valuable substances.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, for example under one of the strengths indicated above or, in the breeding and feeding of animals, we form substances allais
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tars or additives to animal feed * In this case, for example, cutting and diluting agents are used, as well as the feed substances which are customary.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds which are obtained by carrying out the process defined above,
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
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EXAMPLE 1 The mixture is boiled for four hours at reflux.
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5 g of methyl .sopa, opylsul, to.r1-anthrani7.ate with 50 cm5 of hydrazine hydrate. It is then evaporated to dryness in vacuo, the residue is kneaded with water and the crystalline precipitate which is then formed is separated by suction.
By recrystallization from alcohol, the hydra-
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5-isopropylsulfnyl-anthranilic acid zide, of the formula
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as white crystals, mp 178-179 * EXAMPLE 2 Methyl 6 to 5-methylsulfonyl-anthranilate is boiled for three hours at reflux with 0 cm 3 of hydrazine hydrate, followed by evaporation at reflux. dry under vacuum, take up the residue in 20 cm3 of water and adjust to a pH of 7 with binormal acetic acid. (By cooling) a crystalline precipitate separates.
By reoristallizing this
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last in water, we get hydrazid. 5methyl acid, sultony.-antYranil.gue, of formula
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Mud in the form of white crystals melting at 172-175.
EXAMPLE 3
Boil for two hours at reflux
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6 g of methyl 5-ethyleulfonyl-anthranilate with 60 ³ of hydrazine hydrate. We then evaporate to dryness empty us. mix the residue with water, adjust to a pH of 7 with binormal puppy-hydric acid, then filter off
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After recrystallization from water, the crintals formed by recrystallization give the hydrazide of 5-ethyleulton11-anthran11ic acid. formula
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in the form of white crystals melting at 171-175 * '
EXAMPLE 4
We boil for two and a half hours at
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reflux 8 g of methyl 5-n-butylaulfonyl-anthranilate with 80 OM3 of hydrazine hydrate.
Then evaporated in Beō¯ under vacuum, add 30 car of water to the residue and adjust to a pH.
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of 7 with binormal hydrochloric acid, By mixing, the oily mass solidifies into a crystalline precipitate *
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By recrystallization from a mixture of ethanol and water, the hydrazide of -n-but1lsult0n11- anthranilic acid is obtained, of formula
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in the form of white crystals melting at 156-158, The starting substances which are used in
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the preceding examples can, for example, be prepared as follows:
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IL), a6idea 2¯oblorō5 aXopylyulfpgy? .¯enzoî:
auea To a solution of .76 $ of sodium sulfite (NagSOii 7 H20) in 500 OM3 of water, one adds in small $ * 'portions, while stirring, 127.5 0 of 2'-chlofô * -9 "Chloi'o '<' sultonyl-bonzolque. 14 'gb> of a decanormal solution of sodium hydroxide were added simultaneously so that the reaction solution always had a pH value of 9 *. ice, it is ensured that the internal temperature does not exceed 25 After having introduced the last quantities of sulfochloride, one agitates during 4 hours at room temperature * To the reaction solution cooled to 0, one then adds,
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while cooling with ice, 220 cm3 of concentrated hydrochloric acid,
which causes a white precipitate to form.
After having filtered off the crude tallow acid, it is dissolved in 100 cm3 of water and 200 cm3 of ethanol, adjust while stirring to a pH of 9 with a standard solution of sodium hydroxide, add 200 g ethyl bromide and boil under reflux for 36 hours. During this time, the reaction solution is kept constantly low in alkalinity by adding small portions of a decanormal solution of sodium hydroxide.
Most of the ethanol is removed in vacuo and the aqueous alkaline solution is acidified with concentrated hydrochloric acid, while cooling in ice. We
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separates the solid substance which has formed by filtration, recrystallizes it from a mixture of ethanol and water and thus obtains 2-chloro'-5 "ethylsulfonyl-benzolic acid BOuS in the form of white crystals. at 151-'153 ".
In an analogous way, one can obtain! Ë-'ohlox'o-5-iaopropyleulfonyl'-benzolqu <t acid melting at 132.1o, 2-'ohloro-9-methylsulfonyl-benzoic acid melting at 182-185, and 2- 'acid ohloro-5-n-butylsulfonyl-benzoic acid, mp 137-139.
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b) 5''alkylulfonyl - anthranili acids
In a pressure-resistant container, heated for 12 hours at 125-130, with 700 om3 of a concentrated solution of ammonia and with 1.5 g of powder
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of copper, 62 g of 2-ohloro-5-'methylsulfonyl-benzolque acid, melting at 182-185.
The cooled, filtered ammoniacal solution is introduced, stirring and cooling to. ice, in a sufficient quantity of concentrated hydrochloric acid so that at the end the reaction mixture is just weakly acidic in Congo. The crystalline precipitate formed is separated by filtration. Reoristallization in a mixture of ethanol and water is obtained.
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5.mthylaul, tony.-ao, thxanilic acid, melting at 2J4-255 * In a similar manner $ 5-isopropyleultonyl-anthraniltque acid is obtained, melting at 213''216 the acid melting at 209 "' 211 *, and shearing acid & 175-17811., O) eysufp.n7,6nt.hrani.lV f1; lftf:
4 Into a solution of 25 µm of acid etUlphuquohydrate in 90 µm3 of absolute methanol, 90 g of 5-metbyleulfonyl-antlxranillque acid are introduced and the mixture is boiled under reflux for 16 hours. The mixture is poured onto ice. cooled reaction solution Extracted with methylene chloride, the organic layer washed with sodium bicarbonate solution and evaporated under vacuum after
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having dried over magnesium sulphate. By reoristallination of the solid residue in a mixture of eopropanol and petroleum ether, there is obtained methyl 5-methylaulfonyl-anthranilate, with a melting point of 139-145,
In a similar way,
we obtain
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methyl 5-isopropylaulfonyl anthranilate, m.p. 90-9409, methyl 5-ethylsulfonyl-antnranilate, m.p.90-9409 and methyl 5-n-butyleultonyl-anthranilate (oil).
EXAMPLE With 70 cm3 of hydrazine hydrate, the mixture is boiled
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for two hours at eflax 7 g of 2-ethylamino-5-methylsultonyl-bonzoat4 die Ga then evaporated to dryness we empty, knead the residue with water and filter off the crystalline precipitate, By recrystallization in ua mix
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of ethaaol and water, the hydrazido of 2-ethylamino-5-methylBUlfonyl-'benzoIque acid is obtained,
formula
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as white crystals melting at 168-171.
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Methyl 2-ethylamino-5-methyleullonyl-benzonto used as starting material in this example
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is prepared as follows
In a pressure-resistant container, you
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heated for 14 hours at 125-130 *, with 1.5 g of copper powder, 70 g of a-chloro-5 "methyleulfcnyl-benMlque acid with 700 OM3 of a 25% aqueous solution of ethylanine .
Cool to room temperature, filter and vote the filtrate, with stirring and ice-cooling, in sufficient concentrated hydrochloric acid so that at the end the reaction mixture is just weakly acidic in congo. filtration of the forced precipitate by recrystallization from a mixture of ethanol and water,
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obtains 2-ethylamino 5-methylsulfonyl "ben * oïqttt acid, melting 185-190 '.
"'" "" # - 35 g of this amino acid are introduced into an O'blu! 40% of 30 because of sulfuric acid-monohydrati in 100 cm3 of methanol and boiled under reflux for
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16.haurea <Cu cooled, reverse side on ice and extract methylene chloride. After washing the organic layer "with sodium bicarbonate solution <having dried over magnesium sulphate and having evaporated the solvent under vacuum, the residue is recrystallized in a
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... mixture of disopropanol and | petroleum ether. Methyl 2-ethylamino-5- | niethylsulfonyl-bensoate is thus obtained, melting at 120-122.
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EXAMPLE 6
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'jar a, e &' & yd? <md $ l'Midt 5-MlMlfoay 1 '"u in 70 absolute dialcohol $ we add or # heel an iolutioa of 2 g of N- & ethyl-pip4s'idone" (4) in 5 OM3 of absolute alcohol and boiled at reflux for 16 Ueurëbo On iapc anera. to osso and recrystallized the real in alcohol. We thus obtain lt, .zgz6thyl-A p, 3rayx, dèrx., '- hars.da do Itaolde 5-methylsulfonyl # attoûûilique i 9 of formula
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which melts at 202-20319. The hydrochloride of this base is prepared from
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As follows: 1 - To a suspension of 1162 3 of the bottom * 4 25 OM 3 of absolute alcohol is added a hot bed calculated amount of hydrochloric acid in alcohol, whereby everything goes into solution.
After a short time, the hydrochloride precipitates in the form of white crystals, melting at 224-227.