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"Vaccins antipoliomyé11tiques stables, &d!NiniatysT)3.ee par' voie buccale ".
La présente invention a pour objet des prépara-
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tiotté stables de virus de police élite, administrablea par voie buccale et obtenues à partir de virus de poliomyélite vivants atténués*
Pour que les virus de poliomyélite puissent être
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administrés par voie buooalef il faut qu'ils soient s1iabla'i
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Oit e. etBHy plusieurs :4'é! pour les .satire sous une forma ateble. L'ute 'ellsa oçsiaie t les :'r:r der des capsules Ce çtociâé eat oeút trîs* coliquJ et deT-de beaucoup de t.. B6 plus, beaucoup de patienta, surtout les enfants, n'ai-" r.%;Ut fèakj les capsules. ûr:.8 autre .: Fta peur mettre les j,3ü.s. OY2'.
SOUS ur4e f&r't!8 stable eau de :eu aé larder avec du sucre at d'efi faire un sirop ou as leur donner lia fcrse de bonbons (voir brevet aué- s*icain * 2.966,443, du 22 juin 1959 odemy o Médical Science ouf the U53Rf IriSt. foi PQ11omyJliU8 R:s:r:, Moscow, I960, Report ri-9 2(3l riéG 1959) paes Ó6, 72, 73). Le sirop de sucre administré par vois -buccale a lfinconv4rìent de ne pas être expo-
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teasnt dosable. ue plus, dans le uircp de sucre ainsi que dans les bonbons, les poliovirua ne sont stables à la température ambiante que quelques jours.
Une autre méthode pour mettre une
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suspension de poliov.z^rzs dans une foi-tue stable, administrable pur voie 'buccale, serait la lyophilisation, mais elle n'est pas praticable parce qu'elle détruit l'i-afectiositê des virus- Pour cette raison, il était jusqu'à présent nécessaire, pour employer de tels vaccina, de les congeler, de les transporter dans cet
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état de les dégeler idiete.srzt avant l'emploie Or, la demanderesse a trouvé que l'on peut faire de man ere simple, des préparations de poliovirua administra- bles par voie buccale, en déposant des virus de poliomyélite sur un véhicule pharmaceutique solide, toléré par voie orale,
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de prd±4rence des noyaux de bonbona de sucre, et en séchant les noyaux ainsi traités dans des conditions stériles.
Pour préparer le/présent vaccin., on applique une suspension aqueuse de virus de poliomyélite de la souche Sabin,
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type le d'une MI 50 de 107'8-35t sur des noyaux de bonbons de sucre et on les y sèche, de pxé;'reno dans des conditions sté- riles. Pour accélérer le séchage, on peut utiliser une pression
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réduite ou un courant de gaz stérilisa par exemple de¯ l'air. Le séchage peut être effectué à une température comprise entre 0
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et 3700, de préférence entre 20 et 370C.
On détermine leu titreu
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de manière connue dans des cultures sur tissus,
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Si l'on désire que les virus de poliomyélite cit.-46- nues n'entrent pas en contact aven le milieu eutriquelfn-roi3ou- vre les noyaux de bonbons de sucre, sur lesquels les virus do poliomyélite sont déposes, d'une couche résistant au sac saotrique mais soluble dans l'intestin* Une telle couche ae laisse &ppli" quer par des méthodes galéniques usuelles, à deu températures comprisse entre 0 et 37 0, de préférence 20 et 3-7*0, lesquelles. n'atfeot0nt plia les polioviru8{voir Die pharmazeutisol) .InatjE'it"
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volume 14(1952), pages 183 et suivantes; Retainglonte lïaetipa ; cf Pharaaey 1961 Chapitre 37 01.',*oa,ting of Cablet8y Capeules
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and pages 476 et suivantes).
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Les polioyaoclna rdrs;.nit..1 pay vele b.lCet3.â =, qui font t3ae du présent brevet op4ol&]., se ;i3a'iunti par
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une fconna stabilité. Cornue il a été dit plus haut, l<ts rG,.sii"l.il,' - à l'état Ron-.lyopMlisë, ne eont stabisa 1& tapya'tre ambiante
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que quelques jours, foinàis Que les IJr:pa.:ra.t.ion3. de v11'ull dt P011Q
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myélite conformes au présent brevet peuvent êt?<! at&9:<'s 4X . serines la température ambiante sans que leur v.,ïro. e pâtiaae sensiblement.
Cette propriété constitue un grg.nd avant*- ge pour un lar;e e'aploi des vaccins contenant ï3e paL3.oYi,i vif
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vanta
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Les exemples ei-après décrivent la priparatiea des vaccins ain.ipoUosyé.t.i't;iqu9a avec des noy,4tix do 7azb 44 sucre coaae véhicule, sur le. surce desquels les poliovirua vivants atténués du ;¯7e 1, Il ou Ill, ou un .,aélqnge de ces trois cont dé,,,o,3éo puis aéoaûs. Chaque noyau de bonbons de sucre eat t5.u.Rl d'une co'iche G'C:ï'T. 3,t'c'fi j..f; dtYS3 nécessaire .pour infecter ar.a per3oxme, c' aG---d9.r environ 20C.COC & 500.000 50*
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(DICT50 0 TOID50a Tis3ue Culture Infections Doae50) .
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Si l'en veut produire des vaccins que l'on désire stocker pour une période prolongée, on peut aussi déposer sur
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lua noyaux des bonbons de sucre une dose de poliovîrue plus dje- vde, par exemple une dose plusieurs fois plus forte que colle
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requise pour 1'infection, d'une seule personne. On peut ainsi
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préparer des préparations dites "c&ulti-dosea*1 qui contiennent, pur exeavde 50 ou 100 fois la D:tC50 mon-ciomièe plus haut.
Na- - .turelleaent, on doit diluer ces prépamtiona avant l'emploi, qu'elles sont destinées à être administrées à un nombre ## de personnes d'autant plus grand, par exemple 50 ou 100 peraon- nat!..' Indépendamment des noyuux de bonbons de auore, on. pe... t U.UB., i u1:iliE!er OOtll:;.8 vâ"n10111e solide, d'autres substances toléra par voie orale. par exemple des noyaux de gélatine. ces Ion noyaux do bobonn do et4c" ont 1 avantage qu'il et dissolvent i'Is rpid6!aent dana la bouche* t Avec les poliovirus vivait atténuas de Sabin, types 1, il et III, il est possible u..',ü aa des v;.icc1u:3 t1"iv:::.lents pour voie orale. Les vaccins tnv.)l6nt8 pre,arès à partir de ces trois 'types de pcUov1rua auvent aaaai dtre eonaervés pendant plus dqeix se... t1:lM lu température asbiante.
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Les exemples suivante illustrent l'invention
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aai.8 eu liEdier 1h portée. fe/alIg, l, Ot ru*ouvru chacun des 50v coyaux de bonbons tilt &.\1I!rt){li1.(.bu.l1 t3cch."'ri. d'un due 8 ew) en appliquant tcuitçô u, tcuttei ft, 0 à-t¯a ur. L.sllon tcrtiunt, 20 e&"' d'un #,. i.Á4\tI.%O cï.e:.;t:*t 1 rrtje dl 1,.1:">;:
S""$'\;!:':';;' on. aqueuse de foliovi1"' te.çe 5(3-ibiJi} uee tt-.o IC.7.5 5 * l j.az-tiua d'URS sc-lu* tie 4.e 6:J.;.r (i çrtiao de- 3.:crc cr piriie d'eu); en seen l s yux *CeC ïi lf<ixaô dn ccurr.r.t, a* air jt,vrilis*4 et'on les %uxit --.U:Rc --Cac4èe r&ectriae tnvcro-3clu.ble.
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tr.-.it-iï3 dOn -après rite-nt : lO5 'vîl?Brfi * &>5.0CO -c-iprèa UI. stockée de six saa-Inas 1'/>' .}15Dl,O 2j7..\X() Le poliûv.ocin uàainiatruble -'îï' vei > liuoo ,1 Ainai 1,r1.'n.r"; '.au.'t dtre Tcok ' pendant six se.naa .1 tas" Pv:ratu3'â aalji'inw .:iï. psï'tô a'uotivit.', c tus 1 des erreurj aes essuie* Cn pr-Ji'ure a va.ecis le virua ds 'Joliomyli;e à partir de poliovirus du type II(J-bin) d'une DIgQ de bzz selcn 1 méthode décrite âuna l'exe-1 Lt-ti titres ;le.; ao;
j,ux ce 'bonbon:! de D1.l0rQ iï.ai
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truites sont
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-après le tr<d;e,118u>: l05t286DI;o 193,0iO -après un stockage de 6 semaines 105,354DI50 III 225*000 Un stockage de six semaines à 2090 ne change
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pratiquement pas l'activité de cette préparation.
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.t:.i#IJPIE On fait des prlfr-uru tions de virus de pol101IlY- lite à partir de poliovirua du type 111( Sabin) dont la -DI50 est 107 t 714.
Les titres des BOy.;lX de boutons de sucres o.iriS1 traites santi - après le traitement : lo5J68I50 484tOOQ -après un stockage de R Ai 7 6 semaines 10 ,417DI,O . 261..000
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Les titres daterai nia aontrent !utapr&a lu stooitu.*-
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ge l'activité de la préparation 'este d'tus li marce d'erreur des eaaio*
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EXEMPLE 4:
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On mélange en:3e::t"b13 20 cm de poliov1raQ type 1 (Sabin) dont la ?i ost 10 ' ,20 cm 3 de poliovirus tye Il
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.i3:x:, dont 1* m,5Q est 101,5'0 et 20 #3 da pcl1cv1rua type: III(3abin) dtnt It 150 est 107.444, et on trvi11e.ce mélange ##105 'Xft méthods âêcrits dans Ilézemple 1 peur faire des prépa- rat1PnB virde de pol10J&lit6.
Leu titres de noyaux des bçnbor.9 de saers ft.1ns1
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traités sont$
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;r6. le titeen : t lo5t80r50 . 381*000 <'IIi{i.,Pris un stockage de 5 "'llL 373,*moco 6 8ft::\.':L1nea 10 f jJ!50 JO:: 373<OCO . Il res8(.r1o de ces onlfi'yes que la préparation ottxx: lea virus des types I, II et III peut être stocke pendant nix sea1nes sana perdre son activité.
X E S 9 fi:
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101 33ee vacoîns:antipoliomyélîtîquee administrableal
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par vole buccale, contenant des virus de poliomyélite vivants et
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atténuée, ot un véhicule pharmaceutique solide, toléré par voie orale, de prèïérenoo des noyaux de bonbons de sucre, les virus
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étant des virus de poliomyélite de la souche Satin, types I,
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21 ou 112, eu. un mélange de ces types, vivants* atténuéa, en quantité de 200.000 à 5.00.000 Dra#50.
20) Des variétés des vaccins spécifiés sous 10), présentant lis particularités suivantes, prisas séparément ou . en aom inniso%1r a) le véhicule phamaoautique est un noyau de
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'bonbon de sucre* b) le véhicule sur lequel les virus de poliomyélite
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aont déposé. est muni d'une couche entéroeoluble.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Stable polio vaccines, & d! NiniatysT) 3.ee by the oral route".
The present invention relates to preparations
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elite police virus stable, oral administered and obtained from live attenuated poliomyelitis virus *
So that polio viruses can be
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administered by the buooalef route, they must be s1iabla'i
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Oit e. etBHy several: 4'é! for .satire them in a suitable form. The ute 'ellsa oçsiaie t the:' r: der capsules This association is very * colic and deT-deT-deT a lot of t .. B6 plus, a lot of patienta, especially the children, did not. %; Ut fèakj the capsules. Ûr: .8 other.: Fta can put the j, 3ü.s. OY2 '.
UNDER ur4e f & r't! 8 stable water of: had to lard with sugar and to make a syrup or to give them the fcrse of candies (see US patent * 2,966,443, of June 22, 1959 odemy o Medical Science ouf the U53Rf IriSt. faith PQ11omyJliU8 R: s: r :, Moscow, I960, Report ri-9 2 (3l riéG 1959) paes Ó6, 72, 73). The sugar syrup administered by your mouth should not be exposed to
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dosable teasnt. Moreover, in sugar uircp as well as in candies, polioviruses are only stable at room temperature for a few days.
Another method to put a
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suspension of poliov.z ^ rzs in a stable faith, administrable purely orally, would be lyophilization, but it is not practicable because it destroys the infectiousness of viruses. For this reason, it was until now necessary, in order to use such vaccina, to freeze them, to transport them in this
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state of thawing them idiete.srzt before use Now, the applicant has found that it is possible to make in a simple manner, preparations of poliovirua administered by the oral route, by depositing poliomyelitis viruses on a solid pharmaceutical vehicle , tolerated orally,
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preferably from the cores of sugar candy, and drying the cores thus treated under sterile conditions.
To prepare the present vaccine, an aqueous suspension of poliomyelitis virus of the Sabin strain is applied,
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Type 1e of a 1078-35t MI 50 on candy cores and dried therein, by weight, under sterile conditions. To speed up drying, you can use pressure
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reduced or a stream of gas sterilized, for example, air. Drying can be carried out at a temperature between 0
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and 3700, preferably between 20 and 370C.
We determine their titreu
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in a known manner in tissue cultures,
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If it is desired that the poliomyelitis viruses cit.-46- nues do not come into contact with the eutric medium, then open the nuclei of sugar candies, on which the poliomyelitis viruses are deposited, with a layer resistant to the saotric sac but soluble in the intestine * Such a layer is allowed to spread by usual galenic methods, at two temperatures between 0 and 37 ° C., preferably 20 and 3-7 ° C., which do not reach folded the polioviru8 (see Die pharmazeutisol) .InatjE'it "
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volume 14 (1952), pages 183 and following; Retainglonte lïaetipa; cf Pharaaey 1961 Chapter 37 01. ', * oa, ting of Cablet8y Capeules
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and pages 476 and following).
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The polioyaoclna rdrs; .nit..1 pay vele b.lCet3.â =, which make t3ae of the present patent op4ol &]., Se; i3a'iunti by
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a fconna stability. Retorted it was said above, l <ts rG, .sii "l.il, '- in the state Ron-.lyopMlisë, did not stabilize 1 & tapya'tre ambient
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that a few days, hay that the IJr: pa.: ra.t.ion3. from v11'ull dt P011Q
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myelitis according to the present patent may be? <! at & 9: <'s 4X. serines at room temperature without their v., ïro. e patiaae noticeably.
This property constitutes a front grg.nd * - age for a lar; e 'use of vaccines containing ï3e paL3.oYi, i vive
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boasted
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The following examples describe the priparatiea of the ain.ipoUosyé.t.i't; iqu9a vaccines with nuclei, 4tix do 7azb 44 sugar coaae vehicle, on the. on which the living attenuated polioviruses of; ¯7e 1, II or Ill, or one., aelqnge of these three count,, o, 3o, then aeoaûs. Each kernel of sugar candy eat t5.u.Rl of a G'C: ï'T co'iche. 3, t'c'fi j..f; dtYS3 needed. to infect ar.a per3oxme, c 'aG --- d9.r around 20C.COC & 500,000 50 *
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(DICT50 0 TOID50a Tis3ue Culture Infections Doae50).
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If you want to produce vaccines that you want to store for an extended period, you can also drop on
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the cores of sugar candies a dose of polio more dje- vde, for example a dose several times stronger than glue
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required for infection from one person. We can thus
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Prepare so-called "c & ulti-dosea * 1 preparations which contain, pure exeavde 50 or 100 times the D: tC50 mentioned above.
Naturally, these prepamtiona must be diluted before use, that they are intended to be administered to an even greater number ## of people, for example 50 or 100 peraon- nat! .. 'Independently auore candy cores, on. pe ... t U.UB., i u1: iliE! er OOtll:;. 8 vâ "n10111e solid, other substances tolerated orally. for example gelatin cores. these Ion cores do bobonn do et4c" have 1 advantage that it and dissolve i'is rpid6! aent in the mouth * t With the attenuated polioviruses of Sabin, types 1, il and III, it is possible u .. ', ü aa of v; .icc1u: 3 t1 "iv :::. Slow for oral use. Tnv vaccines.) L6nt8 pre, arès from these three types of pcUov1rua awning aaaai to be kept for more than six ... t1: lM read asbiant temperature.
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The following examples illustrate the invention
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aai.8 had liEdier 1h scope. fe / alIg, l, Ot ru * opened each of the 50v tilt candy cores &. \ 1I! rt) {li1. (. bu.l1 t3cch. "'ri. of a due 8 ew) by applying tcuitçô u, tcuttei ft, 0 to-t¯a ur. L.sllon tcrtiunt, 20 th & "'a # ,. i.Á4 \ tI.% O cï.e:.; t: * t 1 rrtje dl 1, .1: "> ;:
S "" $ '\;!:': ';;' we. watery of foliovi1 "'te.çe 5 (3-ibiJi} uee tt-.o IC.7.5 5 * l j.az-tiua of URS sc-lu * tie 4.e 6: J.;. r (i çrtiao de- 3.:crc cr piriie d'eu); in seen ls yux * CeC ïi lf <ixaô dn ccurr.rt, a * air jt, vrilis * 4 and on% uxit -. U: Rc - -Cac4èe r & ectriae tnvcro-3clu.ble.
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tr .-. it-iï3 dOn -after rite-nt: lO5 'vîl? Brfi * &> 5.0CO -c-iprèa UI. stored from six saa-Inas 1 '/>'.} 15Dl, O 2j7 .. \ X () The poliûv.ocin uàainiatruble -'îï 'vei> liuoo, 1 Ainai 1, r1.'nr ";' .au. 't d be Tcok' for six se.naa .1 pile "Pv: ratu3'â aalji'inw.: iï. psï'tô a'uotivit. ', c tus 1 of the errors i wiped * Cn pr-Ji'ure a va.ecis the virua ds' Joliomyli; e from poliovirus type II (J-bin) of a DIgQ of bzz selcn 1 method described âuna the exe-1 Lt-ti titles; the .; ao;
j, ux this' candy :! by D1.l0rQ iï.ai
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trout are
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-after the tr <d; e, 118u>: l05t286DI; o 193.0iO -after a 6 week storage 105.354DI50 III 225 * 000 A six week storage at 2090 does not change
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practically no activity of this preparation.
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.t: .i # IJPIE Pol101IlYlitis virus predictions were made from poliovirus type 111 (Sabin) whose -DI50 was 107 to 714.
Titles of BOy.; LX of o.iriS1 sugar buttons treated health - after treatment: lo5J68I50 484tOOQ - after storage of R Ai 7 6 weeks 10, 417DI, O. 261..000
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The titles will date nia aontrent! Utapr & a lu stooitu. * -
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ge the activity of the preparation is free of error from the eaaio *
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EXAMPLE 4:
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One mixes in: 3e :: t "b13 20 cm of poliov1raQ type 1 (Sabin) of which the? I ost 10 ', 20 cm 3 of poliovirus tye II
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.i3: x :, of which 1 * m, 5Q is 101,5'0 and 20 # 3 da pcl1cv1rua type: III (3abin) dtnt It 150 is 107.444, and we trvi11e.this mixture ## 105 'Xft methods written in Ilézemple 1 can make prepa- rat1PnB virde de pol10J & lit6.
Leu nuclei titles of saers bçnbor.9 ft.1ns1
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processed are $
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; r6. the titeen: t lo5t80r50. 381 * 000 <'IIi {i., Took a storage of 5 "' llL 373, * moco 6 8ft :: \. ': L1nea 10 f jJ! 50 JO :: 373 <OCO. It res8 (.r1o of these Onlfi'yes that the preparation ottxx: virus types I, II and III can be stored for nix weeks without losing its activity.
X E S 9 fi:
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101 33ee vacoîns: anti-polio administrableal
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by mouth, containing live poliomyelitis viruses and
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attenuated, ot a strong, orally tolerated, pharmaceutical carrier of pre-release of candy kernels, viruses
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being Polio viruses of the Satin strain, types I,
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21 or 112, eu. a mixture of these types, living * attenuated, in amounts of 200,000 to 5.00,000 Dra # 50.
20) Varieties of the vaccines specified under 10), exhibiting the following peculiarities, taken separately or. in aom inniso% 1r a) the phamaoautic vehicle is a nucleus of
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'sugar candy * b) the vehicle on which the polio viruses
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