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Houvste5c nitriles et leur procédé da praitc,.
La présente invention est relative à un procéda
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de préparation de 3-ochlroahSay1¯3Rw2-P3r.dY3ProPicâ. triles qui présentent sur chacun des atomes do carbone 2 et! 3 un atome d'hydrogène ou une double liaison entre ces ate-
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mes de carbone, et dans lesquels R représente de l'hJ'dZ'Ogi# ou un reste alcoylique inférieur, ainsi que de leurs N-oxydes, des dérivés d'ammonium quaternaires et des cela de ces composés.
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Le Mate pyridyle est; surtout un reste pyridyle- (3). Il peut aussi être substitué, par exempt par des
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groupe* alcoyles inférieure comportant de un à 4 atome* do carbone eomae 'les groupée m6t1.. 'tb11e t n-prowle too ttCOwl. ou n-butyle, pas des groupée alco2² Inférieurs on portant de un à 4 atomes de carbone comme lllis groupes 8âtho:q. éthoxys isopropojty ou n-batoxy, ou par un halo- gène, en particulier le fluor, le chlore ou le brome.
Le reste R représente en premier lieu de l'hydro-
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gène 1 et c'est onraete alcoylique intérieur, il renfezM alors nwntageussaent de un à 4 atomes de carbone et reyré- sente par exemple, un reste m6thyle,, éthylet n-pmpylet isopropyle ou n-butyle. comme dérivée d'ammonium quaternaires des nou- veaux composés, on envisage notatameat ceux dans lesquels le quatrième substituant sur l'azote est un reste alcoyli- que inférieurpar exemple l'un de ceux indiqués ci-dessus
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on un rente pMnyl....leoyl1que Inférieur tel qu'un resta benzyle# l-ph6l\Yl...'te ou 2-puôïl¯éthylô.
Suivant la prâsenoe d'atomes do carbone attymé- triques, los nouveaux composés peuvent se présenter sous la forme de racémates ou de mélanges racémiques, ou bien
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sous la forme des composée optiquement actifs.
Les nouveaux composés possèdent de précieuse* propriétés pbamacol0B1ques . t aloi3t; ainsi qu'ils inhibeatt
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certaines fonctions des cort1co-eurrloD. Dos E3tli' c?8 connues d'inhibition dee surrônalea qui provoquât . diminution de la formation des coxt.ea.gtdzo3s i30iIII\& par exemple la z,--biMIY'1-Wm3ttpl-I-pxptaon, M - sent une diminution da la formation d'':i11drocrt1a0U8 et de cortlcoet6rono, o.aoomp6s d'une &U{;)1!1entat1ol1 =table de la fo:tmat1on de XX-déso3ty-X7 (¯l<îr33y-oorticoafeéï l # D'autres substances accusent une diminution de la tomatiicm d'hydrooortisone, de XX-déso2±7 X7oi-hyJroxy-co*ticq 6*w et d:c,.àostxonQ, nais provoquent une montée de la te tioa de corfcicostérona.
D'auferaa substarces OGDaU18 .'iDb1 bit!'on de* cuyr<!oo.le6t COUllD.6 par exemple la 3<3*b'*(* " minopbànyl)-2-butanore accusent bleu une 41#autil00 1.8 formation dibydrocortlaoue, do oortlcoatérone et <3 lao 3¯X7e( kydrox7¯cortlco0téxonâ( m1s entraînent #tb.t.. ment de nombreux phénomènes secondaires, 0' aat ,a1.i, ,. ex#pl., qu'elles ont des propriétés pzop8t;at;1v11¯. 4 effets anesthésiques et hat.herysi.gnee" ou qat #lu lahi- bont la fonction da la glande thyroïde ou q,nlo? ftYO-
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quant une hypertrophie du foie.
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On a maintenant trouvé que le* nouveaux bzz de la préacuto invention provoquent une diminution boue de la formation d'hydrocortisone, de cortieoaté=xo o4 do 1,--dée-.x?o tàzoxYcQrt.costérono. On peut en gogglun quo ces composés inhibent lee systèmes enzymatique. de à
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llo(<-hydro3ylase et de la 17-b3ra*ûsylase. De plus, les nouveaux composas sont: remarquablement exempte d'autres et forts pho.rmacolo(31ques ou d'effets Indésirables qui sont caractéristiques pour certaines substances d'inhi- bition des surrénales.
Les nouveaux couposés peuvent par suite être uti- lisés comme agents auxiliaires de diagnostic pour la. doter-*
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ldutlt10n de dysfonotions de 1li:physe ou comme médiementi 10ro du traitement d'états maladifs due à une byper:tonct1on des surrénalespar exemple dans le cas du syndrome de Cushing, ou dans primaire eu secondaire
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tttnb4b&tiox pr6t6z-éO 4'bJ'c!rOXlllJ)e. 46'..a6l8 fait ftifi les nouveaux componée sont de précieux agents auxiliaires
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pour l'étude de la b1066nt\se des hormones corticoïdes.
XI y a lieu en particulier de mentionner encore que les nouveau composés, ainsi que des essais effectuée sur le obien permet tent de le déduire, développent également leur effet lors d'une application perorale,
Les nouveaux composés sont obtenus suivant des
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méthodes connue c en el1es....mea.
on procède avantageuse* méat de Manière telle qu'on fait réagir un pyridyl-aoôtoni- trile dont le groupe méthylène présente 2 atoctoe dtb74ro- gène, rnus un o'-'R-<!0-ohlorobenzône ou sur un dérivé réactif de celui-ci, ou bien que dans des 3-,phényl-3-R-2-pyridyl- vro1'lon1tr11e.o présentant chaque fois en position 2,5 un
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hydrogène ou une 4ouble-U.aiDon et dans leeqe1a R P Mde la a1fJ1111cat1oa indiquée ci-desouov et du$ lesquels le reste phényle en position ortho porte un reete tranwBBM ble en un atome de chlore on transforme ledit restai en un tel atome de chlore, ou bien qu'on fait réagir un pyriéyl-
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acétonitrile dont le groupe 1l6tbylène présente 2 At?ot 4 'h7droçbne.
noua la forme d'un fiel métallique, sur \ID ester réactif d'un a1000l ....R-o-chlorobenqlique dan le- quel Il a la signification indiquée, ou bien que dans de dans lesquels X représente un reste transformable en un groupe -On, en transforme ledit reste en un tel Groupe et, si on le désire
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qu'on hydrogène la double-liaison dans les 3-o-ohloroph6D11.
5-H-2-pyrldyl-aorylonit?riles obtenus et, si on le désira qu'on transforme les amines tertiaires obtenues en les N-oxydes ou les dérivés d'ammonium quate:n1aÙ'ee, et/ou, et on le désire, qu* on transforme en leurs sels les boss* l1bHt obtenues ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres et/ou, si on le désire, qu'on décompose en les dit±4*
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rente loomérea les mélansee isomères obtenus.
Les réactions indiquées pont effectuées sulrast des méthodes connues en ellee-memes. La réaction d'un pyridyl-acétonitrile sur le composa o-chlorobenzÔ%1..-oubo- tyl6g surtout; out est av=tag 4* ment effectuée en présence d'un agent basique tel que, par
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exemplet un alcoolat Inférieur de métal alcalis corne le m6thanolate. l'ôthanol&te, le n-bt1ta&o1Ao ou le tertio.
'bv.tano14to de lithium, de sodium ou de potassium, ou en J#6- nonce d'un hydroxyde û'aamonium quaternaire tort o omas par exemple, l'hydroxyde de beoayl-triiaétbyi¯ iim3ooliaif ou 41¯1- ma bétôrocyollques ootJll1e la pipérîdineg pas ex#.pl-. avant ta(seuaQII.el1t en présence d'us solvant; convenable cossus le méthanol ou l'éthanol, Un reste transformable en un atome de chlore se
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en premier lieu un groupe aminogène qui est transformé en atome de chlore, par exemple suivant Sandmeyer.
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La condensation d'un wr11-a.o6ton1t;r11e, sa la t'orno d'un sel métallique, avec l'ester réactif d'un al- 0001 -R-o-cbloro-benqlique, est aVOJ1tetWGm.ent effectue tu p1'60eDOE:l d'un diluant inerte approprié comme par exemple le diméthylfo1'tIl.am1de, le benzène, le toluène le d10xan#
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et analogues. Comme sel métallique, on utilise surtout un sel de métal alcalin, tel qu'un sel de lithium, de sodium
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ou de potassium du pyridyl.-Môtonitrile.
Oonme ester réac- tif de l'alcool o-H-o-K&lorobcaayligue, on envisage surtout; un halog6nure comme le chlorure, le bromure ou. l'iodure, mais aussi un ester d'un acide sulfonique organique tel qu'un acide alcane- ou ar.yl-suU"om.qu8. par exemple un ester de 1* acide p-4;oluèn "-iulfonlqu8, th1 reste transforEM-ble en un groupe ..oN est
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notamment un groupe hydroxyle réactivet4ent aot&r1:fié ter qu'il 8,...ptlt' exemple, ?0 indiqué o1@a$t).$. eurtou,t un atome d'halorène ca#tne le chlore ou le brome. L'éebang&
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châtre le groupe -ON eat avantageusement? effectue par ferai*
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cernent avec un cyanure métallique, ça ;xn'ttol1l1#>, un cyanure de métal alcalin cocoo le cyan,= 4e )?Ótv.so1um.
Dano ce cas, on utilisa avec avantage m aol'lant; convenable
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ou un mélange solvant tel quo, par exemple , de l'étbanol
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aqueux ou du eulfoxyde de dlmàthyloo "hyâr40e.tio de la doublt? -liaison dans UI1 &'11'1'- lonitrile obtenu est effectuée d'une manière connue en 801. par exemple par traiteuenb avec de l'hydrogène activé csata. lytlquement. par exemple par uns droB..mat1on ootrbl".
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sous la pression normale en présence d'un catalysais? appro- prié comme par exemple du palladium sur du charbon ou du
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nickel lianey, et en présence d'un solvant approprié oaaa. leéthanol ou l'acide acétique.
La t1:"J.nsJ.'o1'llUtion d ee a.m1nèe tertiaires obttDW18 en leurs N-oxydes est effectuée d'une manière \8uol1A. pop exemple en traitant la base libre par un fflut dit V¯ex&3 > tion tel que, par exemple, Ileau'oxysitn6o ou un perao1ü comme l'acide porsulfuriquo, l'acide p#ac,ttque. 14a*idt pepbenzoïqje ou l'acide monoperphtaliquo, par exemple, Les amines tertiaires obtenues peuvent ttre feras - formées d'jne manière usuelle en les composés d tOJ:tUUonl\1a
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quaternaires, par exemple en traitant la base par un ester réactif d'un alcool correspondant.
Les esters réactifs sont dans ce cas notamment ceux d'acides inorganiques ou organiques forts, par exemple ceux des hydracides halogénée de l'acide sulfurique ou d'acides sulfoniques organiques cornue l'acide p-toluène-sulfonique.
Les réactions indiquées sont effectuées en la présence ou eu l'absence de solvants, ou de diluante et/ou de catalyseure, à basse température, à la température nor- ..la ou à chaud, le cas échéant en 'case clos sous pression Les substances de départ sont connues ou sont obtenues sui- vant des méthodes connues en elles-mêmes.
Suivant les conditions réactionnelles et les substances de départ qui sont choisies, les nouveaux com- pesos sont obtenus sous -Corme libre ou sous la forme de leurs sels. Les sols des nouveaux composés peuvent être transformés en les composés libres d'une manière connue en naît les sels d'addition acides par exemple par réaction sur un agent basique, par ailleurs, des bases libres Aven** tuellement obtenues peuvent former des sels avec des acides inorganiques ou organiques.
Pour préparer los sels d'addi- tion acides. on utilise notamment des acidea thérapeutique- ment utilisables, par exemple des hydracides balogénés comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, les acides perchloriques azotique ou thiooyanique , les acides
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8111tUt'1que8 ou phospb"' 1ques. ou des acide, 1t..
OOtrJ.l# lee acides foraiqw, acât1que-, prop1on1que, 6\,.0- lique,, lactique, pyruv1q\1&. oxa11q;a. &loaiqj3 | 8UCCW- Que, Baltique, &mariq<2a, maliques tartrique, citriques ascorbique ttydroxy'aôique, Hty<!po'-malôiq<te, <tcw6) pbéoylacôfelqxio, -arûlûo-beQzoïiîus, 4-'&'oxy*-benzeXq!Kt enthmnilique. cinnamlque, nnDdôliqaa, so.l1c;y3.1que, 4-mîm salicylique, 2-ph6noxy-benzoTque, 2-&o6!:oxy-banzoYqu$ m6thaae"eulfoniquja éthane -sultonique , hydro.1';1-t#.ne.. sulfonique, bOnzàne -sulfon1que. p.-t oluàne-sulton1qu.e, naphtalène-sulfonîque ou eulfa.n111quc, ou la m6thlo. ' . le tryptophane, la lysine ou ItaX'g1nine. Dans ce ou# on peut être en présence de sels mono- ou pOly-vlllonte.
Us sels peuvent aussi servir à la pjxrificatioa des bases* Les sels d'aamoalum quaternaires peuvent? l1ua81 - étira tro.nsirm6s enlea bydroxydoa cS. , ammon1U!!lt par Ct²#p1. en faisant agir de l'oxyde d'argent fraîchement Wbc:tplt4 sur les halogénures d'amaonium ou en faisant agir use lu- aîve de baryte sur les sulfatée d'amsoniu#, ou en uti]49mt des ôohanjgours d'ions basique a, lesdits h1droe8 404 - nium permettant:, par réaction sur des acidest pur .3.. sur ceux indiquas ci-deesaa, dtobtenll' d'a.ut1"O-8 isola 4'MWM nium.
Cet échange peut auaei avoir lieu dlreetemenf1 m utilisant des 6d1anpuz.oe 4 fions appropriés. zoo composée obtenus oontormâment à l*lttv*ofeio
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peuvent se présenter sous la forme de ranématoo ou do m6- lances raoémiquca pouvant, d'une manière usuelle être dé composés en les d1aatÓréo-1somàres ou en les antipodes op1iiquoment; motifs. C'est ainsi qu'on peut faire râler la solution d'une base racémique dans un solvant convenable ou dans un mélange solvant convenable, sur la :tome opti-
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quoment active d'un acide ronfemant; un atome de carbone asymétrique, ou sur une solution de cet acide.
Dos acides particulier en en t appropriés de ce genre sont, par exemple, l'acide D-(t)-tartr1que ou l'acide Ir'(d)-tayrique, ou les t'amas optiquement natives des acides di-o-toluyl-t:aptri- que, malique, mandélique, caml)ho-10-oultoniqae, quiniquo, d'acides N-aoylam1ns comme la U-acétyl-L-phényl-alnn1ne et analogues. A partir du m6lange réactionnel obtenu. on peut séparer l'un des diast-àr4o-îeomèrea formée ot en iso- ler la forme optiquement active de la base.
L'invention concerne également les formes d'exé- cution du procède dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quslconque du procédé et? effectue les phases encore manquantes dudit procédés ou interrompt:
ce damier à l'un quelconque de ses stades, ou bien dans lesquelles une substance de départ est formée dans les conditions de la réaction, ou bien dans lesquelles un produit de départ est utilisé sous la
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forme d'un sel, d'un 9-oxe e ou d '\11 composé d 1 ammonium
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quaternaire. 'Dans le procédé de la présente Invention, on utilise de préférence des produits de départ conduisant aux composés qui ont; été décrits au début comme étant par*
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tioull#enent intéressants.
Les nouveaux composés peuvent être utilises came médicaments en médecine auaaine ou vjt h'1na.ire, :PU' exemple soue la. forme de préparations ;pb.u;'#1 ::eut1quu ru- fermant ces composés conjointement avec des matières de
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anpport,poaB)33.ceutiquea, organiques ou inorganiques solide ou liquides, qui sont appropriées pour une e.h1r.a1at-.tioa par voie ent orale, par exemple par voie ceilf3lo ou pour vam tai iaiJ3Nii5ios pax> voie &.orti'¯1.. :
Pour la. feMaa.t4 ces matières de support. on envisage des substamou ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose,, l'amidon, le stéarate de
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magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools b y tiques, des sonnes, des pa7,.yalooylène.gLycr3r, la oboles-,, tériue ou d'autres excipients connus.
Les préparations phasmuoeutiques peuvent se présenter, par exemple# 4 l'état de comprimés, de dragues, da capsules, ou sous tome Ii<jtt4d A l'état de solutions, de suspensions ou.d'iau1alGU" le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou .nf'#'mea; 4- substances auxiliaires telles que des agents do o<aMMH*"' tion, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsi- fiants, des sels servant à faire varier la pression csmo-
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tique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades
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!I!mU une GO),1,1b1on 4 1 g 3 8F3Pidyl ** ôfcaak tr11e dans '1' cm' de t1 ,N...dimÓtl:fo1'c::ut:1de. s'oluttoa qui.
$et; refroidie z. la. glace, on ajouta par portions* ea agi*? tant, 5 0 0 a'use suspension à ±2 % û*hfQ3m de eo41m dans une huile minérale zwaqle Ici formt1O'1'1 4-t@osèrJ' est terminée, on ajoute goutte-à-goutte une solufeloa d4 161 5 de ch7.c#\U'O d'o-chlorobcasyle dans 50 cm3 de béasses* à. la solution rouge-clair du sel de sodium du :7-pyr1ql.... acétonitrile# Le refroidissement dat interrompu. et la no- ludion eactionnelle est: agitée ûûdnnt une heure de plus et ensuite mise à reposer pendant 15 heures à la tcapéra- - turc ambiante.
On sépare le précipité inorGanique par .f!1- tratioa, évapore le filtrat sous pression râduite jusqu'à avoir environ 30 cul*'$ puis ajoute de l'eau. on extrait la Mtière organique avec de If éthùr, lave la. solution éth6rbe
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avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,
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sèche sur du sulfate anhydre de sodium et évapore à sec.
On distille l'huile rouge visqueuse qui reste t la fi?ao6i@ft qui bout à 130-1650 sous une pression de 0 ou tam de aer8w:f# est rassemblée (11,6 9),, puis dissoute dans 100 cet5 d'acide chlorhydrique normal. La solution acide est lavée à une reprise avec de l'éther et à une rsprioe avec de 1'hexeuae 1.''''''''y\f'!T- toute matière organique non-bo.s1qUG. âpre quoi on alcalinise avec du carbomte de sodium solide. On
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- extrait la matière organique avec de l'éther et traite la solution éthérée comme indiqué ci-dessus.
On obtient? ainsi
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le 3-Eo-c3iorogbn3!.1.p3l,Yit3 Pa.u3.x.,e de- formule
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qui bout à 125-135* sous une pression de 0,08 mm de mer- cure et cristallise instantanément on le recristallise à deux reprises dons un mélange de benzène et de ;pentane et il fond à 64-65'.
D'autres composés pouvant; être préparés savant:
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os procédé sont, par exemple, le 3<-(o-chle!poph&nyl)-a- pyr1d31-(2)-propion1tr11e le 3-(o-chlôroph6nyl)-2-p7rldyl- (3)"yï'oiils ou le 3-(o-&hlorophôQyl)-4-mât:hyl*2'- pyrldyl-(3)-valéroni tri le
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EXEMPLE 2 On agite à la, température ambiante une solution de
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2,6 g de 3-pyridyl-ao6onitrile et de 390 9 d'o'-oM.opo- bensaldôhyde dans 15 car d'éthanol (à 9 %), en ajout-aut gcutte-à-goutte oe8 CM3 d'une solution bino-male d'4tbano- tata de sodium dans l'éthanol absolu, % on ajoute de Items sépare la matière solide par filtration et la lavo avec un
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mélange lil d-étbanol et d'eau.
Le 3-(o-ohicropbényl) 2-py,ridyl-(7,)-aorylonttrlle désiré, de formule
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cet reoriatal11sé ûem un m61ange d t 6atasl et d'eau il fond à U7-118 .
D'aut1iI ,...(q-obÍo:'op1l4G71).e-<pn14") ailles, <Mt 10 (ohorû)'(4-y l()1:11t:nle. pouvant Ctre p<*ép<M'4a au1¯- 1. proç é el- - dosais.
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Houvste5c nitriles and their method of praitc ,.
The present invention relates to a process
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preparation of 3-ochlroahSay1¯3Rw2-P3r.dY3ProPicâ. triles which present on each of the carbon atoms 2 and! 3 a hydrogen atom or a double bond between these ate-
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compounds of carbon, and wherein R represents hJ'dZ'Ogi # or a lower alkyl residue, as well as their N-oxides, quaternary ammonium derivatives and those of these compounds.
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The pyridyl mate is; especially a pyridyl- (3) residue. It can also be substituted, by exempt by
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lower alkyl group having from one to 4 carbon atoms eomae 'the groups m6t1 ..' tb11e t n-prowle too ttCOwl. or n-butyl, not lower alco2² groups carrying from one to 4 carbon atoms such as 8âtho groups: q. ethoxys isopropojty or n-batoxy, or by a halogen, in particular fluorine, chlorine or bromine.
The remainder R represents in the first place hydro-
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gene 1 and it is an interior alkyl group, it then contains from one to 4 carbon atoms and contains, for example, a methyl, ethyl and n-pmpyl and isopropyl or n-butyl residue. as the quaternary ammonium derivative of the new compounds, it is contemplated notatameat those in which the fourth substituent on the nitrogen is a lower alkyl residue, for example one of those indicated above
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we have a lower pMnyl .... leoyl1que rent such as a benzyl # l-ph6l \ Yl ... 'te or 2-puôïl¯ethylô residue.
Depending on the availability of attymmetric carbon atoms, the new compounds may be in the form of racemates or racemic mixtures, or else.
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in the form of optically active compounds.
The new compounds possess valuable * pbamacol0B1ques properties. t aloi3t; as well as they inhibit
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some functions of cort1co-eurrloD. Dos E3tli 'c? 8 known inhibition of adrenalea that caused. decrease in the formation of coxt.ea.gtdzo3s i30iIII \ & for example z, - biMIY'1-Wm3ttpl-I-pxptaon, M - feels a decrease in the formation of: i11drocrt1a0U8 and cortlcoet6rono, o.aoomp6s of a & U {;) 1! 1entat1ol1 = table of the fo: tmat1on of XX-déso3ty-X7 (¯l <îr33y-oorticoafeéï l # Other substances show a decrease in the tomatiicm of hydrooortisone, of XX-déso2 ± 7 X7oi-hyJroxy-co * ticq 6 * w and d: c, .àostxonQ, nais cause an increase in the temperature of corfcicosterona.
D'auferaa substarces OGDaU18 .'iDb1 bit! 'On de * cuyr <! Oo.le6t COUllD.6 for example the 3 <3 * b' * (* "minopbànyl) -2-butanore show blue a 41 # autil00 1.8 formation dibydrocortlaoue, do oortlcoaterone and <3 lao 3¯X7e (kydrox7¯cortlco0téxonâ (m1s entail # tb.t .. ment many secondary phenomena, 0 'aat, a1.i,,. ex # pl., that they have properties pzop8t; at; 1v11¯. 4 anesthetic effects and hat.herysi.gnee "or qat #lu lahi- bont the function of the thyroid gland or q, nlo? ftYO-
EMI3.2
as for an enlarged liver.
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It has now been found that the new bzzs of the preacuto invention cause a sludge decrease in the formation of hydrocortisone, cortieoate = xo o4 do 1, - dée-.x? O tàzoxYcQrt.costerono. These compounds can generally inhibit the enzyme systems. from to
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llo (<- hydro3ylase and 17-b3ra * ûsylase. In addition, the new compounds are: remarkably free from other and strong pho.rmacolo (31ques or Adverse effects which are characteristic for some inhibiting substances adrenals.
The novel couposes can therefore be used as diagnostic aids for the. endow- *
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ldutlt10n of dysfonotions of 1li: physe or as mediementi 10ro of the treatment of disease states due to a byper: tonct1on of the adrenals for example in the case of the syndrome of Cushing, or in primary or secondary
EMI4.3
tttnb4b & tiox pr6t6z-éO 4'bJ'c! rOXlllJ) e. 46 '.. a6l8 made ftifi the new components are valuable auxiliary agents
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for the study of the b1066nt \ se of corticosteroid hormones.
XI should be mentioned in particular also that the new compounds, as well as the tests carried out on the obien make it possible to deduce it, also develop their effect during a peroral application,
The new compounds are obtained according to
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known methods c in el1es .... mea.
the meatus is advantageously carried out in such a way that a pyridyl-aootonitrile is reacted, the methylene group of which has 2 atocto dtb74rogene, an o '-' R - <! 0-ohlorobenzone or on a reactive derivative thereof. here, or else that in 3-, phenyl-3-R-2-pyridyl-vro1'lon1tr11e.o each time in position 2.5 a
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hydrogen or a 4ouble-U.aiDon and in leeqe1a RP M of the a1fJ1111cat1oa indicated above and of the $ which the phenyl residue in the ortho position carries a reete tranwBBM ble into a chlorine atom, said residue is transformed into such a chlorine atom, or we react a pyrieyl-
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acetonitrile in which the 1l6tbylene group has 2 At? ot 4 'h7droçbne.
has the form of a metallic gall, on \ ID reactive ester of an a1000l .... Ro-chlorobenqlique in which It has the meaning indicated, or else in which X represents a residue transformable into a group -We, transform said remainder into such a Group and, if desired
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that the double bond is hydrogenated in 3-o-ohloroph6D11.
5-H-2-pyrldyl-aorylonit? Riles obtained and, if desired that one transforms the tertiary amines obtained into the N-oxides or the ammonium derivatives quate: n1aÙ'ee, and / or, and it is wish that we transform the bosses * l1bHt obtained into their salts or that we transform the salts obtained into free bases and / or, if desired, that we decompose into them ± 4 *
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loomérea rent the isomers obtained.
The reactions indicated are carried out by methods known per se. The reaction of a pyridyl-acetonitrile with the compound o-chlorobenz6% 1 ..- orbotyl6g especially; out is av = tag 4 * ment carried out in the presence of a basic agent such that, by
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exemplifies a lower alkali metal alcoholate than methanolate. ethanol & te, n-bt1ta & o1Ao or tertio.
'bv.tano14to lithium, sodium or potassium, or in J # 6- statement of a quaternary ammonium hydroxide wrong or omas for example, beoayl-triiaétbyī iim3ooliaif hydroxide or 41¯1- ma betôrocyollques ootJll1e the piperîdineg not ex # .pl-. before ta (seuaQII.el1t in the presence of us solvent; suitable cossus methanol or ethanol, A residue convertible into a chlorine atom is
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in the first place an aminogenic group which is transformed into a chlorine atom, for example according to Sandmeyer.
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The condensation of a wr11-a.o6ton1t; r11e, sa la t'orno of a metal salt, with the reactive ester of an al- 0001 -Ro-cbloro-benqlique, is aVOJ1tetWGm.ent effect tu p1 ' 60eDOE: l of a suitable inert diluent such as for example dimethylfo1'tIl.am1de, benzene, toluene, d10xan #
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and the like. As the metal salt, mainly an alkali metal salt, such as a lithium salt, sodium is used.
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or potassium pyridyl.-Motonitrile.
As a reactive ester of the alcohol o-H-o-K & lorobcaayligue, it is mainly envisaged; a halide such as chloride, bromide or. iodide, but also an ester of an organic sulfonic acid such as an alkane- or ar.yl-suU "om.qu8 acid, for example an ester of p-4; oluèn" -iulfonlqu8, th1 acid. remains transformEM-ble into a group ..oN is
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in particular a reactivet4ent hydroxyl group aot & r1: proud that it 8, ... ptlt 'example,? 0 indicated o1 @ a $ t). $. eurtou, t a halorene atom ca # tne chlorine or bromine. The ebang &
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castrates the group -ON eat advantageously? performed by fairei *
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surround with a metallic cyanide, that; xn'ttol1l1 #>, an alkali metal cyanide cocoo cyan, = 4e)? Ótv.so1um.
In this case, we used m aol'lant with advantage; suitable
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or a solvent mixture as usual, for example, etbanol
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aqueous or dlmathyl alcohol eulfoxide hyâr40e.tio of the doublt? -linking in UI1 & '11'1'- lonitrile obtained is carried out in a manner known in 801. for example by treating with lytically activated hydrogen. . for example by a droB..mat1on ootrbl ".
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under normal pressure in the presence of a catalysis? suitable as for example palladium on charcoal or
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nickel lianey, and in the presence of a suitable solvent oaaa. ethanol or acetic acid.
The t1: "J.nsJ.'o1'llUtion d ee a.m1nèe tertiary obttDW18 in their N-oxides is carried out in a \ 8uol1A manner. For example by treating the free base with a so-called V¯ex & 3> tion fflut that, for example, Ileau'oxysitn6o or a perao1ü such as porsulfuriquo acid, p # ac acid, ttque. 14a * idt pepbenzoqje or monoperphthaliquo acid, for example, The tertiary amines obtained can be feras-formed from jin a usual way in the compounds of tOJ: tUUonl \ 1a
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quaternary, for example by treating the base with a reactive ester of a corresponding alcohol.
The reactive esters in this case are in particular those of strong inorganic or organic acids, for example those of the halogenated hydracids of sulfuric acid or of organic sulphonic acids after p-toluenesulphonic acid.
The reactions indicated are carried out in the presence or in the absence of solvents, or diluent and / or catalyst, at low temperature, at normal temperature or hot, where appropriate in a closed box under pressure. The starting materials are known or are obtained by methods known per se.
Depending on the reaction conditions and the starting materials which are chosen, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts. The sols of the new compounds can be transformed into the free compounds in a known manner by creating the acid addition salts, for example by reaction with a basic agent, moreover, free bases Aven ** tually obtained can form salts with inorganic or organic acids.
For preparing acid addition salts. therapeutically usable acids are used in particular, for example balogenated hydracids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acids, nitrogen or thiooyanic acids,
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8111tUt'1que8 or phospb "'1ques. Or acids, 1t ..
OOtrJ.l # lee foraiqw, acât1que-, prop1on1que, 6 \ ,. 0- lic, lactic, pyruv1q \ 1 &. oxa11q; a. & loaiqj3 | 8UCCW- Que, Baltic, & mariq <2a, tartaric malics, citric ascorbic ttydroxy'aôic, Hty <! Po'-malôiq <te, <tcw6) pbéoylacôfelqxio, -arûlûo-beQzoïiîus, 4 - '&' oxy * -benzeX enthmnilic. cinnamlque, nnDdôliqaa, so.l1c; y3.1que, 4-mîm salicylique, 2-phenoxy-benzoTque, 2- & o6!: oxy-banzoYqu $ m6thaae "eulfoniquja ethane -sultonique, hydro.1 '; 1-t # .ne .. sulfonic, bOnzane -sulfon1que. p.-t oluane-sulton1qu.e, naphthalene-sulfonic or eulfa.n111quc, or methlo. '. tryptophan, lysine or ItaX'g1nine. In this or # we can be in presence of mono- or pOly-vlllonte salts.
The salts can also be used for the purification of bases. Quaternary amoalum salts can? l1ua81 - étira tro.nsirm6s enlea bydroxydoa cS. , ammon1U !! lt by Ct² # p1. by causing freshly Wbc: tplt4 silver oxide to act on the ammonium halides or by making use of barite extract on the amsoniu # sulphates, or by using basic a , said h1droe8 404 - nium allowing :, by reaction on pure acidest .3 .. on those indicated above deesaa, dtobtenll 'of a.ut1 "O-8 isola 4'MWM nium.
This exchange can also take place dlreetemenf1 m using appropriate 6d1anpuz.oe 4 fions. compound zoo obtained oontormously at the lttv * ofeio
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may be in the form of ranematous or raoemic drugs which can, in a customary manner, be decomposed into the d1aatreo-1somers or the antipodes optionally; patterns. It is thus that the solution of a racemic base can be bitched in a suitable solvent or in a suitable solvent mixture, on the optimum volume.
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active ingredient of a snoring acid; an asymmetric carbon atom, or on a solution of this acid.
Suitable particular t-acids of this kind are, for example, D- (t) -tartric acid or Ir '(d) -tayric acid, or the optically native groups of di-o- acids. toluyl-t: aptric, malic, mandelic, caml) ho-10-oultoniqae, quiniquo, of N-aoylamin acids such as U-acetyl-L-phenyl-alnene and the like. From the reaction mixture obtained. one can separate one of the diast-40-eomera formed and isolate the optically active form from the base.
The invention also relates to embodiments of the process in which one starts with a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process and? carries out the still missing phases of said process or interrupts:
this checkerboard at any of its stages, or in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which a starting material is used under the
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form of a salt, 9-oxe or ammonium compound
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quaternary. In the process of the present invention, use is preferably made of starting products leading to compounds which have; were described at the beginning as being by *
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tioull # are interesting.
The new compounds can be used cam medicaments in auaaine or vjt h'1na.ire,: PU 'example soue. form of preparations; pb.u; '# 1 :: eut1quu ru- closing these compounds together with materials of
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anpport, poaB) 33.ceutical, organic or inorganic solid or liquid, which are suitable for e.h1r.a1at-.tioa ent orally, for example ceilf3lo or for vam tai iaiJ3Nii5ios pax> route & .orti ' ¯1 ..:
For the. feMaa.t4 these support materials. substamou are envisaged which do not react with the new compounds, such as for example water, gelatin, lactose, starch, stearate of
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magnesium, talc, vegetable oils, b y tick alcohols, sonnes, pa7, .yalooylène.gLycr3r, oboles- ,, terium or other known excipients.
The phasmuoeutical preparations can be presented, for example # 4 in the form of tablets, dredges, capsules, or under volume II <jtt4d In the form of solutions, suspensions or.d'iau1alGU "where appropriate, they are sterilized and / or .nf '#' mea; 4- auxiliary substances such as agents of o <aMMH * "'tion, stabilization, wetting or emulsifying agents, salts used to vary the pressure csmo-
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tick, or tampons. They may also contain still other therapeutically valuable substances.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
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! I! MU a GO), 1,1b1on 4 1 g 3 8F3Pidyl ** ôfcaak tr11e in '1' cm 'of t1, N ... dimÓtl: fo1'c :: ut: 1de. s'oluttoa who.
$ and; cooled z. the. ice, we added in portions * ea agi *? so much, 5 0 0 a'use suspension at ± 2% û * hfQ3m of eo41m in a mineral oil zwaqle Here formt1O'1'1 4-t @ osèrJ 'is completed, a solufeloa d4 161 5 is added dropwise of ch7.c # \ U'O of o-chlorobcasyl in 50 cm3 of béasses * to. the light red solution of the sodium salt of: 7-pyr1ql .... acetonitrile # Dat cooling interrupted. and the reaction mixture is: stirred for an additional hour and then allowed to stand for 15 hours at room temperature.
The inorganic precipitate is separated off by f! 1 -tratioa, the filtrate is evaporated under reduced pressure until it has about 30% and then water is added. we extract the organic matter with ether, wash it. etherb solution
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with a saturated aqueous solution of sodium chloride,
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dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The viscous red oil which remains t the fi? Ao6i @ ft which boils at 130-1650 under a pressure of 0 or tam de aer8w: f # is collected (11.6 9), then dissolved in 100 cet5 of normal hydrochloric acid. The acidic solution is washed once with ether and once with hexagonal 1. '' '' '' 'y \ f'! T- any non-bo.s1qUG organic material. harsh which is alkalized with solid sodium carbonate. We
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- extract the organic matter with ether and treat the ethereal solution as indicated above.
We obtain? so
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3-Eo-c3iorogbn3! .1.p3l, Yit3 Pa.u3.x., e de- formula
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which boils at 125-135 ° under a pressure of 0.08 mm of mercury and crystallizes instantaneously, it is recrystallized twice from a mixture of benzene and pentane and it melts at 64-65 °.
Other compounds which may; be prepared scholar:
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Our methods are, for example, the 3 <- (o-chle! poph & nyl) -a- pyr1d31- (2) -propion1tr11e the 3- (o-chlôroph6nyl) -2-p7rldyl- (3) "yï'oiils or the 3- (o- & hlorophôQyl) -4-mast: hyl * 2'- pyrldyl- (3) -valéroni sort
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EXAMPLE 2 A solution of
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2.6 g of 3-pyridyl-ao6onitrile and 390 9 o'-oM.opo- bensaldehyde in 15 mc of ethanol (9%), in addition to a drop-drop oe8 CM3 of a bino-male solution of sodium 4tbano- tata in absolute ethanol,% items are added, the solid matter is separated by filtration and washed with a
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lil mixture of etbanol and water.
The desired 3- (o-ohicropbenyl) 2-py, ridyl- (7,) - aorylonttrlle, of the formula
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This reoriatal11sé em a mixture of t 6atasl and water it melts at U7-118.
Aut1iI, ... (q-obÍo: 'op1l4G71) .e- <pn14 ") go, <Mt 10 (ohorû)' (4-yl () 1: 11t: nle. Can be p <* ép < M'4a au1¯- 1. proç é el- - dosais.