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Procédé de préparation de certains 19-nor stéroides et produits utilisés dans ce procédé
L'invention à la réalisation de laquelle ont par- ticipé MM JOLY Robert, WARMANT Julien, JOLLY Jean 'et GUILLE-.
METTE Armand, a pour objet un procédé de préparation de cer- tains 19-nor stériodes à savoir le 3,17-dioxo 4,9-estra diène 'et son isomère à noyau A aromatique. l'estrone
Le.procédé de l'invention, qui est un procédé par
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le de nynthèse totale, prend comme point de départ l'hydroxy-cétne tricyelique conjuguée, de formule 1
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dont l'accès a été décrit par L. VELLUZ et coll. en 1960 lors de la synthèse total* de ce:
-tains 19-nor stéroides corne la 19-nor testostérone et l'estradiol (voir Comptes Rendus de l'Académue des Sciences, t. 250, p. 1084-1085 ibid p. 1510-1511 et Angewandte Chemie, t. 72, p. 725- 730 1960).
Dans cette synthèse, 1* élaboration du noyau A était effectuée à partir d'un isomère non conjugua, de formuel IA
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et l'on procédait au blocage de l'hydroxyle sous forma d ester benzoïque pour le protéger, d'une part contre l'action déshydratante de certains agents employés aux stades ulté rieurs, comme par exemple l'acide sulfurique et d'autre part, pour profiter de la facilité que présentent les dérivés ben zoylés pour la cristallisation,
Mais, on sait que le blocage sous forme d'ester présente des inconvénients car la saponification de certains stéroldes et notamment des dérivés A 19-nor peut rencon- trer des difficultés, surtout quand il s'agit d'un ester d'un acide tel que l'acide benzoïque.
Le procédé de la présente invention offre l'avan- tage de réaliser une synthèse par l'intermédiaire de dérivés
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portant, dès les premiers stades, une fonction cétone en 17 à la place de l'hydroxyle, ce qui évite le blocage en question*
L'emploi, dans le nouveau procédé, des dérivés 17-cétoniques offre aussi$ évidemment, les avantages bien connus en chimie des stéroïdes, de la présence d'un carbo-
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nyle en 17 qui permet, pt.r.exemple, une ëthynylation directe,
Le procède, objet de 1'invention, dont la cuite des réactions figure au acharna, annexé,
consiste essentielle-
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ment en ce que l'on saumsit le 5-oxo 17;-hydro:y A9-ttes A- estrène, 1, 4 l'action d'un agent oxydant, trnsforrse le 1?-dinxo A9-den A-estrine résultant, 11, à l'aide d'un* aminé secondaire, telle que la pyrrolidine, en inaaine cor- respondante, III, condense cette dernière avec le 3.,-d,ohlciro.
9,âbuténoi Noutaot Is produit do condfn.ation, U 3-oU1ûï o $t').7w càoxo à-*7 4-séco eatradiane, IV, à l'hydrolyse par un acide, fait réagir le 3,5,17-trioxo A 4 5 séca estrènei ob- tenu, V, avec un agent alcalin de cyclisation, obtient.le 3#17-dioxo À 4t9-e3tradiène, VI, et Isomérine ou dernier produit, si on le désire, en estrone par chauffage en pré- sence d'un catalyseur à base de palladium ou en présence
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d'un halogônure d'acide organique inférieur, encore L'exécution du procédé de l'invention peut/être caractérisée par les points suivants
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a) l'agent oxydant employa est le mélange suifochroad nue, b) la condensation avec le 1,
3-dichloro 2-butène est effec- tuée en présence d'iodue de passium et en milieu de dimé tylformamide ; c) l'hydrolyse acide est effectuée à l'aide d'un mélange acide sulfurique-acide acétique, d) l'agent de cyclisation employé est 'un alcoolate alcalin tel que le ter-amylate de sodium,
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e) .i.,aomr3.sation est effectuée en présence de noir palla- dié
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f l'isomérisation est effectuée en présence de chlorure d'acétyle et en opérant en milieu anhydride acétique.
La présente invention vise, d'autre part, à titre de produits industriel*! nouveaux, les intermédiaires utilisés dans le présent procédé, à savoir : - le 5,17-dioxc ¯9-de A-estr&ne, II, et les namines en po- sition 5 correspondantes, dont notaient la pyrrolidyl- émamine (composés de formule III).
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- le 3-chloro 5,17-dioxo 62;9 4,S-dcc estradiène, IV, - le 3,5,1R-trioxo o'' 4,5-suco estréne, V.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toute- fois la limiter.. préparation !
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On réduit par la méthode de BIRGH, <2. 3hem Soc,, t 430 le 5 métheaey l'7jJ-hyd.re AI, '1, '-des .4.-estro.triène F 6quet /,C/ID4 a + la- (c - 1 , méthanol), préparé selon le brevet belge n8 59 2,.OC4 et désigné audit brevet par el(-hydroxy 6-m6thoxyl9ai3-mGthyl 3a, 6,9>9a-tétrahydro benz/ e/ indane".
On obtient le 5- néthoxy l Q3 -hydroxy A 5 $-dec A- estradiène, dissout 40 g. de ce produit dans un mélange de
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140 cl) de chlorure de méthylène et' 00 cm3 de méthanol, ajoute 20 cme d'acide chlorhydrique 22*Bé et chauffe au re flux en agitant pendant dix-huit heures.
Après refroidissement, on verse dans un mélange d'eau et de glace et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, séchés, puis évaporés à sec sous un faible vide.
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Le résidu est constitué par le 5-o:co 17.-hydroxy A9.des d-estrbne, I, F. 109-C, //a ...2, ,+' 3 (fi - 1 9r méthanol) que l'on utilise sans purification pour la synthèse qui suit.
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Exemple Préparation du 3,,,?-d,o,CO A'n-eatradibnQ. fftade A 2!Z:2!2!2::2!':!!!L¯!.
On dissout 25 g. de 5 oxo l-hydrox;y.A 9..d-è' A- entrènet I, dans 50 cc d'acétone à 40*0, refroidit, et ajouta goutte & goutte un mélange 8ulfochro!Uique cani3t.tui par 33 d'acide sulfurique 8 N et 11,25 g. d'acide ohJ:'om1q. On v introduit très lentement .A ca3 d'eau et agite à la ttmpe- rature ambiante pendant quarante-cinq minutes* Le 5,7- :. . c11oxo A9¯do!$ A-utrène, II, cr1tall1'h On l'osaore1 lave à l'eau, sèche et recueille 171 g d'un produit fondant a 137'C, 20 65*, 5 * 1 ($" 1 %, méthanol).
Spectre U,V, : Àmax. 237 "Ë 1E % go, e - ig5a,
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Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
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Stade B :fltr2!l!¯Z:2!2:?!::¯!:st!2!!9!' 111 (avec R + R' - (CH2)4'.
On introduit 15 g. der S11-dioxo A9-des A-ei5trèn*o II, dans 75 cc3 de méthanol, aoua atmosphère d'azote, ajoute 8,1 cr3 de pyrrolidine et abandonne le Mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, Le 5...p.yrroU... dyl '.axo,QS.C),9i1,)-das 1-estradibne, III, avec Ft * R # (OH2)4' cristallise très rapidement ; on l'essore, lave au méthanol et gâche pour obtenir 17,65 g. de produit, r. 143*C, ,4 20 m t 424. : ; ( - 0, , dioxane).
Ce composé n'est pas décrit dans la 11tt6rt..
Stade 0 ; 3-Chloro 5.17-dioxoA 4,gco estr&diene.IV.
On introduit 1. g';;"'.4';:.p;yrrol1dY1 17-0%0 5(lO).
9(11)des A..eatradiène.'III::iÓ4 R # H * (CH2)4 d,na 3 cm3 d'une solution d'iodure de potassium dans le 4im4thyl. tormamide, titrant environ 12 t sous atmosphère d'azote et refroidie & 0.0., On ajoute goutte à goutte 2#7 cm3 dl une solution. de 1,3-dichlbro 2-butène à 30 % dans le dim5tisyl-
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formamido.
Le mélange réactionnel, refroidi par bmtg de glace, est abandonné pendant une heure et demie, oa "-J-' te ensuite 1,6 eca3 d'eau et distille la m4lancu oaupdtxêt tp formamide-dichlorobutène en rajoutant successivement do 1'... pendant doux heures* Le résidu est versé dans l'eau et 4JC.- trait par l'éther lsopropyliquee La solution 6thér', est traitée par le noir animal, on f1J,tr", sèche et évapore , sec sous vide* On obtient 1,133 . de 3-chloro 5,17.-dS.oxoA' 4 5-séco eS'trad1èn,e, IV, renfermant 11 % de chlore (la thé* * ' rie étant 11,56 %) et on l'emploie tel quel pour la suite ' de la synthèse.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature,
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Stade D : ''. 1-TM.oxan 1,,-soo eatrène,wV.
On introduit 1 g. de 3-ahloro 3,17-di.oxo,p' 4,$ s4ço estradiène, IV, en solution acétique dans 5 cm) d* acide sulfurique, refroidi à 2090* Le mélange réactionnel es abandonné pendant dix minutes à la température ambiante, puis on le verse dans l'eau saturée de bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau sèche et évapore à son sous vide. Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique et l'on obtient 604
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es. de ,S,l7wtr3,ocoA 4,5"'I!IcO estrône, V, F. e2'O, 11f/O t 37* # U, 5 (.q " 1 méthanol).
Analyse Cl$240. 2*37 Calculé : C 7r,9? 11 st3o Trouvé 74 ,3 Spectre U.V. i XmXt # 24S m,.. b|c # 496, t.. 14 300.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade E 1![-Dioxo 4ig-e=tiradiène VI..
On dissout 0,400 g. de 3,5,17-trioxoA 4,5-séco estrène, V, dans 16 cm3 de toluène sous atmosphère d'azote,
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refroidit à 0*0 et ajoute 0,7 car3 d'une solution de tera811at. de 80di..tua dans 4 cm3 de toluène.' Le mélange réactionnel cet abandonné k la teapérature de c à 2 c pendant une heure trente minutes,'puis trente Minutes à 20-22*0. On ajoute ensuite de l'acide acétique jusqu' l'obtention de pH 6-7, lave à l'eau, sèche, puis évapore à sec sous vide.
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Le résidu de 420 mag est purifié par cbxonatographit sur gel de silice et l'élution au chlorure de méthylène à 0,5
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'p,;b d'acétone fournit, avec un rendement de 5. le 3,17-dioxo A 4,9-estradiène, VI, tf. 14, , lulEO . - 193* # 1 (c # 0.5. méthanol), Spectre U.V inflexion vers 235 mu elcm 172
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aax. a Ul Elc c 6, . 20 000 Sate X Es trône.
On introduit 0,5 sr de 3.17-<110xo A 4.9¯,.t'J).8.
VI, dans 50 cm3 d'éthanol, ajoute z gr de noir pallad1' .. z de paladium, le catalyseur étant préparé à pH 9 par action de la soude sur le chlorure de palladium en présence de charbon actif, On porte au reflux de l'éthanol sous atmosphère d'azote et maintient le chauffage pendant quatre heures* ON More le catalyseur et évapore la solution à sec sous vide, Le résolu est
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recristallisé dans l'alcool et fournit 0,34 gr d'e.tro. VII, 1. 26000, lai . + 162* + 1 (c - 1;, dioxane).
L'isomérisation du composé VI peut encore être effec tué6 selon le procédé ci-après.
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On introduit 0,5 6t da ,.17-dioxo Â. 4t9-estt'adiènè, Viel,dans un mélange de 10 cm3 d'anhydride acétique et 2..5 c*3 de chlorure d'acétyle placé sous atmosphère d'azote. Le Mélange réactionnel est chauffé au reflux pondant quatre heures et demie,
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puis évaporé à sec sous vide. Le résidu est lavé t 1'tha.sia et séché sous vide. L'acétate d'estrone brut obtenu est utilisé
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directement pour la phase de saponification. On dissout la totalité de l'acétate d'estrone brut dans 2,5 cme de méthanol, aie quelques minutes sous azote, puis ajoute 0,25 cm3 d'une solution de soude concentrée. On cuntinue d'agiter , sous azote, pendant 45 minutes.
On amène ensuite le pH à 6 par addition d'acide acétique, puis introduit un mélange d'eau (1/3) et de
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glace (2/3), t essore, lave à l'eau et sèche sous viie. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol et fournit 0,35 Ër d'estrone pure, VII, 8. 6úoC. /u/jj0 - + 162. t 1 (c m lîùs dioxane).
HVL ÇhTIUIJ lf Un procédé de préparation de 19-nor etéroldes, caractérisé en ce que l'on soumet le 5-oxo 17p-bydroxy A 9-des A-ent,rène à l'action d'un tirent oxydant, on transforme le 5tl7- dioxo '-des A-est rêne résuleant à l'aide d'une aminé secondai- re, telle que la pyrrolidine, en énamine correspondante, on con-
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dense cette dernière avec le 1,3-dichloro 2-butène, on soumet le produit de condensation, le 3-chloro 5,1-Kï,ioxo A 2.9 4,5- néco ostradiène à l'hydrolyse par un acide, on fait réagir le ,5,.'..trioxo A +,5'sao eutrt-ne obtenu avec un agent alcalin de cyclisation, on obtient le 3,17-dio:a Q 4,9"estrad1ène et on :1808é)'1s8 ce dernier produit, ei on le déaire, eabstrone par chauffée en présence d'un catalyseur à base de palladium ou en présence d'un halogénure d'acide organique inférieur.
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.proaéd8 suivant la revendication 1, dans lequel l'agent oxydant employé est le mélange sulfochromique.
3 Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions précédentes, dans lequel la condensation avec le 1,3 dichloro 2-butène est effectuée en présence d'iodure de potas- sium et on milieu de dimJthylformamide.
4 Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications précédentes, dans lequel l'hydrolyse acide est effec- tuée à l'aide d'un mélange acide sulfurique-acide acétique.
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5 Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications précédentes, dans lequel logent de cyclisation employé est un alcoolate alcalin tel que le ter-amylate de sodium.
6 Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications précédentes, dans lequel l'isomérisaton est effec- tuée en présence de noir palladié.
7 Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 5, dans lequel l'isomérisation est effectuée' en présence de chlorure d'acétyle et en opérant en milieu anhydride acétique.
8 A titre de produits industriels nouveaux - le 5,7-dioxo ¯9-des A-estrène et les énamines en posi- tion5 correspondantes dont notamment la pyrrolidyl-éna mine, - le 3-chloro 5,17-dioxo¯2,9 4,5-séco estradiène, le 3,5,17-trioxo ¯9 4,5-séco estrène
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Process for the preparation of certain 19-nor steroids and products used in this process
The invention in which Messrs JOLY Robert, WARMANT Julien, JOLLY Jean 'and GUILLE- participated.
METTE Armand, relates to a process for the preparation of certain 19-nor steriods, namely 3,17-dioxo 4,9-estra diene 'and its isomer with an aromatic A ring. estrone
The process of the invention, which is a process by
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the total synthesis, takes as a starting point the conjugated tricyelic hydroxy-ketne, of formula 1
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the access of which was described by L. VELLUZ et al. in 1960 during the total synthesis * of this:
-tains 19-nor steroids horn 19-nor testosterone and estradiol (see Comptes Rendus de l'Académue des Sciences, t. 250, p. 1084-1085 ibid p. 1510-1511 and Angewandte Chemie, t. 72, p. 725-730 1960).
In this synthesis, the development of the nucleus A was carried out from a non-conjugated isomer, of formal IA
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and we proceeded to block the hydroxyl in the form of benzoic ester to protect it, on the one hand against the dehydrating action of certain agents used at the later stages, such as for example sulfuric acid and on the other hand , to take advantage of the ease of the ben zoylated derivatives for crystallization,
However, it is known that blocking in ester form presents drawbacks since the saponification of certain sterols and in particular of 19-nor A derivatives may encounter difficulties, especially when it is an ester of an acid. such as benzoic acid.
The process of the present invention offers the advantage of carrying out a synthesis by means of derivatives.
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carrying, from the early stages, a ketone function in 17 instead of hydroxyl, which avoids the blockage in question *
The use, in the new process, of the 17-ketone derivatives also obviously offers the advantages well known in steroid chemistry, of the presence of a carbon.
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nyle in 17 which allows, pt.r. example, a direct ethylynylation,
The process, object of the invention, the reaction of which appears in acharna, appended,
consists essential-
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ment in that we know the 5-oxo 17; -hydro: y A9-ttes A- estrene, 1, 4 the action of an oxidizing agent, trnsforrse the resulting 1? -dinxo A9-den A-estrine , 11, with the aid of a secondary amine, such as pyrrolidine, to the corresponding inaaine, III, condenses the latter with the 3., - d, ohlciro.
9, abuténoi Noutaot Is product of condfn.ation, U 3-oU1ûï o $ t '). 7w càoxo à- * 7 4-seco eatradiane, IV, hydrolysis by an acid, reacts 3,5,17 -trioxo A 4 5 seca estrene obtained, V, with an alkaline cyclizing agent, obtains the 3 # 17-dioxo A 4t9-e3tradiene, VI, and Isomerine or last product, if desired, in estrone by heating in the presence of a palladium-based catalyst or in the presence
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of a lower organic acid halide, further The performance of the process of the invention can / be characterized by the following points
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a) the oxidizing agent employed is the naked suifochroad mixture, b) the condensation with the 1,
3-dichloro 2-butene is carried out in the presence of passium iodine and in dimetylformamide medium; c) the acid hydrolysis is carried out using a sulfuric acid-acetic acid mixture, d) the cyclization agent used is an alkaline alcoholate such as sodium ter-amylate,
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e) .i., aomr3.sation is carried out in the presence of palladium black
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f the isomerization is carried out in the presence of acetyl chloride and operating in acetic anhydride medium.
The present invention aims, on the other hand, as industrial products *! new, the intermediates used in the present process, namely: - 5,17-dioxc ¯9-de A-estr & ne, II, and the namines in position 5 corresponding, of which noted pyrrolidyl-emamine (compounds of formula III).
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- 3-chloro 5,17-dioxo 62; 9 4, S-dcc estradiene, IV, - 3,5,1R-trioxo o '' 4,5-suco estrene, V.
The following example illustrates the invention without, however, limiting it .. preparation!
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We reduce by the BIRGH method, <2. 3hem Soc ,, t 430 le 5 métheaey l'7jJ-hyd.re AI, '1,' -des .4.-estro.triène F 6quet /, C / ID4 a + la- (c - 1, methanol), prepared according to Belgian Patent No. 859 2, .OC4 and referred to in said patent as el (-hydroxy 6-m6thoxyl9ai3-mGthyl 3a, 6.9> 9a-tetrahydro benz / e / indane ".
5-nethoxy 1 Q3 -hydroxy A 5 $ -dec A-estradiene is obtained, dissolved 40 g. of this product in a mixture of
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140 cl) of methylene chloride and 00 cm3 of methanol, add 20 cme of 22 * Bé hydrochloric acid and re-heat with stirring for eighteen hours.
After cooling, it is poured into a mixture of water and ice and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried, then evaporated to dryness under low vacuum.
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The residue consists of 5-o: co 17.-hydroxy A9. Of d-estrbne, I, F. 109-C, // a ... 2,, + '3 (fi - 19r methanol) which it is used without purification for the following synthesis.
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Example Preparation of 3 ,,,? - d, o, CO A'n-eatradibnQ. fftade A 2! Z: 2! 2! 2 :: 2! ': !!! L¯ !.
25 g are dissolved. of 5 oxo 1-hydrox; yA 9..d-è 'A- entrènet I, in 50 cc of 40% acetone, cooled, and added drop by drop a 8ulfochro! Uique mixture cani3t.tui par 33 d' 8 N sulfuric acid and 11.25 g. of acid ohJ: 'om1q. Is introduced very slowly .A ca3 of water and stirred at room ttmpe- rature for forty-five minutes * The 5,7- :. . c11oxo A9¯do! $ A-utrene, II, cr1tall1'h Osore1 washed with water, dried and collected 171 g of a product melting at 137 ° C, 65 *, 5 * 1 ($ " 1%, methanol).
Spectrum U, V,: Àmax. 237 "Ë 1E% go, e - ig5a,
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This compound is not described in the literature.
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Stage B: fltr2! L! ¯Z: 2! 2:?! :: ¯!: St! 2 !! 9! ' 111 (with R + R '- (CH2) 4'.
15 g are introduced. Der S11-dioxo A9-des A-ei5trèn * o II, in 75 cc of methanol, aoua atmosphere of nitrogen, add 8.1 cc of pyrrolidine and leave the reaction mixture at room temperature for one hour. .p.yrroU ... dyl '.axo, QS.C), 9i1,) - das 1-estradibne, III, with Ft * R # (OH2) 4' crystallizes very quickly; it is filtered off, washed with methanol and left to waste to obtain 17.65 g. of product, r. 143 * C,, 4 20 m t 424.:; (- 0,, dioxane).
This compound is not described in the 11tt6rt ..
Stage 0; 3-Chloro 5.17-dioxoA 4, gco estr & diene.IV.
1. g ';; "'. 4 ';:. P; yrrol1dY1 17-0% 0 5 (10) are introduced.
9 (11) of A..eatradiene.'III :: iÓ4 R # H * (CH2) 4 d, na 3 cm3 of a solution of potassium iodide in 4im4thyl. tormamide, titrating about 12 t under a nitrogen atmosphere and cooled to 0.0., 2 # 7 cm3 of a solution are added dropwise. 30% 1,3-dichlbro 2-butene in dim5tisyl-
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formamido.
The reaction mixture, cooled with bmtg of ice, is left for one and a half hours, where then 1.6 eca3 of water and the mixture of water and formamide-dichlorobutene is distilled off, successively adding do 1 '. . for gentle hours * The residue is poured into water and 4JC.- treated with isopropyl ether The 6th solution is treated with animal charcoal, the mixture is f1J, tr ", dried and evaporated, dry in vacuo. obtains 1.133. of 3-chloro 5,17.-dS.oxoA '4 5-seco eS'trad1èn, e, IV, containing 11% chlorine (the tea * *' ry being 11.56%) and it is used as is for the rest of the synthesis.
This compound is not described in the literature,
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Stage D: ''. 1-TM.oxan 1 ,, - soo eatrene, wV.
1 g is introduced. of 3-ahloro 3,17-di.oxo, p '4, $ s4ço estradiene, IV, in acetic solution in 5 cm) of sulfuric acid, cooled to 2090 * The reaction mixture is left for ten minutes at room temperature , then poured into water saturated with sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with dry water and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from isopropyl ether and 604 is obtained.
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es. de, S, 17wtr3, ocoA 4.5 "I! IcO estrone, V, F. e2'O, 11f / O t 37 * # U, 5 (.q" 1 methanol).
Cl analysis $ 240. 2 * 37 Calculated: C 7r, 9? 11 st3o Found 74.3 U.V. spectrum i XmXt # 24S m, .. b | c # 496, t .. 14,300.
This compound is not described in the literature.
Stage E 1! [- Dioxo 4ig-e = tiradiene VI ..
0.400 g is dissolved. 3,5,17-trioxoA 4,5-seco estrene, V, in 16 cm3 of toluene under a nitrogen atmosphere,
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cools to 0 * 0 and adds 0.7 car3 of a tera811at solution. of 80di..tua in 4 cm3 of toluene. ' The reaction mixture left at the temperature of c to 2 c for one hour thirty minutes, then thirty minutes at 20-22 ° 0. Acetic acid is then added until pH 6-7 is obtained, washed with water, dried and then evaporated to dryness in vacuo.
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The residue of 420 mag is purified by cbxonatographit on silica gel and elution with methylene chloride at 0.5
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Acetone p,; b provides, in a yield of 5. 3,17-dioxo A 4,9-estradiene, VI, tf. 14,, lulEO. - 193 * # 1 (c # 0.5. Methanol), U.V spectrum inflection towards 235 mu elcm 172
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aax. a Ul Elc c 6,. 20,000 Sate X Es throne.
We introduce 0.5 sr of 3.17- <110xo A 4.9¯, .t'J). 8.
VI, in 50 cm3 of ethanol, add z gr of palladium black1 '.. z of palladium, the catalyst being prepared at pH 9 by the action of sodium hydroxide on palladium chloride in the presence of activated carbon. ethanol under nitrogen atmosphere and keep heating for four hours * ON More the catalyst and evaporate the solution to dryness under vacuum, The solved is
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recrystallized from alcohol and provides 0.34 gr of etro. VII, 1.26000, lai. + 162 * + 1 (c - 1 ;, dioxane).
The isomerization of compound VI can also be carried out according to the method below.
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0.5 6t da, .17-dioxo A is introduced. 4t9-estt'adiènè, Viel, in a mixture of 10 cm3 of acetic anhydride and 2..5 c * 3 of acetyl chloride placed under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is heated to reflux for four and a half hours,
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then evaporated to dryness under vacuum. The residue is washed t 1'tha.sia and dried under vacuum. The crude estrone acetate obtained is used
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directly for the saponification phase. All of the crude estrone acetate is dissolved in 2.5 cc of methanol, aie for a few minutes under nitrogen, then 0.25 cm 3 of a concentrated sodium hydroxide solution is added. Stirring is continued, under nitrogen, for 45 minutes.
The pH is then brought to 6 by adding acetic acid, then a mixture of water (1/3) and
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ice (2/3), spin dry, wash with water and dry under viie. The residue is recrystallized from ethanol to afford 0.35 Er of pure estrone, VII, 8.6oC. / u / dd0 - + 162. t 1 (c m lîùs dioxane).
HVL ÇhTIUIJ lf A process for the preparation of 19-nor etéroldes, characterized in that the 5-oxo 17p-bydroxy A 9-des A-ent, rene is subjected to the action of an oxidizing agent, the 5t17-dioxo '-des A-is a rein resulting with the aid of a secondary amine, such as pyrrolidine, in the corresponding enamine, one con
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dense the latter with 1,3-dichloro 2-butene, the condensation product, 3-chloro 5,1-Ki, ioxo A 2.9 4,5- neco-ostradiene is subjected to hydrolysis with an acid, one makes reacting the, 5,. '.. trioxo A +, 5 sao eutrt-ne obtained with an alkaline cyclizing agent, one obtains 3,17-dio: a Q 4.9 "estrad1ene and one: 1808e)' 1s8 the latter produced, if broken down, eabstrone by heating in the presence of a palladium catalyst or in the presence of a lower organic acid halide.
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.proaéd8 according to claim 1, wherein the oxidizing agent employed is the sulfochromic mixture.
Process according to either of the preceding claims, wherein the condensation with 1,3-dichloro 2-butene is carried out in the presence of potassium iodide and dimethylformamide medium.
4. A process according to any one of the preceding claims wherein the acid hydrolysis is carried out using a sulfuric acid-acetic acid mixture.
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A process according to any preceding claim in which the cyclization housing employed is an alkali alkoxide such as sodium ter-amylate.
6. A process according to any one of the preceding claims, wherein the isomerization is carried out in the presence of palladium black.
7. Process according to any one of claims 1 to 5, in which the isomerization is carried out in the presence of acetyl chloride and operating in acetic anhydride medium.
8 As new industrial products - 5,7-dioxo ¯9-des A-estrene and the enamines in the corresponding position5 including in particular pyrrolidyl-ena mine, - 3-chloro 5,17-dioxō2, 9 4,5-seco estradiene, 3,5,17-trioxo ¯9 4,5-seco estrene