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rrpeM'e a .8JBino-ftleoylatioa d'amine$ arona-tiques ou 'aromat1queehtércoyeliqucs secondaires.
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Par le terme "amino-alcoylation", on entend l1 introduction
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du radical Ê 1> o R1 et R2 représentent dea groupes alcoyles, tandis que A représente un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée.
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Dans de nombreux cas, l'amino-aleoylation d'sainta 11ph tiques secondaires simples peut être effectuée directement p traitement de l'aminé secondaire, par exemple avec un dériré
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halogène d'un dialcoyl-amino-aloane.
Toutefois lors de Ilaminc-alcoylation d'aminés seconder
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tot <µi "'"" f--T,#' o<t terteen1: 10B électrons .ont r#a:! ; 'I!!J 14 l'esrp's 'l, \J2:ote et qui, par conséquent, ont de faibles 'J.\-;)J:f,';:1""" ,r\":2i:')'}1: ce simple procéda deaminc-alocylation ne ?t'Lr2, "<-":' lement pas.
Comme aminée faiblement aoidee, '--on aidera u - - ß emp., la diphényl-smine et ses dérives nuo.é,i, psa nbç # li>9 ainei qu'une série d'amines aromatiques-hétdeo. o101iq\i).{ p '3ndairee connexes à la diphényl-amine, où l'atome d'azote rsis î.âcorpor6 au noyau hétérocyclique. la N-alcoylation des composta de ce genre peut être effectuée en transformant,au moyen d'une base forte, comme par exemple l'amidure de lithium ou de etdiumq l'aminé secondaire en dérivé N-alcalin correspon- dont, puis en le faisant réagir avec l'agent d'aloo11ation tous fo.'me d9>n ester réactionnel d'un dialcoyl-amino-alcanolg par exempl A¯feaigéïiur9a Paffsi ?,ex composée, pouvant être préparés par ce dernier procédée on peut citer la 10-dialcoyl-amino-alcoyl-phénothiazine et ses dêrivéa nucléaires substitués, de même que la 5-dialcoyl- o . - , ¯ :5 ;
,jazépins et ses dérivés. La plupart â9 ces " 7iT';'=: :,4 .99 propriétés thérapeutiques de valeur.
0 2o-<- Q' .",g;2, re a1 peut obtenir la lü-,3'-diméthyl.attino- @P11flrQt21 en condensant le composé N-alcalin de la $hêmt>\*r7 < vn str réactionnel de 3-diméthylamino*l- propanol, Ses deux composée réactionnels sont instables et doi- vent être utilisée immédiatement. Le composé N-aloalin est, de prr ^ r( - moyen d'une suspension d'amidure de sedlî# /": ¯r5" T '. u inerte, comme par exemple le toluène ou 3 sy"?" -. 0 przoeee implique à la fois des dangers d'incendie et 4'Gp0± la ?g@ générale, le 3-diathyl-aminowi-oh'.oro- pIÇ'i@I)"H' -"-'' : :;^? îsîîa dérivé réactionnel du 3-diméthyl- ' .4--:
âr :1 *3t toxique et on le prépare à partir le 7v"e"j. --?-*±<? s>q2, q au shierure de thionyle, qui exerce un effet très irritait vur les membranes muqueuses.
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fi Les dérivés de 5H-dibenb)aépir.e, par exempts ï 5-(5l-diffiéthyl-affiino-prpyl)5E-àibvin3fbyf )aaépino- ses* i < #*> sus par un procédé a6J:r..içe?is .".a-',-'r ¯ 2*l¯i -"::,..:!" '- :W .Viv.v et présentant les aises 1;,,:...n".v±...- -.;: '" Suivant la présenta z w .... trous que, pea- L:....! J nouveau procédé, on povit o.ï w , une étape Vu .. excellent rendement, les omc6 tx-scités ainsi qu 1 i¯ vés N-dialcoyl-9jaino-a2;--lio-c .. '-- série dtutr6 ami0 aromatioues ou aromatir;.-ß ;: .ooyo::cuea secondaLres..
B@ 1 le nouveau procédé suivant la présente invention ren.\i .,, ¯... ¯ l'emploi d'un milieu réactionnel inerte; en o tï0 0 2,,'; cl ¯j,- sants réactionnels utilisés SÓ1t :., kÈ':8 et peuvv '; 1i!'", 4.'-;nus facilement.
La caractériati;"':'::1 ;F¯. =y r¯ ¯ procédé \:. . ¯ . :'¯. ¯ L invention consiste- à ¯::-::.'> a;:r = . - ,-:!1poa ds .. .- r générale
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où X représente deux atora-ee dhyrj-'e séparas, reliée chacun à leur noyau aromatique respectif, .1 pouvant également rspréstarï ter zéro, 0, S, CE 2P CH.-CE2 ou CE * OS, Rl représentant un hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, pouvant être substitué par un halogène, un # groupe alcoxy, un groupe acyle OCRk, où RI représente un groupe alcoyle, de préférence à 1-3 at a:
carbonel, eu un 2Dôupe Dru , où Y représente 0 ou 3 et ... - groupe alot.yle. d -3brétd- ronce à 1-6 atomisa de carbone -#. quci -12 e la !aês@ i,L, , cation que IL, R, et R étant ¯" 3= ues sa dîftgtenteu 0 ave un ester d'acide carbonique J'.;y . ;é4.=,ra.e
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e 1 Ots reprênente groupe R est radio o R3 représente un groupe A<'N p' où A est un radical alcoyi- lène primaire à chaîne droite ou ramifiée à 2-6 atomes de car- bone, l'atome d'azote étant ramifié en position 2 ou 3, R5 re présentant un groupe alcoyle, de préférence à 1-6 atomes de carbone, ou les deux groupes R5 formant éventuellement ensemble,! avec l'atome d'azote, un noyau hétérocyclique substitué, tandis que R4 a la mme signification que R3 ou représente un groupe alcoyle, de préférence à 1-6 atomes de carbone.
Ensuite, on isole le produit obtenu, répondant & la formule
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où. X, A, R1 R2 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus.
Le procédé d'amino-alcoylation suivant la présente inven- tion est un nouveau procédé d'alcoylation directe, qui n'est pas général pour les esters de l'acide carbonique. Le procédé est spécifique aux esters d'acides carboniques avec les alcools aliphatiques comportant un groupe amino tertiaire substitué, en position 2 ou 3 de la chaîne hydrocarbonée.
Les considérations théoriques de même que le fait qu'on obtient d'autres composas- amino-alcoyliques comme sous-produits au cours du procédé d'alcoylation, semblent montrer que l'aminp- alcoylaton a lieu par une étape intermédiaire activée, dans laquelle un composé d'onium cyclique est en équilibre avec un ion carbonium, avec lequel l'aminé secondaire réagit ultérieure- ment, en formant le produit amino-alcoylé final. r
On effectue de préférence l'amino-alcoylation en présence d'un catalyseur basique. Comme catalyseurs de ce genre, il y a par exemple, les sels alcalins d'acides faibles tels que le carbonate de potassium, l'acétatede potassium ou le phatalate de potassium.
En pratique, il est préférable de chauffer l'amine aromati-
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que ou 6tromatique-h<terocyclique secondaire avec le 'catalyseur basique à une température, de préféli,nce comprise entre 150 et 27C'Cp pour ajouter ensuite, goutter goutte, l'ester d'acide carbonique pondant une période appropriée.
On peut isoler les composés N-timino-alcoyies obtenus de façon connue en soi et on les obtient avec d'excellents rende- me te. Etant donné que le Procédé peut être effectué sans emplo- ya de milieu réactionnel inerte, la capacité de production par unité de volume réactionnel est remarquablement élevée.
Parmi les aminés aromatiques ou aromatiques-hetërocycliquee secondaires pouvant être amino-alcoylées suivant le procédé de . la présente invention, on peut citer la diphényl-amine, la phdnoxazine, la phénothlazine, la carbazole, l'acridan, la 5H. dibenz(b,i)azépins de mtme que la 10,ll-dihydro-5H-dibens (b,J*) azépine et leurs dérivée nucléaires substitues.
Parmi les esters d'acide carbonique pouvant être utilises oonme agents d'alcoylation, on peut, par exemple, citer les esters asymétriques d'acide carbonique de 2-diméthy'inc
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étlianol ou de 3¯dimétûyl-amino¯l-propanol et d'thPlp t? H-p? que les esters symétriques correspondants d'ac3,'?' :oni ;rr ces amino-alcools.
On obtient des rendements pratiquement quantîtat,'-fn ,4,1 esters d'acide carbonique du type asymétrique en faisant réagis' l'amino-alcool correspondant avec un ester d'acide chloreformi que en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple la triéthylamine. Les esters symétriques d'acide carbonique peuvent;
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dtre obtenus par trans-estérification entre un d.alCCy.Caxbna- te, par exemple le diéthyl-carbonate, et 1 a.^.nol:CO.A z présence d'un catalyseur basique.
On peut également former les esters d'acide carboni situ de la manière suivante
On fait réagir un mélange de l'aminé aromatique ou armati-
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<?s"9"V"f*¯iî¯'?Vi,-g;w3 r anlao-allmoel formule e;'""'BJ,'f< -'\1''''''''-'''','i'1,-,Q 1'!iC'I1D'Qaaire ai un 1ï:lo-aloool de formule
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efe A ¯v 9Bt les significations indiquées oi-donnuai avec un fliaXe"*"-- .boaate* le rapport moléculaire entre l'aminé aeoon- dairç, ' ##:. Ino-aleool et le dialcoyl-carbonate doit être de (0,8 - 1,2) s (it6 - 2,4) s (3-5)p de préférence 1:2:4. Le pro- cède est, de préférence, réalisé 3e la manière suivante t On chauffe un mélange de l'aulne secondaire et de l'amino- aloool, puis on ajoute ultérieurement le dlalooyl-carbonate.
L'addition d'un composé basique, comme par exemple le carbonate de po;r.ua ou l'alcoolate d'aluminium, catalyse la réaction.
On par distillation, l'alcool avec l'excès d'amino- alcoe3, et 4c dialcoyl-carbonatep puis on isole le composé amino- alooyl4 par des procédés habituellement connus.
7-, c"r?13 ?piv;ts illustrent davantage le nouveau pro- 8.r . ¯ ¯ - fremple ¯?*:emple I. isâiS-# '::,-.''aig7?lCT<âlT>feényl¯amino--pro.pane, '7,oule ballon réactionnel, équipé pour la distillation et glea9 rw un baîn d'huile à 260 C, on place de la diphényl- aoiïi9 (84,5 g) et du phtalate de potassium (20 g).
Tout en agi- tant pendant 1-2 heures, on ajoute, goutte à goutte, l'ester mixez {7 en < d iméthyl-amino-1-proxanol et d'éthanol av.eo de 3,- k:iae f 1-éthaxycarbonyloxy-i-diméthy.-amino- prT -¯"=? "''*par# partir de 3-diméthyl-amino-l-propanol et de eh3L±r"Vrt"Ç9 $5éthyle dans une solution d'acétone, en préeen- à #¯ '"r:-":î;77>çu5'i#'*s Pendant cette période, on recueille 40-50 si -C- v .,.. n mzlange réactionnel obtenu est maintenu'à " j-nisr-v 30 mîritez supplénentairas, puis on le refroidit à 180*C et l'on poursuit la distillation sous vide (15 mm)
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jusqu'à ce que la distillation s'arrête.
On extrait le résidu dissous dans de l'éther avec rat l'acide chlorhydrique. la solution se-t lz.JLiuv<= ¯.--., de l'hydroxyde de sodium Ilnt¯¯ , - se sépares e&t j r.Ow- veau absorbée dans de 1 E é a¯= De la solution tß: on par diatil:.ic.. j.¯j vide, du l-diméthyl-aBino-3-diph'l-:i.se prjpan@ ( g u # un point d'ébullition de 122-1:'":..: M-T.-'TÏ , 9-(3'-diméthyl-amino-propyl)carbazole* En procédant comme à l'exemple I, mais en rempla, diphénylamine par de la asrbaacl-' ;&3i,± g) on bt-êni .. 1.
9-3'-diréthyl-aynino-F opy.)car:ao. (96 9),, ayect toi g-turL1; d'ébullition de 152-.55;rxy; mm 1.0 >-3rate a un 3-$ lez sion de 182-18300, 10- (3 ' -diméthyl-amino- pgopyi / t>nt .noxaggae .
*.3n procédant comme à 1'exemple 1, mais en remplaçant la diphénylamine par de la phdnoxrh :e (926 5 g) , on obtient e la 10-(3'-di!në'thyl-amino-pro?ylph4no3-'aK:@ (100 g), ayant vm peint ? d'ébullition de 154-158 C/C,? mm. la chlorhydrate (recriktsliiaé dans de l'acétone) a un poim de fusion de 132-134eC.
Exemple IV.
10,3'^diméthyl-amino-ro.pyl)acridan... ' ' En procédant comme à l'exemple 1, mais en remplaçant la diphénylamine par de l'acridan (9055 H;, on obtient du 10-(3'-' dithy1-amino-propyl)acrcirsn (9. -M .yant un point dlëbtxlli- tion de 164-170*0/0,4 mm.
ExeN'ple y.
2-chloro-10-(2 '-dimëthl-asKinj..- ## :ÉnaTtj.azi.n.
Dans un ballon réa.c'sonm-.; >3. pour la distillstidu -1%
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rophénothiazine (58,5 g) et de l'acétate de potassium'(8 g).
Tout en agitant pendant 1-2 heures, on ajoute, goutte à goutte,
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du bis(2-àiméthyl-aminothyl)aarbonate (102 g), ayant un point d'ébullition de 125-128*CA5 mm. Lorsque la distillation est terminée, on maintient le mélange réactionnel à 230*0 pendant 30 minutes supplémentaires, puis on le refroidit. Lorsqu'on traite le résidu avec de l'acide chlorhydrique, il se sépare un chlorhydrate peu soluble. Le chlorhydrate est transformé en base libre avec un excès d'hydroxyde de sodium. Une solution de la base libre dans de l'acide chlorhydrique donne le chlorhydra-
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te cristallin de 2-chloro-10-(2'-diméthyl-amino-éthyl)phénothia" sine (60 g). Recristallisé dans du chlrobenzène le composé a un point de fusion de 252-253 C.
Exemple VI
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2-chloro-.IO- -d.méth 1-am.no- ro 1 hénothiazine.
Dans un ballon réactionnel, équipé pour la distillation et
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plongé dans un bain d'huile à 220-23000, on place de la 2-oh3.o ro-phénothiazine (58,5 g) et de l'acétate de potassium (8 g).
Tout en agitant vigoureusement pendant 2 heures, on ajoute,
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goutte à goutte, l'ester mixte (87,5 g) de 3-diméthyl-amino-l- propanol et d'éthanol avec de l'acide carbonique. En même tempe, on recueille 35,40 ml de distillât. On maintient le mélange réactionnel obtenu à 230 c pendant 30 minutes supplémentaires , on le refroidit à 200 C et on poursuit la distillation sous vide (15 mm), jusqu'à ce qu'elle soit terminée.
On refroidit le résidu et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique. La solution acide est alcalinisée avec de l'hy-. droxyde de sodium et l'huile, qui se sépare, est absorbée dans de l'éther.
A partir de la solution éthérée, on obtient, par distilla*
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tion bous vile, de la 2-ohloro'-10-(3'-diméthyl-"amino-pro'yl) phénothiazi (66 g),ayant un point d'ébullition de 20 215 c
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0,6 ma. Lorsqu'on le laisse!reposer, le composé cristallise facilement. Eoint de fusion' 51-53C. Le chlorhydrate a un ; poi ueion 1'3-195 . point de fusion de 193-195*0. exemple YII g &hlorp¯10 (5 diméthyl- amino--propyl)phénothiazine.
! En procédant comme indiqué à l'exemple VI, nain en reapla'- !
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çant l'ester mixte par l'ester symétrique, à savoir le bis (5- diméthyl-amino-propyl))oarbonate (116 g), o-z obtient la 2-chloro-j 10-(3'-diméthyl-amina-propyl)phénothiazine (60 g).
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Exemple VIII
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2.ohlaro.-i0- '- "-.mêth 2-1"- i érs,zi!vl ro 1 rénothi azixe. '
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En procédant comme à l'exemple VI, mais en utilisant l'es-
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ter mixte (115 g) de 3-('-méthy..l'-pipraziny.).1-propazaol et d'éthanol avec de l'acide carbonique, on obtient de la. 2..ch.oro-; lO-O'-(4"-méthyl-l"-p1pérazinyl)propygphénothiazine (71 g), ayant un point d'ébullition de 196-204*C/0,05 mm. Le dimaléata a un point de fusion de 2D3-20A.
C, Exemple II 2-chloro-10- t- 4-îorm l..l"- i raz.n 1 ro .' : otkira ' En procédant comme indiqué à l'exemple vx9 1 an \&t;l";i sant l'ester mixte (122 g) de 3-(4I-formyl-l8-plpérasslnyl)-l- # propanol et d'éthanol avec de l'acide carbonique, on obtient la -ch.oro-iC1- -f 4"'-ormy.-1"-pipérazinyl,)proPYphnothia (63 g), ayant un point d'ébullition de 250-260 C/0,07 mm. S
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picrate a un point de fusion de 198-200 0.
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Exenrple X -. '-diraéth 1-amino- ro . -20 17.-dihydro- -zbpazcina Dans un ballon réactionnel, équipé pour la di3:till1;!j'<.i Q1; plongé dans un bain d'huile à 2&0 0, on place de la .?,11-diy dro¯5H-dibens(b,f)azépine (42,8 g) et du phtalete de p-,..¯ r (10 g). Tout en agitant pendant 1 1/2 heure, on ajoute, tta j à goutte, l'ester mixte (88 g) de 3-diéthy3.amino.-lprogaa, .
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O'ï â 6v"-v-'-.X 1-7 Se ?-.9M bonlqtlei Mn même temps,, on. Tq@t4?--c ? a3. de distillât. On maintient le mélange réaoti- na2, v fiïv>3'3Ç Tmflaat 30 minutes supplémentaires, on le refroi- <U% 4 ?'"'# riC en poursuit la distillation sous vide (15 ma) p,tan qAtren minutes. le distillât total s'élève à 28*0 al.. On z? 8frc; ; le résidu à la température ambiante, on le dissout dans fie - r et on l'extrait avec de l'acide chlorhydriue. la epl. cide est rendue basique avec de l'hydroxyde de sodium et la base, qui se sépare sous forme d'une huile, est absorbée dans de 116-where Par distillation fractionnée sous vide, on obtient de,la 5-(3'-diméthylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)az<piM (50 gaz Pi.a', un point d'ébullition de l?-1?'f Cf 0, mm.
;a..ieé dare de l'acétone, le chlorhydrate a un point de en 173-175*Ce Exemple . XI 5-/TU. f 4L -ml étïrl-l'?d i érazin 1 ro 1 -10 ,ll-dihydro 5H¯ 7,- T-s'' CBm.6 iadiqué à l'exemple X, mais en utilisant l'esté- #1.-¯A-i! 5 %J d 3-(4'-méthyl-l'-pipérazinyl)-l-propanol et d9#'XSiaBl ass d* l'acide carbonique, on obtient la 5-41 (s,yT-Ngyi)ppopy][/-io,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f) aép3,ae (60,5 g), ayant un point d'ébullition de 164-170*0/0,4mm.
Lorsqu'on la laisse reposer, la base cristallise. Point de fueîç5a ¯ CP-C'VÇO dîchlorhydrate correspondant a un poiiit de fuoî,,-, 3-? T"351"?3 Exemple XII, - ¯-'é , ,....ro'a:l)5 dibenCéa.)azénine.
,4,. # . -îî.-jr*- riw indique à l'exemple 10, mais en rempla- <µ&>&, :<:. âç T 4 ^> : b,) azépine par de 1 dibenz(b,f)azepine 1&2.1 on DbtJevt de la 5 (3'-diméthyl amino propyl)-5H dibeng(1î,fîa±épine (42 g), ayant un point d'ébullition de 155-
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165*0/0,3 mm. lorsqu'on la laisse reposer la base cris.N 1 :....
Point de fusion s a4-56 C..
Recriatallisë dans dr 2-pgntar.oI. 1 chlûjfrc -. point de fusion de 170-1'. y da ' i u 4' i... v.. S Y 2-chloro-7.(- -dimétl i...:s.no-¯,-1 ':.nothia.s.iBL&.
Dans un ballon réactieMiel de J'3C MI, équipé pû.r 1., 6i.-. filiation, on mélange de 1 S-#.. -:-thiazine (2,5 g)p e 3-diméthyl-aaino-1-propa : '2;>o , du carbonate de lâoreu- sium anhydre (1,35 g). Tout en agitant, on chauffe le 4!:.¯c- 125*0. Pendant 6 heures, on ajoute, goutte à goutte, 4u 2i.i, carbonate (60,0 g). Au ours de goutte ;t'a'6,y..... met le ballon réactionnel aous eîdeg 1& pression ev !--#>. :# de Hg au début et de 3?& 1 la >'¯- w mair.ti'sa Z. s;'..*:' re rëactionnollê entre 15e; *t IS'-Oi L. plus, aa c¯'-u. iv " 4 dition goutte à goutte, >k 9¯¯ .. ae le -Q2tc:,zi le reflux et le distillat soit d' a aolns 10:1. Lorsque 1 ae,.on goutte à goutte du diéthyl-cafbona-te eut terminée, on met le ballon réactionnel sous pression atnoap&ériqtie. et l'on port&, la ! température a 200"C pendant 1 heur*.
Entre le reflux et le dis- tillat, on maintient un rapport de 3xyz, lsl. Ensuite, on înter-t L rompt l'apport de chaleur, tandis que la pression.du ballon réactionnel est réduite à 14 mm de Hg, ce qui provoque la népa- ration, par distillation, d'une certaine quantité de liquide.
Le résidu, constitua principalement de 2-ohloro-10-(3'-dimethyl- amino-propyl)phr,othiazin.9, de 3-s<;i¯Yyl-amino-I-propmmnolg da carbonate de potsssium et de 2-cl: .;J, xnothiazixe n'ayant pas réagi, est rei'rô3di à la tempérât' , ;bite et traité eosme BUit On ajoute 1CO ml d'eau, j,ue :*: .-.'trait la phase aqu U3 alec 1 x 100 ml et 2 oc 50 ml &"ct,. , -. :-te .a phast aa, contenant du carbonate de poYa3z--T eu entrait la phaeg
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recueillie avec 3 x 125 ml de HCl IN puis on transfert les
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produite basiques, à savoir la 2-chlorô-10-(3'-dlméthyl-diamino-' propyl)phénothiazine et le 3-diméthyl-amino-l-propanol dans la phase aqueuse acidifiée.
On purifie cette dernière par extrac- ' ' tion aveo 50 ml d'éther, puis on la neutralise avec 250 ml de : NaOH 3N. de façon à précipiter une huile, consitués principale-
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ment de 2-chloro-10-(3'..diatéthy.amino prQpy2jphdnothiazine. On extrait la phase aqueuse neutralisée aveo 1 x 100 ml et 2 x 50 ml d'éther. On sèche la solution éthérée en l'agitant avec des pastilles de KOH, puis on la décante et l'on sépare l'éther par distillation sous vide. Le résidu obtenu est distillé sous un vide d'huile, On recueille la fraction, ayant un point d'ébul- ; lition compris entre 201 et 210,5 (1 mm), tout en écartant le résidu.
La fraction recueillie eet une base pure de 2-ohloro-' -
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lO-(3'-diméthyl-amlno-propyl)phénothiazinet que l'on obtient avec un bon rendement et qui a un point de fusion de 54-56*0. La base contient 11,1% de Cl et 8,8% de N ce qui correspond aux teneurs théoriques en chlore et en azote. Son chlorhydrate a un point de fusion de 192-194 c REVENDICATIONS.
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1.- Procédé d'amino-alcoylation d'aminés aromatique. ou aromatiques-hétérocycliques secondaires, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale :
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Dans laquelle X représente deux atomes d'hydrogène séparés, reliée chacun à leur noyau aromatique respectif, Y pouvant éga-
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lement Représenter zéro, 0, S, CH2, CH2-CH ou CH m cul It, re-
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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rrpeM'e a .8JBino-ftleoylatioa of aromatic amine $ or 'aromat1queehthercoyeliqucs secondary.
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By the term "amino-alkylation" is meant the introduction
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of the radical E 1> o R1 and R2 represent alkyl groups, while A represents a straight chain or branched alkylene radical.
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In many cases, the amino-aleoylation of simple secondary sainta 11ph ticks can be carried out directly by treating the secondary amine, for example with a derivative
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halogen of a dialkyl-amino-aloane.
However, during the thinning of amine alkylation
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tot <µi "'" "f - T, #' o <t terteen1: 10B electrons. have r # a :!; 'I !! J 14 the esrp's' l, \ J2: ote and which, therefore , have weak 'J. \ -;) J: f,' ;: 1 "" ", r \": 2i: ')'} 1: this simple deaminc-alocylation proceeded ne? t'Lr2, "<- ": 's not.
As a weakly helped amine, '- we will help u - - ß emp., Diphenyl-smine and its derivatives nuo.é, i, psa nbç # li> 9 as well as a series of aromatic amines-hétdeo. o101iq \ i). {p '3ndairee related to the diphenyl-amine, where the nitrogen atom resides in the heterocyclic ring. the N-alkylation of compost of this kind can be carried out by transforming, using a strong base, such as for example lithium or etdium amide, the secondary amine into the corresponding N-alkali derivative, then by the reacting with the aloo11ating agent all form d9> n reaction ester of a dialkoyl-amino-alkanolg, for example A¯feaigéïiur9a Paffsi ?, ex compound, which can be prepared by the latter process, there may be mentioned the 10 -dialcoyl-amino-alkyl-phenothiazine and its substituted nuclear derivatives, as well as 5-dialkoyl- o. -, ¯: 5;
, jazepins and its derivatives. Most â9 these "7iT ';' =::, 4 .99 valuable therapeutic properties.
0 2o - <- Q '. ", G; 2, re a1 can obtain lü-, 3'-dimethyl.attino- @ P11flrQt21 by condensing the N-alkali compound of the reaction $ hêmt> \ * r7 <vn str of 3-dimethylamino * 1-propanol, Its two reaction compounds are unstable and must be used immediately. The compound N-aloalin is, of prr ^ r (- by means of a suspension of sedlî amide # / ": ¯r5 "T '. U inert, such as for example toluene or 3 sy"? "-. 0 przoeee involves both fire hazards and 4'Gp0 ± the? G @ general, 3-diathyl-aminowi -oh'.oro- pIÇ'i @ I) "H '-" -' '::; ^? îsîîa reaction derivative of 3-dimethyl-' .4--:
âr: 1 * 3t toxic and we prepare it from the 7v "e" j. -? - * ± <? s> q2, q with thionyl shieride, which exerts a very irritating effect on the mucous membranes.
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fi The 5H-dibenb) aepir.e derivatives, eg free of 5- (5l-diffiethyl-affiino-prpyl) 5E-ibvin3fbyf) aaepino- ses * i <# *> known by a6J process: r..içe? is. ". a - ', -' r ¯ 2 * l¯i -" ::, ..:! "'-: W .Viv.v and having the ease 1; ,,: ... n". v ± ...- -.;: '"According to the presenta zw .... holes that, pea- L: ....! J new process, we povit o.ï w, a Vu step .. excellent performance , omc6 tx-scités as well as N-dialkoyl-9jaino-a2; - lio-c .. '- series dtutr6 ami0 aromatioues ou aromatir; .- ß;: .ooyo :: cuea secondaLres ..
B @ 1 the new process according to the present invention ren. \ I. ,, ¯ ... ¯ the use of an inert reaction medium; where 0 0 2 ,, '; cl ¯j, - reaction agents used SÓ1t:., kÈ ': 8 and peuvv'; 1i! '", 4 .'-; naked easily.
The character; "':' :: 1; F¯. = Yr¯ ¯ process \ :.. ¯.: '¯. ¯ The invention consists of ¯ :: - ::.'> A;: r =. -, - :! 1poa ds .. .- r general
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where X represents two atora-ee dhyrj-'e separas, each connected to their respective aromatic nucleus, .1 can also rspréstarï ter zero, 0, S, CE 2P CH.-CE2 or CE * OS, Rl representing a hydrogen or a halogen atom, a straight or branched chain alkyl group, which may be substituted by a halogen, an alkoxy group, an acyl group OCRk, where RI represents an alkyl group, preferably at 1-3 at a:
carbonel, had a 2Dôupe Dru, where Y represents 0 or 3 and ... - alot.yle group. d -3brétd- bramble with 1-6 atomized carbon - #. where -12 th the! aês @ i, L,, cation that IL, R, and R being ¯ "3 = ues its dîftgtenteu 0 with a carbonic acid ester J '.; y.; é4. =, ra. e
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e 1 Ots represents group R is radio o R3 represents a group A <'N p' where A is a straight chain or branched primary alkylene radical with 2-6 carbon atoms, the nitrogen atom being branched in position 2 or 3, R5 re exhibiting an alkyl group, preferably with 1-6 carbon atoms, or the two R5 groups optionally forming together ,! with the nitrogen atom, a substituted heterocyclic ring, while R4 has the same meaning as R3 or represents an alkyl group, preferably with 1-6 carbon atoms.
Then, the product obtained is isolated, corresponding to the formula
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or. X, A, R1, R2 and R4 have the meanings indicated above.
The amino alkylation process according to the present invention is a new direct alkylation process, which is not general for carbonic acid esters. The process is specific to esters of carbonic acids with aliphatic alcohols comprising a substituted tertiary amino group, in position 2 or 3 of the hydrocarbon chain.
Theoretical considerations as well as the fact that other amino-alkyl compounds are obtained as by-products during the alkylation process seem to show that the amino-alkylation takes place by an activated intermediate step, in which a cyclic onium compound is in equilibrium with a carbonium ion, with which the secondary amine subsequently reacts, forming the final amino-alkylated product. r
The amino-alkylation is preferably carried out in the presence of a basic catalyst. As such catalysts there are, for example, alkali salts of weak acids such as potassium carbonate, potassium acetate or potassium phatalate.
In practice, it is preferable to heat the aromatic amine
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that or 6tromatic-h <terocyclic secondary with the basic catalyst at a temperature, preferably between 150 and 27C'Cp to then add, dropwise, the carbonic acid ester laying an appropriate period.
The obtained N-timino-alkyl compounds can be isolated in a manner known per se and obtained with excellent yield. Since the Process can be carried out without employing an inert reaction medium, the production capacity per unit reaction volume is remarkably high.
Among the aromatic or aromatic-hetërocycliquee secondary amines which may be amino-alkylated according to the process of. the present invention, there may be mentioned diphenyl-amine, phdnoxazine, phenothlazine, carbazole, acridan, 5H. dibenz (b, i) azepins as well as 10, ll-dihydro-5H-dibens (b, J *) azepine and their substituted nuclear derivatives.
Among the carbonic acid esters which can be used as alkylating agents, there may be mentioned, for example, the asymmetric carbonic acid esters of 2-dimethylin.
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etlianol or 3¯dimetûyl-aminōl-propanol and thPlp t? H-p? that the corresponding symmetrical esters of ac3, '?' : oni; rr these amino alcohols.
Substantially quantitative yields are obtained, carbonic acid esters of the asymmetric type, by reacting the corresponding amino alcohol with a chloroform acid ester in the presence of an acid scavenger. , for example triethylamine. The symmetrical esters of carbonic acid can;
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be obtained by trans-esterification between a d.alCCy.Caxbna- te, for example diethyl carbonate, and 1 a. ^. nol: CO.A z presence of a basic catalyst.
It is also possible to form the carbonic acid esters in situ as follows
A mixture of the aromatic amine or armature is reacted.
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<? s "9" V "f * ¯iî¯ '? Vi, -g; w3 r anlao-allmoel formula e;'" "'BJ,' f <- '\ 1' '' '' '' '- '' '', 'i'1, -, Q 1'! iC'I1D'Qaaire have a 1ï: lo-aloool of formula
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efe A ¯v 9Bt the indicated meanings oi-donnuai with a fliaXe "*" - .boaate * the molecular ratio between the amine aeoon-dairç, '## :. Ino-aleool and dialkyl carbonate should be (0.8 - 1.2) s (it6 - 2.4) s (3-5) p preferably 1: 2: 4. The process is preferably carried out as follows: A mixture of the secondary alder and the amino aloool is heated, followed by addition of the dlalooyl carbonate.
The addition of a basic compound, such as for example po; r.ua carbonate or aluminum alcoholate, catalyzes the reaction.
The alcohol with the excess of amino-alcoe3 and 4c dialkyl-carbonatep is distilled off and the amino-alooyl4 compound is isolated by customary methods.
7-, c "r? 13? Piv; ts further illustrate the new pro 8.r. ¯ ¯ - fremple ¯? *: Example I. isâiS- # '::, -.' 'Aig7? LCT <âlT> feényl¯amino - pro.pane, '7, or the reaction flask, equipped for the distillation and glea9 rw an oil tank at 260 C, diphenyl- aoiïi9 (84.5 g) and potassium phthalate are placed (20 g).
While stirring for 1-2 hours, the ester is added dropwise mixed {7 in <imethyl-amino-1-proxanol and ethanol av.eo of 3, - k: iae f 1 -éthaxycarbonyloxy-i-diméthy.-amino- prT -¯ "=?" '' * by # from 3-dimethyl-amino-1-propanol and eh3L ± r "Vrt" Ç9 $ 5ethyl in acetone solution , in addition to # ¯ "r: -": 77> çu5'i # '* s During this period, 40-50 si -C- v. are collected, .. n the reaction mixture obtained is maintained' at "j-nisr-v 30 mîritez additional, then it is cooled to 180 ° C and the distillation is continued under vacuum (15 mm)
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until the distillation stops.
The residue dissolved in ether is extracted with hydrochloric acid. the solution se-t lz.JLiuv <= ¯ .--., sodium hydroxide Ilnt¯¯, - separates e & t j r.Ow- calf absorbed in 1 E é ā = From solution tß: by diatil: .ic .. j.¯j empty, l-dimethyl-aBino-3-diph'l-: i.se prjpan @ (gu # a boiling point of 122-1: '":. .: MT .- 'TÏ, 9- (3'-dimethyl-amino-propyl) carbazole * Proceeding as in Example I, but replaced, diphenylamine by asrbaacl-'; & 3i, ± g) we bt -eni .. 1.
9-3'-direthyl-aynino-F opy.) Char: ao. (96 9) ,, ayect you g-turL1; boiling 152-.55; rxy; mm 1.0> -3rate has a 3- $ lez sion of 182-18300, 10- (3 '-dimethyl-amino- pgopyi / t> nt .noxaggae.
* .3n proceeding as in Example 1, but replacing the diphenylamine with phdnoxrh: e (926 5 g), e is obtained 10- (3'-di! Në'thyl-amino-pro? Ylph4no3- The hydrochloride (reconstituted in acetone) has a melting point of 132-134 ° C. having painted a boiling point of 154-158 ° C / C.
Example IV.
10.3 '^ dimethyl-amino-ro.pyl) acridan ...' 'Proceeding as in Example 1, but replacing the diphenylamine with acridan (9055 H ;, 10- (3 '-' dithy1-amino-propyl) acrcirsn (9. -M. having a deletion point of 164-170 * 0 / 0.4 mm.
ExeN'ple y.
2-chloro-10- (2 '-dimëthl-asKinj ..- ##: ÉnaTtj.azi.n.
In a balloon réa.c'sonm- .; > 3. for the distillstidu -1%
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rophenothiazine (58.5 g) and potassium acetate (8 g).
While stirring for 1-2 hours, add, drop by drop,
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bis (2-imethyl-aminothyl) aarbonate (102 g), having a boiling point of 125-128 * CA5 mm. When the distillation is complete, the reaction mixture is held at 230 ° 0 for an additional 30 minutes, then cooled. When the residue is treated with hydrochloric acid, a poorly soluble hydrochloride separates. The hydrochloride is converted to the free base with an excess of sodium hydroxide. A solution of the free base in hydrochloric acid gives the hydrochloride
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Crystalline material of 2-chloro-10- (2'-dimethyl-amino-ethyl) phenothia (60 g). Recrystallized from chlorobenzene the compound has a melting point of 252-253 C.
Example VI
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2-chloro-.IO- -d.meth 1-am.no- ro 1 henothiazine.
In a reaction flask, equipped for distillation and
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immersed in an oil bath at 220-23000, 2-oh3.o ro-phenothiazine (58.5 g) and potassium acetate (8 g) are placed.
While stirring vigorously for 2 hours, add,
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dropwise, the mixed ester (87.5 g) of 3-dimethyl-amino-1-propanol and ethanol with carbonic acid. At the same time, 35.40 ml of distillate are collected. The resulting reaction mixture was maintained at 230 ° C. for a further 30 minutes, cooled to 200 ° C. and the distillation continued under vacuum (15 mm), until it was complete.
The residue is cooled and extracted with hydrochloric acid. The acidic solution is alkalized with hy-. Sodium droxide and the oil, which separates, is absorbed into ether.
From the ethereal solution, we obtain, by distilla *
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bous vile, 2-ohloro'-10- (3'-dimethyl- "amino-pro'yl) phenothiazi (66 g), having a boiling point of 20 215 c
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0.6 ma. When allowed to stand, the compound readily crystallizes. Melt point '51-53C. The hydrochloride has a; poi ueion 1'3-195. melting point of 193-195 * 0. example YII g & hlorp¯10 (5-dimethylamino-propyl) phenothiazine.
! Proceeding as indicated in Example VI, dwarf in reapla'-!
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Using the mixed ester with the symmetrical ester, namely bis (5-dimethyl-amino-propyl)) oarbonate (116 g), oz obtains 2-chloro-j 10- (3'-dimethyl-amina-propyl ) phenothiazine (60 g).
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Example VIII
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2.ohlaro.-i0- '- "-.mêth 2-1" - i ers, zi! Vl ro 1 renothi azixe. '
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Proceeding as in Example VI, but using the es-
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mixed ter (115 g) of 3 - ('- methy..l'-pipraziny.). 1-propazaol and ethanol with carbonic acid, is obtained. 2..ch.oro-; 10-O '- (4 "-methyl-1" -p1perazinyl) propygphenothiazine (71 g), having a boiling point of 196-204 ° C / 0.05 mm. Dimaleate has a melting point of 2D3-20A.
C, Example II 2-chloro-10-t-4-l..l "- i raz.n 1 ro. ' : otkira 'By proceeding as indicated in Example vx9 1 year \ &t; l "; i sant the mixed ester (122 g) of 3- (4I-formyl-l8-plperasslnyl) -l- # propanol and of' ethanol with carbonic acid gives the -ch.oro-iC1- -f 4 "'- ormy.-1" -piperazinyl,) proPYphnothia (63 g), having a boiling point of 250-260 C / 0.07 mm. S
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picrate has a melting point of 198-200 0.
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Exenrple X -. '-diraeth 1-amino-ro. -20 17.-dihydro- -zbpazcina In a reaction flask, equipped for di3: till1;! I <. I Q1; immersed in an oil bath at 2 & 0 0, we place. ?, 11-diy drō5H-dibens (b, f) azepine (42.8 g) and phthalate of p -, .. ¯ r ( 10 g). While stirring for 1 1/2 hours, the mixed ester (88 g) of 3-diéthy3.amino.-lprogaa, is added dropwise.
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O'ï â 6v "-v -'-. X 1-7 Se? -. 9M bonlqtlei Mn same time ,, on. Tq @ t4? - c? A3. Of distillate. The mixture is maintained reaotina2, V fiïv> 3'3Ç Tmflaat an additional 30 minutes, it is cooled to <U% 4? '"' # riC the distillation is continued under vacuum (15 ma) p, tan qAtren minutes. the total distillate amounts to 28 * 0 al. We z? 8frc; ; the residue at room temperature, dissolved in fie-r and extracted with hydrochloric acid. the epl. This acid is made basic with sodium hydroxide and the base, which separates out as an oil, is absorbed in 116-where Fractional vacuum distillation gives 5- (3'-dimethylamino -propyl) -10,11-dihydro-5H-dibenz (b, f) az <piM (50 gas Pi.a ', a boiling point of l? -1?' f Cf 0, mm.
Acetone, the hydrochloride has a point of 173-175 * This Example. XI 5- / TU. f 4L -ml etïrl-l '? di érazin 1 ro 1 -10, ll-dihydro 5H¯ 7, - T-s'' CBm.6 iadicated in Example X, but using est- # 1. -have! 5% J d 3- (4'-methyl-l'-piperazinyl) -l-propanol and d9 # 'XSiaBl ass of carbonic acid, we obtain 5-41 (s, yT-Ngyi) ppopy] [ β, 11-dihydro-5H-dibenz (b, f) aep3, ae (60.5 g), having a boiling point of 164-170 * 0 / 0.4mm.
When left to stand, the base crystallizes. Fueîç5a ¯ CP-C'VCO of hydrochloride corresponding to a weight of fuoi ,, -, 3-? T "351"? 3 Example XII, - ¯-'é,, .... ro'a: 1) 5 dibenCea.) Azenine.
, 4 ,. #. -îî.-jr * - riw indicates in example 10, but replacing <µ &> &,: <:. âç T 4 ^>: b,) azepine by 1 dibenz (b, f) azepine 1 & 2.1 on DbtJevt of 5 (3'-dimethyl amino propyl) -5H dibeng (1î, fîa ± spine (42 g), having a boiling point of 155-
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165 * 0 / 0.3mm. when left to rest the base cris.N 1: ....
Melting point s a4-56 C ..
Recriatallized in dr 2-pgntar.oI. 1 chlûjfrc -. melting point 170-1 '. y da 'i u 4' i ... v .. S Y 2-chloro-7. (- -dimétl i ...: s.no-¯, -1 ': .nothia.s.iBL &.
In a reaction balloon of J'3C MI, equipped for 1., 6i.-. filiation, 1 S- # .. -: - thiazine (2.5 g) pe 3-dimethyl-aaino-1-propa: '2;> o, anhydrous oreum carbonate (1.35 g) ). While stirring, heat the 4!:. ¯c- 125 * 0. Over 6 hours, 4u 2i.i, carbonate (60.0 g) are added dropwise. With the drop bear; t'a'6, y ..... put the reaction flask under eîdeg 1 & pressure ev! - #>. : # of Hg at the beginning and of 3? & 1 la> '¯- w mair.ti'sa Z. s;' .. *: 're reactionnollê between 15th; * t IS'-Oi L. plus, aa c¯'-u. iv "4 dition drop by drop,> k 9¯¯ .. ae the -Q2tc:, zi the reflux and the distillate is of aolns 10: 1. When 1 ae, .on dropwise diethyl-cafbona- Once completed, the reaction flask is placed under atomic pressure and the temperature is raised to 200 ° C. for 1 hour.
Between reflux and distillate a ratio of 3xyz, lsl is maintained. Thereafter, the heat supply is interrupted, while the pressure of the reaction flask is reduced to 14 mm Hg, causing a quantity of liquid to degrade by distillation.
The residue mainly consisted of 2-ohloro-10- (3'-dimethyl-amino-propyl) phr, othiazin.9, 3-s <; īYyl-amino-I-propmmnolg da potssium carbonate and 2 -cl:.; J, xnothiazixe not having reacted, is rei'rô3di at the temperature,; bite and treated eosme BUit We add 1CO ml of water, j, ue: *: .-. 'treat the phase aqu U3 alec 1 x 100 ml and 2 oc 50 ml & "ct ,., -.: -te .a phast aa, containing carbonate of poYa3z - T eu entered the phaeg
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collected with 3 x 125 ml of IN HCl then transferred
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The basic products, namely 2-chloro-10- (3'-dlmethyl-diamino- 'propyl) phenothiazine and 3-dimethyl-amino-1-propanol in the acidified aqueous phase.
The latter is purified by extraction with 50 ml of ether, then neutralized with 250 ml of: 3N NaOH. so as to precipitate an oil, consisting mainly of
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2-chloro-10- (3 '.. diatethylamino prQpy2jphdnothiazine. The neutralized aqueous phase is extracted with 1 x 100 ml and 2 x 50 ml of ether. The ethereal solution is dried by stirring with pellets. of KOH, then it is decanted and the ether is separated off by vacuum distillation The residue obtained is distilled under an oil vacuum. The fraction is collected, having a boiling point between 201 and 210.5 (1 mm), while pushing aside the residue.
The fraction collected is a pure base of 2-ohloro- '-
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10- (3'-dimethyl-amlno-propyl) phenothiazinet which is obtained in good yield and which has a melting point of 54-56 * 0. The base contains 11.1% of Cl and 8.8% of N, which corresponds to the theoretical contents of chlorine and nitrogen. Its hydrochloride has a melting point of 192-194 c. CLAIMS.
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1.- Process of amino-alkylation of aromatic amines. or secondary aromatic-heterocyclic, characterized in that a compound of general formula is reacted:
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In which X represents two separate hydrogen atoms, each linked to their respective aromatic nucleus, Y may also
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lement Represent zero, 0, S, CH2, CH2-CH or CH m cul It, re-
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