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" PERFECTIONNEMENTS AUX COSITIONS
PHARMACEUTIQUES"
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La présente invention est relative à des perfection- nements aux compositions pharmaceutiques contenant des stérol- des .
On sait que l'administration par la voie buccale des tablettes courantes contenant des stéroïdes pharmacologi- quement actifs, en particulier des stéroïdes adrénocorticaux et/ou anti-inflammatoires, produit une irritation gastrique et éventuellement une ulcération, due à une concentration loca- le élevée du stérolde, pendant la désintégration de la tablette.
On suppose que l'administration de la substance active en solu- tion aqueuse aura pour effet de réduire cet inconvénient, de sort-e qu'il apparaît convenable d'employer une tablette ou autre préparation pharmaceutique solide qui soit aisément solu- ble dans l'eau.
Les esters d'acide phosphorique des stéroïdes possè- originel dent l'avantage, par rapport au stéroïde/et aux esters de celui- ci avec des acides alcanoiques inférieurs, de présenter une meilleure solubilité dans l'eau, en particulier sous forme de leurs sels de métaux alcalins. Cependant, les taslettes conte- nant de tels sels se dissolvent lentement dans l'eau, la com- pression des ingrédients hydrosolubles lors de la fabrication de tablettes retardant la pénétration d'eau dans ,elles-ci.
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant un sel d'un ester de l'acide phos- phorique d'un stéroïde, cette composition se dissolvant aisé- ment dans l'eau, pour former une solution aqueuse.
La présente invention a, par conséquent., pour objet une composition pharmaceutique solide se dissolvant aisément dans l'eau et se présentant, de préférence, sous ferme d'une
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tablette ou d'une unité de dosage solide semblable, cette com- position contenant un sel monoalcalin ou dialcalin hydrosclu-
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ble d'un phosphate d'un stérolde phariuacoiogiilueîBeïït actif, ainsi que des quantités sensiblement équivalentes d'un bi- carbonate ou carbonate de métal. alcalin et un sel acid non toxique qui, en solution aqueuse 0,1 molaire, donne un pH supé- rieur à 4,5 (et n'excédant, de préférence, pas 5,5) et qui réagit, en solution aqueuse, avec le bicarbonate ou le carbo- nate de métal alcalin précité, en donnant lieu à une effervescence.
Parmi les stérofdes pharmacologiquement actifs qui peuvent être utilisés dans la composition suivant l'invention, on peut citer, en particulier, les sels mono- et di-alcalins des 21-phosphates d'hydrocortisone et de prednisolone, de même que leurs dérivés 16(a ou )-méthyl 9a-fluoro-16 (a ou p)- méthyliques. On peut aussi utiliser le 21-phosphate des dérivés 6-méthyliques de prednisolone ou de 16-hydroxy prednisolone.
On préfère normalement utiliser les sels disodiques.
Le bicarbonate ou carbonate de métal alcalin contenu dans la composition est, de préférence, le bicarbonate et, pour des raisons d'économie, on préfère utiliser du bicarbo- nate de sodium.
On peut utiliser n'importe quel sel acide non toxique convenable, ce sel pouvant être dérivé d'acides minéraux ou organiques. On préfère que le sel soit un sel de métal alcalin et il convient généralement d'utiliser des sels de sodium.
Deux sels qui se sont révélés particulièrement appropriés sont
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le phosphate iihyèrogéné de sodium (NaH2P0.2H20) pKa 7,21, pH en solution 0,1 molaire = 4,6,et le citrate hydrogéné di-
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sodique (CH Ill'a 207* 1,5 H2 0) pKa 4.70, pH en solution 0,1 molaire=4,95. Les deux sels forment aisément des tablettes.
Le bicarbonate ou carbonate de métal alcalin et le sel acide doivent être utilisés en quantités sensiblement équi- valentes. Ainsi, bien qu'un léger excès du constituant alcalin
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puisse être utilisé, on doit se souvenir que la dégradation, par oxydation, du stéroïde en solution peut augmenter, à mesure que le pH devient plus alcalin. Une telle dégradation peut se manifester en présence d'un excès du constituant alcalin, lors- qu'une quantité trop grande d'humidité est présente dans la composition. Au surplus, un excès du constituant alcalin peut empêcher l'effervescence. De même, on ne doit tout au plus employer qu'un léger excès du sel acide, car une quantité plus grande de ce sel peut affecter la stabilité du phosphate du stéroïde.
Les sels di-alcalins des phosphates de stéroïdes ont, en général, un pH supérieur à 7 en solution aqueuse et, par conséquent, un léger excès du sel acide peut être utilisa, tan- dis que les sels mono-alcalins des phosphates ont en général un pH inférieur à 7 en solution aqueuse, en sorte qu'un léger excès du composé alcalin peut être utilisa. Cependant, les quantités relatives de stéroïdes et de constituants effervescents seront habituellement trop faibles pour que le stéroïde excerce un effet significatif à cet égard.
Lors de la fabrication de tablettes effervescentes classiques, il est d'usage de granuler les constituants acide et alcalin séparément, cette méthode permettant l'utilisation de fluides de granulation aqueux. Avec la composition suivant la présente invention, il s'est révélé possible de granuler la substance active et les constituants erfervescents ensemble, en utilisant des fluides non aqueux (mais solubles dans l'eau) et des agents liants, par exemple de la polyvinylpyrrolidone, des polyéthylène glycols et des dérivés cellulosiques hydrosolu- bles. Cette façon de procéder peut entraîner certains avantages.
Ainsi, la possibilité pour la substance active de se trouver dans la composition dans des régions présentant une acidité ou une alcalinité relativement élevée peut être réduite, étant donné qu'un mélange initial des constituants effervescents
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peut s'effectuer avant la granulation Par ailleurs, le nombre de stades de traitement nécessaires peut être réduit.
Ainsi, une seule granulation non aqueuse de poudres préalablement mélangées implique un traitement moins important que celui de la pratique courante qui consiste à granuler sépa- résent les constituants effervescents acide et alcalin, à les sécher séparément et à sécher ensuite les granules. Par ailleurs, une plus grande homogénéité du mélange est possible, tandis que la tendance à une séparation partielle des ingrédients est moindre, sous l'effet des vibrations, au cours de la compres- sion lors de la fabrication des tablettes.
Pour obtenir et maintenir une teneur en humidité aussi faible que possible pour les tablettes, il est nécessaire d'effectuer les divers stades de fabrication, y compris L'em- ballage, dans des conditions d 'humidité contrôlée, par exem- ple dans une atmosphère à 40% d'humidité relative. Après fa- brication, les tablettes doivent être stockées ou emballées dans des récipients étanches à l'humidité, avec un agent de dessication, tel que du gel de silice.
Il est souhaitable d'utiliser, lors de la fabrication de tablettes, un agent lubrifiant hydrosoluble et la demanderes- ' se a constaté que le benzoate de sodium convient à cette fin.
Pour permettre de bien comprendre l'invention, les exemples suivants sont donnés à seul titre illustratif.
Exemple 1
En utilisant le procédé décrit plus loin, on a pré- paré des tablettes contenant les substances suivantes dans les poids indiqués: 1. Phosphate disodique de prednisolone 6,725 mg 2. Citrate hydrogéné disodique 1 1/2 H20 75,00 mg 3. Bicarbonate de sodium 24,00 mg 4. Saccharine sodique 0,50 mg 5. Benzoate de sodium 6,00 mg 6. Polyvinylpyrrolidone 3,00 mg 7. Colorant 0,023 mg
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Procédé
On triture la saccharine avec une partie d'un mélange des constituants 2 et 3. Le produit obtenu, auquel on a ajouté le restant du mélange des constituants 2 et '3 est tamisé sur un tamis de 60 mesh, puis malaxé vigoureusement dans un malaxeur de Hobart.
Le mélange obtenu est granulé avec une solution de polyvinylpyrrolidone et d'un colorant dans de l'alcool méthyli- que industriel, une quantité supplémentaire de ce dernier con- stituant étant ajoutée, si cela est nécessaire. On fait passer la masse à travers un tamis de 12 mesh, puis on la sèche sous vide à température ambiante et on la fait passer à travers un tamis de 30 mesh, dans des conditions d'humidité contrôlées, de façon que la teneur en humidité des granules reste inférieure à 1%. On mélange du benzoate de sodium, que l'on vient de faire passer à travers un tamis de 100 mesh, à un mélange tamisé sur un tamis de 60 mesh des ingrédients 1, 2, et 4, après quoi on mélange le produit obtenu aurestant des granulés.
La com- pression en tablettes de 115 mg s'effectue en utilisant des poinçons de 1/4 de pouce. Les tablettes sont séchées sous vide à température ambiante jusqu'à ce que leur teneur en humidité soit inférieure à 0,1%. Les tablettes doivent être emballées dans des récipients imperméables à l'humidité, de préférence en présence d'un agent de dessication inerte, tel que du gel de silice.
Exemple 2
En opérant de la manière décrite dans l'exemple 1, on prépare des tapettes d'un poids de 77 mg que l'on comprime avec des poinçons de 7,32 ème de pouce, ces tablettes contenant du phosphate disodique de 9a-fluoro-16-méthylprednisolone, au lieu de phosphate disodique de prednisolcne, chaque tablette contenant le poids indiqué ci-après des diverses substances :
Phosphate disodique de 9a-fluoro-16ss-méthyl prednisolone 0,658 mg Citrate hydrogéné diaodique 1 1/2 H20 53,000 mg Bicarbonate de sodium 17,000 mg
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JS¯jC.ir1 q,!:),..,...hQ-r-;na c,,;r"'o r\ 01': -----....-....................., ""''''''''''''''"1-'- 7 Jl nig Polyvinylpyrrolidone 2,000 mg Colorant 0,0:3 mg Benzoate de sodium 4,000 mg EXEMPLE 3
En procédant de la manière décrite dans l'exemple 1, on prépare des tablettes contenant du phosphate disodique de 9a-fluoro-16a-méthyl-prednisolcne au lieu de phosphate disodique de prednisolone, chaque tablette contenant les substances sui- vantes, dont les poids sont indiqués:
Phosphate disodique de 9a-fluoro- 16a-méthyl-prednisolone 1,0 mg Bicarbonate de potassium 60,0 mg Phosphate/hydrogéné de sodium 46,8 mg (NaH2PO4.2H2O) Saccharine sodique 0,5 mg Polyvinylpyrrolidone 3,0 mg Colorant q.s.
Exemple 4
En appliquant le procédé décrit p.'-us loin, on a préparé des talettes contenant les substances suivantes, chaque tablette contenant le poids indiqué ci-après ,pour chacun des constituants : 1. Phosphate monosodique d'hydrocortisone 20 mg 2. Phosphate dihydrogéné de sodium (NaH2P04.2H20) 236 mg 3. Carbonate de sodium monohydraté ( Na2CO3.H2O) 191,5 mg 4. Saccharine de sodium 2,4 mg 5. Benzoate de sodium 30,0 mg 6. Polyvinylpyrrolidone 15,0 mg 7. Colorant q.s.
Procédé
Les matières de départ sont séchées sous vide séparé- ment à température ambiante, jusqu'à une teneur en humidité n'excédant pas 1%, après quoi ces matières sont enfermées dans des récipients imperméables à l'humidité. La préparation des tablettes s'effectue ensuite dans une at-.osphère contrôlée à faible degré d'humidité, de préférence dans une atmosphère
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présentant une humidité relative de 30%. Les ingrédients 2 et- 3 sont mélangés et les ingrédients 1 et 4 sont triturés, de manière à être incorporés au mélange obtenu. On fait ensuite passer les poudres mélangées à travers un tamis de 60 mesh, aprs quoi les poudres obtenues sont bien malaxées dans un mé- langeur du type Hobart.
On granule ensuite le mélange dans une solution de polyvinylpyrrolidone et d'un colorant dans du r chloroforme, puis on fait passer la masse obtenue à travers un tamis de 12 mesh. Le chloroforme est éliminé sous vide à tempe- rature ambiante et les granules séchés sont tamisés sur un tamis de 30 mesh. Le benzoate de sodium est broyé pour passer à travers un tamis de 100 mesh et bien mélangé aux matières fines obtenues plus haut. Le mélange obtenu est mélangé aux granules séparés, jusqu'à ce qu'une répartition uniforme soit obtenue.
On prépare des tablettes d'un poids de 500 mg en utilisant des poinçons d 'un diamètre de 11/32 ème de pouce. Les tablettes sont séchées sous vide à-température ambiante pendant 24 heu- res et enveloppées dans des récipients imperméables à l'humi- dtté, en présence d'un agent de dessication, tel que le gel de silice.
REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique solide se dissolvant aisé- ment dans de l'eau, caractérisée en ce qu'elle comprend un sel monoalcalin ou dialcalin hydrosoluble d'un phosphate d'un stéroïde pharmacologiquement actif , ainsi que des quantités sensiblement équivalentes d'un bicarbonate ou d'un carbonate de métal alcalin et d'un sel acide non toxique qui, en solution aqueuse 0,1 molaire, donne un pH supérieur à 4,5 et qui réagit, en solution aqueuse, avec le bicarbonate ou le carbonate de métal alcalin, en donnant lieu à une certaine effervescence.
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"IMPROVEMENTS TO COSITIONS
PHARMACEUTICALS "
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The present invention relates to improvements to pharmaceutical compositions containing sterols.
It is known that oral administration of common tablets containing pharmacologically active steroids, in particular adrenocortical and / or anti-inflammatory steroids, produces gastric irritation and possibly ulceration, due to a high local concentration. steroid, during disintegration of the tablet.
It is believed that the administration of the active substance in aqueous solution will have the effect of reducing this inconvenience, so that it appears suitable to employ a tablet or other solid pharmaceutical preparation which is readily soluble in water. 'water.
Phosphoric acid esters of steroids have the original advantage, over the steroid / and esters thereof with lower alkanoic acids, of having better solubility in water, especially in the form of their compounds. alkali metal salts. However, taslettes containing such salts dissolve slowly in water, the compression of the water soluble ingredients in the manufacture of tablets delaying the penetration of water therein.
The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a salt of a phosphoric acid ester of a steroid, this composition readily dissolving in water to form an aqueous solution.
The present invention therefore relates to a solid pharmaceutical composition which easily dissolves in water and which is preferably present in a solid state.
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tablet or similar solid dosage unit, that composition containing a monoalkali or dialkali hydrosclu-
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ble of a phosphate of an active phariuacoiogiilueîBeï Beit steroid, as well as substantially equivalent amounts of a metal bicarbonate or carbonate. alkaline and a non-toxic acid salt which, in 0.1 molar aqueous solution, gives a pH greater than 4.5 (and preferably not exceeding 5.5) and which reacts, in aqueous solution, with the aforementioned alkali metal bicarbonate or carbonate, giving rise to effervescence.
Among the pharmacologically active sterofids which can be used in the composition according to the invention, there may be mentioned, in particular, the mono- and di-alkali salts of the 21-phosphates of hydrocortisone and prednisolone, as well as their derivatives 16 ( a or) -methyl 9a-fluoro-16 (a or p) - methyl. The 21-phosphate of the 6-methyl derivatives of prednisolone or 16-hydroxy prednisolone can also be used.
It is normally preferred to use disodium salts.
The alkali metal bicarbonate or carbonate contained in the composition is preferably bicarbonate and, for reasons of economy, it is preferred to use sodium bicarbonate.
Any suitable non-toxic acidic salt can be used, which salt may be derived from inorganic or organic acids. It is preferred that the salt is an alkali metal salt and it is generally convenient to use sodium salts.
Two salts which have been found to be particularly suitable are
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hydrogenated sodium phosphate (NaH2P0.2H20) pKa 7.21, pH in 0.1 molar solution = 4.6, and hydrogenated citrate di-
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sodium (CH Ill'a 207 * 1.5 H2 0) pKa 4.70, pH in 0.1 molar solution = 4.95. Both salts readily form tablets.
The alkali metal bicarbonate or carbonate and the acid salt should be used in substantially equivalent amounts. Thus, although a slight excess of the alkaline constituent
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can be used, it should be remembered that the oxidative degradation of the steroid in solution may increase as the pH becomes more alkaline. Such degradation can occur in the presence of an excess of the alkali component, when too much moisture is present in the composition. Moreover, an excess of the alkaline component can prevent effervescence. Likewise, at most only a slight excess of the acidic salt should be employed, as a greater amount of this salt may affect the phosphate stability of the steroid.
The di-alkali salts of the steroid phosphates generally have a pH greater than 7 in aqueous solution and therefore a slight excess of the acidic salt can be used, while the mono-alkali salts of the phosphates have in general. Generally a pH of less than 7 in aqueous solution, so that a slight excess of the alkaline compound can be used. However, the relative amounts of steroids and effervescent constituents will usually be too low for the steroid to exert a significant effect in this regard.
In the manufacture of conventional effervescent tablets, it is customary to granulate the acid and alkali components separately, this method allowing the use of aqueous granulation fluids. With the composition according to the present invention, it has been found possible to granulate the active substance and the erfervescent constituents together, using non-aqueous (but water-soluble) fluids and binding agents, for example polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycols and water-soluble cellulose derivatives. This approach may have certain advantages.
Thus, the possibility of the active substance being in the composition in regions with relatively high acidity or alkalinity can be reduced, since an initial mixture of the effervescent components
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can be done before granulation. In addition, the number of processing steps required can be reduced.
Thus, a single nonaqueous granulation of pre-mixed powders involves less processing than that of the common practice of separately granulating the effervescent acid and alkali components, drying them separately and then drying the granules. Furthermore, a greater homogeneity of the mixture is possible, while the tendency for a partial separation of the ingredients is less, under the effect of vibrations, during the compression during the manufacture of the tablets.
In order to obtain and maintain as low a moisture content as possible for tablets, it is necessary to carry out the various stages of manufacture, including packaging, under conditions of controlled humidity, for example in a storage room. atmosphere at 40% relative humidity. After manufacture, tablets should be stored or packaged in moisture-proof containers, with a desiccant such as silica gel.
It is desirable to use a water-soluble lubricating agent in the manufacture of tablets, and it has been found that sodium benzoate is suitable for this purpose.
To allow the invention to be fully understood, the following examples are given solely by way of illustration.
Example 1
Using the process described below, tablets were prepared containing the following substances in the weights indicated: 1. Prednisolone disodium phosphate 6.725 mg 2. Hydrogenated disodium citrate 1 1/2 H20 75.00 mg 3. Dihydric bicarbonate. sodium 24.00 mg 4. Sodium saccharin 0.50 mg 5. Sodium benzoate 6.00 mg 6. Polyvinylpyrrolidone 3.00 mg 7. Color 0.023 mg
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Process
The saccharin is triturated with part of a mixture of components 2 and 3. The product obtained, to which the remainder of the mixture of components 2 and '3 has been added, is sieved through a 60 mesh sieve, then vigorously kneaded in a kneader. from Hobart.
The resulting mixture is granulated with a solution of polyvinylpyrrolidone and a colorant in industrial methyl alcohol, an additional amount of the latter component being added, if necessary. The mass is passed through a 12 mesh sieve, then dried in vacuo at room temperature and passed through a 30 mesh sieve, under controlled humidity conditions, so that the moisture content of the granules remains less than 1%. Sodium benzoate, which has just been passed through a 100 mesh sieve, is mixed with a mixture sieved through a 60 mesh sieve of ingredients 1, 2, and 4, after which the product obtained is mixed with the remaining product. granules.
Squeezing into 115 mg tablets is done using 1/4 inch punches. The tablets are dried under vacuum at room temperature until their moisture content is less than 0.1%. Tablets should be packaged in moisture-proof containers, preferably in the presence of an inert drying agent, such as silica gel.
Example 2
By operating as described in Example 1, swatches weighing 77 mg are prepared which are compressed with 7.32 th of an inch punches, these tablets containing 9α-fluoro- disodium phosphate. 16-methylprednisolone, instead of prednisolone disodium phosphate, each tablet containing the weight indicated below of the various substances:
9a-Fluoro-16ss-methyl prednisolone disodium phosphate 0.658 mg Diaodium hydrogen citrate 1 1/2 H20 53,000 mg Sodium bicarbonate 17,000 mg
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JS¯jC.ir1 q,!:), .., ... hQ-r-; na c ,,; r "'or \ 01': -----....-..... ................, "" '' '' '' '' '' '' '' "1 -'- 7 Jl nig Polyvinylpyrrolidone 2,000 mg Dye 0,0: 3 mg Sodium benzoate 4,000 mg EXAMPLE 3
By proceeding as described in Example 1, tablets were prepared containing 9α-fluoro-16a-methyl-prednisolone disodium phosphate instead of prednisolone disodium phosphate, each tablet containing the following substances, the weights of which are indicated:
9a-Fluoro-16a-methyl-prednisolone disodium phosphate 1.0 mg Potassium bicarbonate 60.0 mg Sodium phosphate / hydrogen 46.8 mg (NaH2PO4.2H2O) Sodium saccharin 0.5 mg Polyvinylpyrrolidone 3.0 mg Color q.s.
Example 4
By applying the process described below, talettes were prepared containing the following substances, each tablet containing the weight indicated below, for each of the components: 1. Hydrocortisone monosodium phosphate 20 mg 2. Dihydrogen phosphate sodium (NaH2P04.2H20) 236 mg 3. Sodium carbonate monohydrate (Na2CO3.H2O) 191.5 mg 4. Sodium saccharin 2.4 mg 5. Sodium benzoate 30.0 mg 6. Polyvinylpyrrolidone 15.0 mg 7 Qs dye
Process
The starting materials are vacuum dried separately at room temperature to a moisture content not exceeding 1%, after which these materials are enclosed in moisture-proof containers. The preparation of the tablets is then carried out in a controlled low humidity atmosphere, preferably in an atmosphere.
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with a relative humidity of 30%. Ingredients 2 and 3 are mixed and ingredients 1 and 4 are triturated, so as to be incorporated into the mixture obtained. The mixed powders are then passed through a 60 mesh screen, after which the resulting powders are thoroughly kneaded in a Hobart type mixer.
The mixture is then granulated in a solution of polyvinylpyrrolidone and a dye in chloroform, then the resulting mass is passed through a 12 mesh sieve. The chloroform is removed in vacuo at room temperature and the dried granules are sieved through a 30 mesh screen. The sodium benzoate is ground to pass through a 100 mesh screen and mixed well with the fines obtained above. The resulting mixture is mixed with the separate granules, until a uniform distribution is obtained.
Tablets weighing 500 mg were prepared using 11/32 inch diameter punches. The tablets are dried under vacuum at room temperature for 24 hours and wrapped in moisture-impermeable containers in the presence of a desiccant, such as silica gel.
CLAIMS 1. Solid pharmaceutical composition readily dissolving in water, characterized in that it comprises a water-soluble monoalkali or dialkali salt of a phosphate of a pharmacologically active steroid, as well as substantially equivalent amounts of. a bicarbonate or alkali metal carbonate and a non-toxic acidic salt which, in 0.1 molar aqueous solution, gives a pH greater than 4.5 and which reacts, in aqueous solution, with bicarbonate or carbonate of alkali metal, giving rise to a certain effervescence.