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" Composition vermifuge et son application à la destruction des parasites chez les animaux
La présente invention concerne des compositions vermifuges convenant pour être utilisées pour éliminer les parasites internes chez les animaux, et un procédé de traitement des animaux afin d'en éliminer les vers, dans lequel on utilise ces compositions comme agent de traitement actif.
Le problème fondamental posé par l'élimination thérapeutique des parasites chez les animaux consiste à trouver et à utiliser correctement des médicaments qui sont plus toxiques pour les parasites que pour leur hôte.
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Attendu que le protoplasme du parasite n'est pas très différent, sous de nombreux rapports, de celui de son hôte, il est difficile de trouver des médicaments qui soient toxiques pour le parasite et non pour son hôte. La présente invention concerne, en partie, une composition vermifuge qui, lors de son utilisation, contient un antidote pour protéger l'hôte, antidote qui fonctionne d'une façon inattendue pour protéger l'hôte animal contre l'action toxique de l'agent anti-parasite, sans affecter nuisiblement l'activité vermifuge de la composition sur les parasites.
L'un des produits chimiques à base de phosphate organique qui a été précédemment utilisé comme produit chimique pour l'agriculture, principalement comme attrapemouches, et qui a été appliqué localement contre les parasites, est le phosphate organique connu sous le nom "Bayer L13/59" et également sous le nom "Dylox". Ce composé, qui est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.701.225 du 1er Février 1955, au nom de Lorenz, est un ester phosphonique ayant des propriétés toxiques marquées.
Le composé peut être représenté par la formule :
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Chimiquement, il peut être désigné par diméthyl ester bêta,
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bêta, bgta-trichloro-alpha-hydroxy-éthylphosphonique. En utilisant un système différent de nomenclature, ce composé peut aussi être appelé phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2- trichloro-l-hydroxy-éthyle et c'est cette dernière expression
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qui sera utilisée ic pour décrire ce phosphate organique toxique actif.
On a considéré de temps en temps des composés organique du phosphore,, par exemple le phosphonate de 0,0-
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diméthyl-2,2,2,-triohloro-l-hydroxyéthyle, en raison de leurs propriétés toxique et de leur valeur comme insecticides, comme pouvant être utilisé éventuellement dans des compositions vétérinaires anti-parasites. L'administration du phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyé- thyle à des animaux, soit par voie orale soit par injection dans le but d'en éliminer les parasites, n'a toutefois pas été considérée comme pratique en raison de l'extrême toxicité du produit.
Etant donné que ce facteur de toxicité se développe lorsque le produit chimique est utilisé en de fortes doses, et attendu que de fortes doses sont habituellement nécessaires, la possibilité d'utiliser le phosphonate de
EMI3.2
0,0-dimêthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle comme agent général très efficace dans une composition anti-parasites pour le traitement des animaux est sévèrement limitée.
Au cours d'expériences effectuées en utilisant
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le phosphonate de 0,0-diméthyl-2y2,2-trichloro-l-hydroxyé- thyle comme agent vermifuge, la Demanderesse a constaté que son action peut être fortement améliorée et qu'on peut parvenir à une élimination efficace des parasites si la dose utilisée est comprise entre 2 et 3 fois la dose ne
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+ comportant pas de risque. Evidemment, le phosphonate de 0,0-dimêthy 1-2,2, 2-trichloroJhydro:tyéthy le ne peut pas,naturellement, ne pas être utilisé d'une façon pratique à de telles doses sans toxicité excessive pour l'animal hôte et par suite sans obtenir des résultats néfastes.
On pense que les phosphates organiques, tel
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que le phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydro- xyéthyle, exercent leur activité vermifuge par l'action cholinergique exercée sur le système enzymique des parasites. Attendu, que l'animal hôte est également nuisiblement affecté par les doses efficaces du produit chimique, l'utilité potentielle des phosphates organiques, comprenant
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le phosphonate de 0,0-diméthyl-2.2,2-trichloro-1-hydroxyé- thyle, dans des vermifuges vétérinaires très efficaces ayant un speotre général, n'a toutefois jamais été atteinte en pratique.
Comme moyen permettant d'utiliser en pratique ce produit pharmaceutique potentiellement dangereux, le phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-triohloro-l-hydroxyéthyle, comme agent vermifuge pour des animaux, il est apparu à la Demanderesse que l'on pourrait administrer le phosphate organique en même temps qu'un produit anticholinergique,
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Parmi les produits antioholinergiques disponibles, la Deman- deresse a choisi l'atropine pour son action comme antidote contre les phosphates organiques en général et le phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-triohloro-l-hydroxyéthyle en particulier.
Sur la base de considérations théoriques toutefois, l'utilisation des atropines simultanément au phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle ne semble pas être pratique, attendu qu'un produit anticholinergique comme l'atropine pourrait avoir l'effet simultané de protéger le parasite en même temps que l'animal hôte contre l'action cholinergique d'un phosphate organique.
Ceci aurait pour résultat de détruire l'efficacité que pourrait avoir le
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phosphonata de 0,0-diméthyi-2,2,2-trichloro-l-bydro*yéthyl comme vermifuge, en le rendant par conséquent pratiquement inefficace contra les parasitas chez les animaux. On pourrait s'attendre à ce que les produits anticholinergiques et cholinergiques, à l'état combiné, soient chimiquement
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et physiologiquement incompatibles.
En raison de ces conditions, on ne pouvait pas s'attendre par conséquent à un succès dans l'utilisation
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d'un produit anicholinergique tel que l'atropine, et du phosphonate de 0,0-di êthyl-2,2,2-tricb.loro-l-hydroxyéthyle, l'activité vermifuge du phosphate organique étant ainsi utilisée. On s'attendait à ce que cette incompatibilité physiologique et la destruction de l'efficacité vermifuge s'ensuivent, que les deux agents, le phosphonate de 0,0-diméthyl- 2,2,2-triohloro-l-hydroxyéthyle et le produit anticholinergique, soient administrés séparément, par exemple par injection, ou qu'ils soient combinés tous les deux en une seule préparation pharmaceutique.
On pensait que si l'hôte était protégé par la présence du produit antioholinergique, le parasite serait également protégé, en rendant ainsi la combinaison inefficace oomme composition anti-parasites.
D'une façon surprenante, la Demanderesse a découvert maintenant que lorsqu'un produit anticholinergique, tel que l'atropine, existe en même temps que le phosphonate
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de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle dans une composition vermifuge, telle qu'une composition destinée à être administrée à des animaux par injection ou lorsque le produit anticholinergique, en particulier l'atropine, est administré simultanément ou sensiblement simultanément à des animaux infestés par des parasites., en même temps que le phosphate organique, habituellement par injection, au même endroit ou à un endroit différent, bien que l'animal hôte soit protégé contre les effets toxiques du phosphonate
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de 0,0-di#éthyi-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyie, 1 #effica- cité du composé contre les parasites n'est pas altérée.
En fait, l'efficacité semble être améliorée.
Il est en effet surprenant que les produits anticholinergiques, tels que l'atropine, puissent être
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combinés avec un produit cholinergique, tel que le phosphate organique et donner encore un produit, qui, bien que sa toxicité vis-à-vis de l'animal hôte soit annulée d'une façon satisfaisante par un antidote, est néanmoins efficace pour détruire les parasites.
La découverte que l'atropine neutralise la réaction nuisible observée chez l'hôte, mais n'ait pas d'influence sur l'activité vermifuge vis-à-vis du parasite, est tout à fait inattendue, attendu que du point de vue pharmacologique on ne pouvait pas s'attendre à ce que cela se produise. Il est évident qu'il se produit un autre mécanisme d'action sur le parasite qui diffère de celui entrant en ligne de compte chez l'animal hôte, cette différence du mécanisme permettant au phosphate organique d'être efficace pour détruire les parasites sans toutefois affecter nuisiblement l'animal hôte, lorsque l'atropine et le phosphate organique sont administrés ensemble.
Par conséquent., la découverte de la Demanderesse implique l'administration à des animaux sous forme d'une composition vermifuge du composé phosphonate de 0,0-diméthyl- 2,2,2-triohloro-l-hydroxyéthyle, oe composé étant neutralisé par un antidote par l'administration simultanée d'un produit anticholinergique. Parmi les produits anticholinergiques dont on dispose, l'atropine, sous une forme quelconque, est le produit le plus approprié pour un certain nombre de raisons.
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L'atropine peut exister sous forme de tout sel f que . approprié d'atropine, telpar exemple le sulfate d'atropine.
Parmi les autres sels d'atropine qui peuvent être utilisés comme produit antioholinergique, suivant la présente invention, on peut citer des sels tels que le bromhydrate d'atropine, le chlorhydrate d'atropine, le méthylbromure, le salicylate, le valérate et d'autres sels d'atropine comme
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indiqué par exemple dans "The Merok Index" 7ème édition etc. Bien que la Demanderesse préfère utiliser un sel d'atropine qui soit soluble dans l'eau, ceci n'est pas nécessairement essentiel lorsqu'on peut utiliser commodément un autre solvant approprié, autre que l'eau, pour l'atropine. Egalement, bien que l'utilisation d'un sel de l'atropine soit commode, on peut utiliser l'atropine proprement dite.
Lorsqu'on administre la composition vermifuge à l'animal par injection, on peut faire à l'animal des injections simultanées du phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2- triohloro-1-hydroxyéthyle et de l'atropine, les injections étant faites normalement mais pas nécessairement au même endroit. Selon une variante, on peut inclure l'atropine en même temps que le phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-
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trichloro-1-hydroxy6thyle dans une seule solution qui peut être alors injectée dans l'animal sous forme d'une composition vermifuge, en ne nécessitant ainsi qu'une seule injection.
On peut aussi administrer le phosphate organique, le phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-triohloro-l-hydroxyé- thyle contenant l'atropine, par voie orale aux animaux sous forme d'une dose vermifuge.
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l5emanderesae a obtenu des résultats satisfai- sants en traitant des animaux, tels que des bovins, des moutons, des porcs, des chèvres, des chiens et des chats de cette façon et le produit s'est avéré être très utile comme agent vermifuge pour le traitement des animaux domestiques d'une façon générale. L'atropine s'est avérée avoir une influence significative sur l'activité vermifuge
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du'phosphate de 0,0-diméthyl-2,2,2-triohloro-1-hydrocyé- thyle, c'est-à-dire sur son effet de destruction des parasites, lorsque les deux sont injectés, soit séparément, soit ensemble dans des animaux contaminés.
Le falt que
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l'activité du phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro- 1-hydroxyéthyle contre les parasites reste sensiblement inchangée, si en fait elle n'est pas améliorée, tandis que l'activité comme antidote de l'atropins reste tout à fait efficace, en oe qui concerne l'animal hôte (mais non en ce qui concerne le parasita), en permettant ainsi d'administrer de fortes doses, comme par exemple de deux à trois foisles doses ne comportant pas de risques du phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle sans toxicité nuisible pour l'animal, est en effet remarquable et inattendu.
Il permet l'utilisation pratique du phosphonate
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de 0,0-diméthyl-2,2,2..triohloro-1-hydroaybthyle comme agent vermifuge en fournissant ainsi un parasitioide qui est sans danger et efficace.
Lorsqu'on l'utilise comme produit vermifuge, suivant la présente invention, le rapport de la dose de l'atropine administrée à l'animal en même temps que le phosphate organique à la dose du phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle peut varier dans une grande mesure. La Demanderesse a découvert que bien que le rapport de l'atropine au phosphate organique ne soit pas critique, on obtient des résultats très satisfaisants lorsque la dose d'atropine, sur la base d'un sel d'atropine tel que le sulfate d'atropine, correspond à 1/40ème (1:40) 1/80ème (1:80) ou 1/150ème (1:150) de la dose de phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle.
Dans certains cas, il peut être souhaitable que le rapport de
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l'atropine au phosphonate de 0,0-diméthyl-2.2,2-trichloro- 1-hydroxyéthyle soit aussi faible q'une partie en poids d'atropine pour 300 parties en poids du phosphate organique.
Dans d'autres cas, le rapport peut s'élever à une partie en poids d'atropine pour 20 parties en poids du phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle. En pratique,
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la gamme des rapporta de 1'atropine au phosphate organique est comprise entre une partie pour 20 parties à une partie pour 300 parties de phosphate organique, toutes les parties étant en poids. D'une façon générale, la nécessité de recourir à un rapport supérieur de l'atropine au phosphonate de
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0,0-diméthyl-2,2,2-triohloro-l-hydro:tyéthyle dépend de la dose du phosphate organique utilisé, de l'espèce de l'animal soumis au traitement et éventuellement des conditions d'administration utilisées.
L'utilisation de divers rapports de l'atropine
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au phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-triohloro-l-hydroxyé- thyle avec divers animaux à divers niveaux de doses (pour le phosphate organique)peut être représentée sur le tableau suivant, énumérant les résultats, c'est-à-dire le type des parasites détruits.
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TABLEAU I
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<tb>
<tb> : <SEP> Dose <SEP> du <SEP> phosphonate <SEP> support, <SEP> parties <SEP> : <SEP>
<tb>
EMI10.2
t de OO-dimethyl-2,2,2- :en poids d'atro- : : x : s trichloro-1-hydroxy xpine, au phospho- : t t Animal: éthyle en milligrammL; :n.te de O,Od1mé-:
Parasites
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<tb>
<tb> @
<tb>
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traita : par kg du poids du :thyl-2,2,2-trlQh1 détruits : : corps de l'animal. :ro-l-hydroxy6thyle: ---
EMI10.5
<tb>
<tb> : <SEP> @ <SEP> :
<tb> : <SEP> qui <SEP> donne <SEP> .les <SEP> ré-
<tb> @
<tb> sultate <SEP> optima. <SEP> :
<tb> @ <SEP> :
<tb>
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-------:-----------------------:-----------------:------.-------.
EMI10.7
<tb>
<tb>
: <SEP> :
<tb> Chiens <SEP> : <SEP> 125 <SEP> @ <SEP> 1:150 <SEP> @ <SEP> Ankylostomes.
<tb>
: <SEP> : <SEP> :
<tb> @ <SEP> : <SEP> : <SEP> et <SEP> ascarides.
<tb>
: <SEP> : <SEP>
<tb> Chiens; <SEP> 75 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> :150 <SEP> : <SEP> Trichecéphales.
<tb>
<tb>
Chats <SEP> : <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 40 <SEP> @ <SEP> Ankylostomes
<tb> : <SEP> @
<tb> : <SEP> : <SEP> @ <SEP> et <SEP> ascarides.
<tb>
@ <SEP> :
<tb> routons: <SEP> 100 <SEP> : <SEP> 1: <SEP> 60 <SEP> @ <SEP> tous <SEP> les <SEP> néma-
<tb> : <SEP> @ <SEP> :
<tb> : <SEP> : <SEP> : <SEP> todes <SEP> et <SEP> tou-
<tb> @
<tb> : <SEP> @ <SEP> : <SEP> tes <SEP> larves <SEP> de
<tb>
<tb> @ <SEP> : <SEP> nasaux.
<tb>
: <SEP> @
<tb> Bovins <SEP> : <SEP> 75 <SEP> @ <SEP> 1: <SEP> 60 <SEP> : <SEP> Tous <SEP> le <SEP> néma
<tb> : <SEP> :
<tb> @ <SEP> : <SEP> todea <SEP> et <SEP> les
<tb> : <SEP> : <SEP> :
<tb> : <SEP> : <SEP> : <SEP> vers.
<tb>
@ <SEP> :
<tb> Porcs <SEP> : <SEP> 100 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 80 <SEP> : <SEP> vers <SEP> nodu-
<tb> : <SEP> :
<tb> : <SEP> : <SEP> : <SEP> laires.
<tb>
@ <SEP> : <SEP> :
<tb> Porcs <SEP> 50 <SEP> @ <SEP> 1: <SEP> 80 <SEP> @ <SEP> Ascarides <SEP> et
<tb> : <SEP> : <SEP>
<tb>
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: : : tr1Ctiocépbales.
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<tb>
<tb> @ <SEP> :
<tb>
Lorsqu'on administre séparément le phosphate organique et l'atropine à des animaux afin de détruire les parasites, la Demanderesse préfère administrer, de préférenoe en des points différents de l'animal, une solution
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du phosphate organique dans un solvant approprié sous forme d'une solution injectable et une solution du sel d'atro- pine dans de l'eau distillée, sous forme d'une seconde so- lution injectable. On peut injecter simultanément des deux solutions en des lieux différents ou on peut les injecter à un intervalle de temps relativement court l'une de l'autre.
Dans un procédé d'utilisation de ce phosphate organique toxique pour détruire les parasites internes suivant la présente invention, on administre à l'animal une dose de phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l- hydroxyéthyle en une quantité suffisante pour éliminer les parasites, ladite dose étant en même temps toxique à l'animal si elle n'est pas neutralisée par un antidote, et en administrant audit animal avant que les effets toxiques se soient manifestés dans une mesure excessive, une dose antidote d'un produit antioholinergique. Ce produit anticholinergique antidote peut être l'atropine ou un sel soluble de cette dernière.
Suivant une particularité de la présente invention, la dose du phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichlo- ro-1-hydroxyéthyle en une quantité suffisante pour détruire les parasites internes peut être administrée par injection.
On peut également administrer par injection le produit anticholinergique utilisé comme antidote, qui peut être l'atropine ou un sel soluble de cette dernière, soit sépa- rément, soit sous forme d'un ingrédient de la solution du phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle qui est injectée.
Lorsqu'on les administre séparément en utilisant des solutions séparées du phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2- trichloro-1-hydroxyéthyle et du produit anticholinergique,
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les deux administrations àoivent se produire à un intervalle de temps relativement court l'une de l'autre.
On peut administrer le produit anticholinergi-
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que le premier, puis le phosphonate de 0,0-dimbthyl-2,2,2trichloro-1-hydroxyithyle. Selon une variante, on peut admi- nistrer d'abord le phosphate organique, puis le produit anticholinergique. qu'elles soient destinées à être injectées ou à être appliquées d'une autre façon et sans tenir compte du fait qu'elles contiennent à la fois le phosphonate de 0,0-
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diméthyl-2,2,2-triehloro-l-hydroxyôthyle et le produit anti- cholinergique, ou qu'elles consistent en chaque ingrédient en solution séparément, les solutions pharmaceutiques sont de préférence stérilisées avant d'être utilisées.
On a découvert que le suif oxyde de diméthyle est un solvant très satisfaisant pour le phosphonate de 0,0-
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diméthyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxy6thyle, En raison de ses propriétés dissolvantes très satisfaisantes, on peut facilement préparer des solutions du phosphate organique à des concentrations élevées. Toutefois, on peut également utiliser d'autres solvants pour le phosphonate de 0,0-diméthyl-
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2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle. Parmi ceux-ci on peut citer les glycols, tel que le propylène glycol et des asters des acides dibasiques, comme le suooinate de diéthyle.
Toutefois, comme susmentionné, en particulier à des fins d'injections pour des animaux de grande taille, le suif oxyde de diméthyle peut être le solvant préféré en raison du degré élevé de solubilité du phosphate organique dans ce dernier. Ainsi, à titre d'exemple, la Demanderesse trouve qu'il est plus pratique d'injecter dans des animaux de grande taille 6 cm3 d'une solution à 80 pour cent de phos-
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phonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle dans
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du sulfoxyde de diméthyle, plutôt que d'injecter dans l'animal 24 cm3 d'une solution à 20 pour cent du phosphate organique dans du propylène glyool.
Attendu que le phosphonate de 0,0-diaéthyl-2,2,2- triohloro-1-hydroxyéthyle est également soluble dans une mesure limitée dans l'eau distillée et dans une solution saline, on peut utiliser occasionnellement de tels solvants, lorsque de fortes concentrations du phosphate organique ne sont pas nécessaires, comme par exemple pour le traitement de petits animaux, comme cela peut se produire en pratique vétérinaire.
Bien que l'on préfère l'eau distillée comme solvant pour la solution injectable de l'atropine, habituellement sous forme d'un sel, on peut aussi utiliser divers autres solvants appropriés. Pratiquement, tout solvant du type aqueux convient pour dissoudre un sel d'atropine, tel que le sulfate d'atropine et on peut citer entre autres le propylène glyool et le suif oxyde de diméthyle salins. Lorsque
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le phosphonate de 0,0-diaiéthyl-2,2,2-trichloro-1-hydrxyé- thyle et l'atropine existent tous deux dans la même solution injectable, comme lorsqu'on envisage qu'une seule injection dans l'animal, la Demanderesse a constaté que le sulfoxyde de diméthyle constitue un solvant satisfaisant pour les deux, bien que d'autres solvants, tels que le propylène glycol et le succinate de diéthyle, soient également appro- priés.
La préparation pharmaceutique injectable, qu'elle contienne à la fois le phosphate organique et l'a- , tropine, ou qu'elle contienne l'un ou l'autre seul (lors-, qu'on utilise des solutions injectables séparément) peut comprendre avantageusement un ou plusieurs agents supplé- mentaires, tels que le formaldéhyde, les parabènes, l'al- cool benzylique, le chlorobutanol, le phénol, 1 métacrésol,
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la chlorohe dine et des agents analogues qui agissent cesse agents de conservation et/ou stabilisants. (La chlorohexidine peut être chimiquement identifiée par 1:6-di-(N-p-chloro- phényldiguanido)hexane). On utilise un agent de conservation dans des fioles à doses multiples afin d'empêcher la contamination lorsqu'on remplit la seringue.
Les agents de conservation tels que la chlorohexidine, le phénol, les parabènes, eto.. n'ont pas d'effet soit sur la toxicité soit sur l'ef- ficaoité du produit pharmaceutique.
Des compositions typiques utilisées comme agents vermifuges pour le traitement des chiens, des moutons et des chèvres et pour le traitement des porcs et du bétail sont les suivantes :
Composition A (pour traiter les chiens, les chats et les chèvres).
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<tb>
<tb>
Phosphonate <SEP> de <SEP> 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-lhydroxyéthyle <SEP> 80,00%
<tb> Sulfate <SEP> d'atropine <SEP> 0,53%
<tb> Chlorobutanol <SEP> 0,50%
<tb> Suif <SEP> oxyde <SEP> de <SEP> diméthyle, <SEP> complément <SEP> jusqu'à <SEP> 100,00%
<tb>
Composition B (pour traiter les porcs, le bétail et les moutons).
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Fhosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-1-
EMI14.3
<tb>
<tb> hydroxyéthyle <SEP> 80,00%
<tb> Sulfate <SEP> d'atropine <SEP> 1,00
<tb> Chlorobutanol <SEP> 0,50%
<tb> Suif <SEP> oxyde <SEP> de <SEP> diméthyle, <SEP> complément <SEP> jusqu'à <SEP> 100,00%
<tb>
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Composition C
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Phosphonate de 0,0-diméthyl.-22,2-trichloro-1-
EMI15.2
<tb>
<tb> hydroxyéthyle <SEP> 80,00%
<tb> Sulfate <SEP> d'atropine <SEP> 1,00%
<tb> L'un <SEP> des <SEP> produits <SEP> suivants <SEP> dans <SEP> les <SEP> pourcentages
<tb> mentionnés <SEP> :
<SEP>
<tb> Chlorobutanol <SEP> 0,50%
<tb> ou
<tb> Diacétate <SEP> de <SEP> chlorohexidine <SEP> 0,05%
<tb> ou
<tb> Formald6hyde <SEP> 0,25%
<tb> ou
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> 1,50%
<tb> ou
<tb> Phénol <SEP> 0,05%
<tb> ou
<tb> Métacrésol <SEP> 0,20%
<tb> ou
<tb> Méthyl-et <SEP> propyl-parabènes <SEP> mixtes <SEP> 0,15% <SEP> et
<tb> 0,018%
<tb> respectivement.
<tb>
Sulfoxyde <SEP> de <SEP> diméthyle, <SEP> complément <SEP> jusqu'à <SEP> 100,00%
<tb>
Toua les pourcentages sont calculés sur une base de poids/ volume.
On notera que ces compositions contiennent à la
EMI15.3
fois le phosphpnate de 0.0-diméthyl-2.2,2-trichloro-1-hydroxy- éthyle et l'atropine, cette dernière soue forme d'un sel solu.. ble, Par conséquent, on peut les utiliser pour une technique à une seule injection comme vermifuge pour les animaux mentionnés.
Ces compositions se sont avérées efficaces pour
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détruire les parasites suivants chez les animaux mentiennéa,
EMI16.1
le phosphonate de 0,0-dacéthyl-,,-trichloro-1-hydroxy- éthyle s'avérant très efficace dans ce but.
TABLEAU II
Parasites détruits.
CHEVAUX 1 - Gros Strongylea (3 Strongylua spp) 2 - Petits Strongyles (plus de 30 Strongylua spp) 3 - Gros vers ronds (Parasoaris equorum)
EMI16.2
4 - Triehooéphales (Oxyurls equi) 5 - Larves (3 aast- rohilus pp) BETAIL, MOUTONS et CHEVRES 1 - Ascarides (Haemonohus, Ostertagia et Trichostrongylus app) 2 - Vers nodulaires (Esophagostomum spp) 3 - Vers intestinaux (coopéra Nematodirue et Strongyloides spp) 4 - Ankylostomes (Bunostomum spp) 5 - Triohooéphales (Trichuris spp) 6 - Larves (Hypoderma spp chez le bétail) 7 - Larves (Oestrus ovis chez les moutons et les chèvres)
PORCS 1 - Vers nodulaires (Oesophagostomum spp) 2 - Trichooéphales (Triohuria suis)
3 - Gros vers ronds (Ascaris Lumbriooides)
CHIENS et CHATS 1 - Ankylostomes (Anoylostomum et Unoinaria spp) 2 - Triohooéphales (Triohuris spp) 3- Gros vers ronds (Toxocara et Toxascaris spp) i
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Bien que l'on n'ait pas établi le mode de l'action vermifuge du phosphate organique contre les parasites, le composé provoque apparemment une paralysie musculaire par l'interférence ensymique aveo le système nerveux du parasite. Ceci est analogue @ l'action du phosphonate de 0,0diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle contre des insectes et des animaux. Certains parasites d'animaux peuvent être vivants lorsqu'ils sont éliminés par l'action du phosphate organique.
Toutefois, habituellement, le phosphonate de 0,0diméthyl-2,2,2-triohloro-l-hydroxyéthyle tue les parasites.
Ils semblent sortir intacts et le moins grand nombre d'oeufs dans lesmatières fécales de l'animal en cours de traitement est attribué à l'élimination des vers.
Parmi les parasites, les strongiles représentent les parasites les plus difficiles à éliminer, les parasites les plus importants du point de vue vétérinaire, ceux que l'on rencontre le plus fréquemment et les plus nombreux.
EMI17.1
Jusqu'à ce qu'on dispose du phosphonate de O,O-diméthyl-2,2,2trichloro-1-hydroxyéthyle et qu'on l'utilise suivant la pré- sente invention, on ne disposait d'aucun produit vermifuge réellement efficace à la fois contre les larves et les petits strongyles chez des animaux tels que les chevaux.
Sur le tableau suivant, on donne un bref résumé indiquant les résultats du traitement de divers animaux par injection aveo le phosphate organique, à titre comparatif, à la fois lorsqu'on utilise le phosphonate de 0,0-diméthyl-
EMI17.2
2,2,2-triohloro-l-hydroxyéthyle seul et conjointement à l'atropine.
Ledit tableau donne les espèces d'animaux traités, la dose du phosphate organique, le rapport de l'atropine, (sous forme de sulfate d'atropine) en poids au phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle utilisé pour le traitement et les effets secondaires observés du produit
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pharmaceutique sur les animaux. Dana la colonne des conclu- sions, on a indiqué un rapport optimum de l'atropine au phosphate organique à une dose de 100 milligrammes par kg du poids Ou corps, comme déterminé d'après les résultats d'essais.
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Au cours d'une autre estimation du phosphonate
EMI19.1
de 0,0-diméthyl-2,2,2-iriah'! 'rosl.hydroxyéthyle, utilisé à la fois aveo et sans l'atropine (sous forme de sulfate d'a-
EMI19.2
tropine), nu cours de laquelle dPa chiens ont été traités par injection, on a observé les résultats suivants. Au cours de cette expérience, lorsqu'on a utilisé l'atropine avec le phosphate organique, on a injecté la solution d'atropine séparément, sensiblement simultanément à l'administration, par injection, d'une solution dans du sulfoxyde de diméthyle du
EMI19.3
produit pharmaceutique le phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2- trichloro-1-hydroxyéthyle.
TABLEAU IV
EMI19.4
<tb>
<tb> ---------------------------------------------------------------------Dose <SEP> du <SEP> phosphonate <SEP> : <SEP> :Sulfate <SEP> Effets <SEP> secondaires <SEP> observés
<tb>
<tb>
EMI19.5
de O,O-diméthyl-2,2,:Nambre :dtatropi-: 2-trichloro-1-hydroxy: de :ne (1s80 :
(Nombre de chiens)
EMI19.6
<tb>
<tb> @
<tb> éthyle <SEP> administré <SEP> par:ohiens:en <SEP> poids):
<tb> ------------------------------injeotion <SEP> aux <SEP> chiens: <SEP> :inolus <SEP> Néant <SEP> Modéré <SEP> Violent
<tb>
EMI19.7
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯ ,¯¯¯ ¯¯¯¯;¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯, ¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯..¯¯¯¯¯¯¯¯..¯¯¯¯¯
EMI19.8
<tb>
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> par <SEP> kg <SEP> du <SEP> 5 <SEP> oui <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> @
<tb> poids <SEP> du <SEP> corps
<tb> 80 <SEP> mg <SEP> par <SEP> kg <SEP> du <SEP> 16 <SEP> non <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> poids <SEP> du <SEP> corps
<tb>
Ces résultats montrent clairement les avantages de l'administration de l'atropine eux chiens d'une façon sensiblement simultanée ou en même temps environ que l'administration du
EMI19.9
phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-triehloro-1-hydroxyéthyle aux chiens.
La Demanderesse a également administré du phos-
EMI19.10
phonatejâe 0,0-diméthyl-2,22¯trichloro-1-hydroxyéthyle par
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voie orale à des chiens à un niveau de dosage de 500 mg du phosphate organique par kg du poids du corps de l'animal.
L'administration du composé par voie orale, sans administration d'un produit antioholinergique en même temps, a eu pour résultat des manifestations toxiques, bien qu'il n'y ait pas eu de cas mortel. L'administration du phosphate organique par voie orale en même temps que le produit anticholinergique, le sulfate d'atropine, a donné d'excellents résultats, les parasites internes étant effectivement éliminés chez les chiens. Des doses de phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-
EMI20.1
triohloro-1-hydroxyéthyla équivalentes à 125 mg par kg du poids du corps, administrées par voie orale, ont été parfaitement supportées par des animaux tels queles chiens et les porcs.
Ces doses, administrées par voie orale à raison de 125 mg par kg, sont efficaces contre les ascarides, les vers nodulaires et les triohooéphales chez les porcs.
On peut également noter que les solutions injec-
EMI20.2
tables de phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-triohloro-l- hydroxyéthyle sont uniformément efficaces à une plus faible dose pour les porcs que pour les chiens.
Suivant la présente invention lorsqu'on traite les animaux par injection aveo une solution de phosphonate
EMI20.3
de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle, habituelle- ment un seul traitement suffit. La dose avantageuse du phosphate organique utilisée peut varier de 25 mg environ par kg du poids du corps à 125 mg par kg du poids du corps, ou même plus. La dose choisie dépend dans une certaine mesure de l'animal en cours de traitement et du type de ver à éliminer. Par exemple, lorsqu'on traite des chiens infestés par des ankylostomes et des ascarides on peut avantageusement utiliser des dosas de 125mg par kg ou même plus.
Les doses pour le traitement des chèvres se sont élevées jusqu'à 200 mg par kg et ont donné d'excellents résultats,
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mais on a obtenu des résultats aussi bons avec des doses de 100 mg par kg du poids du corps. D'autre part, des doses de 25 mg par kg peuvent être efficaces contre les trichocéphales chez les poros et contre les larves chez les chevaux.
Pour la plupart des cas, la dose optimum du phosphonate de
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0,0-diméthyl-2,2,2-triohloro-l-hydroxyéthyle semble être de 100 mg du produit pharmaceutique par kg du poids du corps de l'animal.
Il peut être parfois avantageux de répéter le traitement, bien qu'habituellement une seule injection suffise. Ces facteurs s'appliquent à la fois lorsqu'on administre une seule solution contenant le phosphate organique et l'atropine par injection et lorsqu'on injecte des solutions séparées
EMI21.2
du phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyéthy- le et de l'atropine. On remarque l'élimination des parasites, ainsi qu'un nombre réduit d'oeufs de nématodes dans les ma- tières fécales des animaux avec une seule administration de la composition vermifuge.
Comme précédemment expliqué, le rapport de l'a- tropine (calculée en tant que sulfate d'atropine) au phospha- te organique sur une base de poids en poids, peut avantageu- sement varier d'un rapport de 1:20 à un rapport de 1:300.
Une étude effectuée avec des rapports de l'atropine au phos- phate organique de 1 :150, 1 :80 de 1:40 a donné des résultats particulièrement satisfaisants.
Lorsqu'on administre séparément le phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-triohloro-l-hydroxyéthyle et l'atropine, il est avantageux d'injecter les deux solutions de préférence ' en des endroits différents d'une façon sensiblement simulta- née. Toutefois, par " d'une façon sensiblement simultanée", il faut comprendre qu'habituellement les deux injections doivent être effectuées en moins d'une demi-heure à deux
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heures l'une de l'autre, les symptomes toxiques résultant de l'administration du phosphate organique apparaissent habituellement pendant cet intervalle de temps, une demi-heure à deux heures aprs l'injection.
On peut éliminer les symptomes toxiques pendant cet intervalle de temps en injectant l'atropine, habituellement sous forme d'un sel d'atropine soluble.
Selon une variante, on peut traiter préalablement les animaux en administrant l'atropine plusieurs heures
EMI22.1
avant l'injection du phosphonate de OeO-diméthyl-2e2#2- trichloro-1-hydroxyéthyle et les protéger contre les symptômes toxiques ou la mort. Toutefois, l'injection doit être effectuée de préférence sensiblement au même moment, attendu que l'action maximum et l'excrétion du phosphonate de 0,0-
EMI22.2
diméthyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyéthyle et de l'atropine semblent être essentiellement identiques.
On préparebituellement les solutions utilisées pour injecter ou autrement administrer le phosphonate de 0,0- diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle sous forme de solu- tions stériles. La stérilisation par la chaleur n'est pas habituellement avantageuse et la Demanderesse préfère stériliser en faisant passer la solution à travers un filtre stérile. D'une façon analogue, on peut stériliser la solution d'atropine en la faisant passer à travers un filtre stérile, bien que dans certains cas, si ces solutions ne contiennent pas le phosphonate de 0,0-diméthyl-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthyle, on peut les stériliser par application de chaleur.
Naturellement, l'invention n'est pas limitée aux formesde réalisation décrites et est susceptible de recevoir diveraes variantes rentrant dans le cadre et l'esprit de l'invention.
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"Deworming composition and its application to the destruction of parasites in animals
The present invention relates to deworming compositions suitable for use in eliminating internal parasites in animals, and a method of treating animals to eliminate worms therefrom, in which these compositions are used as an active treatment agent.
The fundamental problem with the therapeutic elimination of parasites in animals is to find and correctly use drugs which are more toxic to the parasites than to their host.
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Since the protoplasm of the parasite is not very different in many ways from that of its host, it is difficult to find drugs that are toxic to the parasite and not to its host. The present invention relates, in part, to a deworming composition which, when used, contains an antidote to protect the host, which antidote functions in an unexpected way to protect the animal host against the toxic action of the agent. anti-parasite, without adversely affecting the deworming activity of the composition on parasites.
One of the organic phosphate chemicals that was previously used as an agricultural chemical, mainly as a fly trap, and which has been applied topically against pests, is organic phosphate known as "Bayer L13 / 59 "and also under the name" Dylox ". This compound, which is described in United States Patent No. 2,701,225 of February 1, 1955, in the name of Lorenz, is a phosphonic ester having marked toxic properties.
The compound can be represented by the formula:
EMI2.1
Chemically, it can be referred to as beta dimethyl ester,
EMI2.2
beta, bgta-trichloro-alpha-hydroxy-ethylphosphonic acid. Using a different system of nomenclature, this compound can also be referred to as 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxy-ethyl phosphonate and it is the latter expression
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which will be used here to describe this active toxic organic phosphate.
Organic phosphorus compounds have been considered from time to time, for example the 0.0- phosphonate.
EMI3.1
2,2,2-dimethyl-triohloro-1-hydroxyethyl, due to their toxic properties and their value as insecticides, as possibly being used in veterinary anti-parasite compositions. However, administration of 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate to animals, either orally or by injection for the elimination of parasites, has not not considered practical due to the extreme toxicity of the product.
Since this toxicity factor develops when the chemical is used in high doses, and since high doses are usually required, the possibility of using sodium phosphonate
EMI3.2
0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl as a very effective general agent in an anti-parasite composition for the treatment of animals is severely limited.
During experiments carried out using
EMI3.3
0,0-dimethyl-2y2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate as a deworming agent, the Applicant has found that its action can be greatly improved and that an effective elimination of parasites can be achieved if the dose used is between 2 and 3 times the dose not
EMI3.4
+ without risk. Obviously, 0,0-dimethy 1-2,2,2-trichloroJhydro: tyethy phosphonate cannot, of course, be practically used at such doses without undue toxicity to the host animal and. as a result without obtaining harmful results.
It is believed that organic phosphates, such
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that 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydro-xyethyl phosphonate, exert their deworming activity by the cholinergic action exerted on the enzyme system of the parasites. Whereas the host animal is also adversely affected by effective doses of the chemical, the potential utility of organic phosphates, including
EMI4.1
0,0-dimethyl-2.2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate, in very effective veterinary dewormers having a general spur, however, has never been achieved in practice.
As a means of making it possible to use in practice this potentially dangerous pharmaceutical product, 0,0-dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl phosphonate, as a deworming agent for animals, it appeared to the Applicant that 'the organic phosphate could be administered at the same time as an anticholinergic product,
EMI4.2
Among the antioholinergic products available, the Applicant has chosen atropine for its action as an antidote against organic phosphates in general and 0,0-dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl phosphonate in particular.
Based on theoretical considerations, however, the use of atropines simultaneously with 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate does not appear to be practical, since an anticholinergic product such as atropine could have the simultaneous effect of protecting the parasite at the same time as the host animal against the cholinergic action of an organic phosphate.
This would result in destroying the efficiency that the
EMI4.3
0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-bydro * yethyl phosphonata as an anthelmintic, thus rendering it practically ineffective against parasitas in animals. Anticholinergics and cholinergics, in combination, would be expected to be chemically
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and physiologically incompatible.
Due to these conditions, success in the use could not therefore be expected.
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an anicholinergic product such as atropine, and 0,0-diethyl-2,2,2-tricb.loro-1-hydroxyethyl phosphonate, the deworming activity of the organic phosphate thus being used. This physiological incompatibility and destruction of deworming efficacy were expected to follow, that the two agents, 0,0-dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl phosphonate and the product anticholinergic, either administered separately, for example by injection, or both are combined into a single pharmaceutical preparation.
It was believed that if the host were protected by the presence of the antioholinergic product, the parasite would also be protected, thus rendering the combination ineffective as an anti-parasite composition.
Surprisingly, the Applicant has now discovered that when an anticholinergic product, such as atropine, exists at the same time as the phosphonate
EMI5.2
of 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl in a deworming composition, such as a composition intended for administration to animals by injection or when the anticholinergic product, in particular atropine, is given simultaneously or substantially simultaneously to animals infested with parasites., together with the organic phosphate, usually by injection, at the same or a different location, although the host animal is protected from the toxic effects of the phosphonate
EMI5.3
of 0,0-di # ethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl, the efficacy of the compound against parasites is not impaired.
In fact, the efficiency appears to be improved.
It is indeed surprising that anticholinergic products, such as atropine, can be
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combined with a cholinergic product, such as organic phosphate and still give a product which, although its toxicity to the host animal is satisfactorily canceled by an antidote, is nevertheless effective in destroying the parasites.
The discovery that atropine neutralizes the deleterious reaction observed in the host, but has no influence on the deworming activity against the parasite, is quite unexpected, since pharmacologically speaking you couldn't expect that to happen. It is obvious that another mechanism of action occurs on the parasite which differs from that involved in the host animal, this difference in the mechanism allowing the organic phosphate to be effective in destroying the parasites without however adversely affect the host animal, when atropine and organic phosphate are administered together.
Accordingly, Applicants' discovery involves the administration to animals in the form of a deworming composition of the 0,0-dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl phosphonate compound, wherein the compound is neutralized by an antidote by the simultaneous administration of an anticholinergic product. Of the anticholinergic products available, atropine in any form is the most suitable for a number of reasons.
EMI6.1
Atropine can exist as any salt. suitable atropine, such as atropine sulfate.
Among the other atropine salts which can be used as an antioholinergic product, according to the present invention, there may be mentioned salts such as atropine hydrobromide, atropine hydrochloride, methylbromide, salicylate, valerate and other atropine salts like
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indicated for example in "The Merok Index" 7th edition etc. Although we prefer to use an atropine salt which is soluble in water, this is not necessarily essential when another suitable solvent, other than water, can conveniently be used for atropine. Also, although the use of a salt of atropine is convenient, the atropine itself can be used.
When the deworming composition is administered to the animal by injection, the animal can be given simultaneous injections of 0,0-dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl phosphonate and atropine, the injections being given normally but not necessarily in the same place. Alternatively, atropine can be included at the same time as 0,0-dimethyl-2,2,2- phosphonate.
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trichloro-1-hydroxy6thyle in a single solution which can then be injected into the animal in the form of a deworming composition, thus requiring only a single injection.
The organic phosphate, 0,0-dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl phosphonate containing atropine, can also be administered orally to the animals as a deworming dose.
EMI7.2
l5emanderesae has obtained satisfactory results in treating animals, such as cattle, sheep, pigs, goats, dogs and cats in this way and the product has been found to be very useful as a deworming agent for the disease. treatment of domestic animals in general. Atropine has been shown to have a significant influence on deworming activity
EMI7.3
0,0-dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydrocyethyl phosphate, i.e. on its parasitic killing effect, when the two are injected either separately or together in infected animals.
The falt that
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the activity of 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate against pests remains substantially unchanged, if in fact it is not improved, while the activity as an antidote of atropins remains quite effective, as regards the host animal (but not with regard to the parasita), thus allowing the administration of high doses, such as for example two to three times the doses not involving risks 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate without harmful toxicity for the animal, is indeed remarkable and unexpected.
It allows the practical use of the phosphonate
EMI8.1
of 0,0-dimethyl-2,2,2..triohloro-1-hydroaybthyl as a deworming agent thereby providing a parasitioid which is safe and effective.
When used as a deworming product, according to the present invention, the ratio of the dose of atropine administered to the animal at the same time as the organic phosphate to the dose of 0,0-dimethyl-2 phosphonate, 2,2-trichloro-1-hydroxyethyl can vary to a great extent. We have found that although the ratio of atropine to organic phosphate is not critical, very satisfactory results are obtained when the dose of atropine, on the basis of an atropine salt such as atropine sulfate. atropine, corresponds to 1 / 40th (1:40) 1 / 80th (1:80) or 1 / 150th (1: 150) of the dose of 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1 phosphonate -hydroxyethyl.
In some cases, it may be desirable that the
EMI8.2
atropine with 0,0-dimethyl-2.2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate is as low as one part by weight of atropine per 300 parts by weight of organic phosphate.
In other cases, the ratio may be one part by weight of atropine to 20 parts by weight of 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate. In practice,
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the range of atropine to organic phosphate ratios is from one part per 20 parts to one part per 300 parts organic phosphate, all parts being by weight. In general, the need for a higher ratio of atropine to phosphonate
EMI9.1
0,0-dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydro: tyethyl depends on the dose of the organic phosphate used, the species of animal subjected to the treatment and possibly the administration conditions used.
The use of various ratios of atropine
EMI9.2
0,0-dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl phosphonate with various animals at various dose levels (for organic phosphate) can be shown in the following table, listing the results, c ' that is, the type of parasites destroyed.
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TABLE I
EMI10.1
<tb>
<tb>: <SEP> Dose <SEP> of the <SEP> phosphonate <SEP> support, <SEP> parts <SEP>: <SEP>
<tb>
EMI10.2
t OO-dimethyl-2,2,2-: by weight of atro-:: x: s trichloro-1-hydroxy xpine, to phospho-: t Animal: ethyl in milligrammL; : n.te of O, Od1m-:
Parasites
EMI10.3
<tb>
<tb> @
<tb>
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treated: per kg of the weight of: thyl-2,2,2-trlQh1 destroyed:: body of the animal. : ro-1-hydroxy6thyl: ---
EMI10.5
<tb>
<tb>: <SEP> @ <SEP>:
<tb>: <SEP> which <SEP> gives <SEP> .the <SEP> re-
<tb> @
<tb> sultate <SEP> optima. <SEP>:
<tb> @ <SEP>:
<tb>
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-------: -----------------------: -----------------: ------.-------.
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<tb>
<tb>
: <SEP>:
<tb> Dogs <SEP>: <SEP> 125 <SEP> @ <SEP> 1: 150 <SEP> @ <SEP> Hookworms.
<tb>
: <SEP>: <SEP>:
<tb> @ <SEP>: <SEP>: <SEP> and <SEP> ascarids.
<tb>
: <SEP>: <SEP>
<tb> Dogs; <SEP> 75 <SEP>: <SEP> 1 <SEP>: 150 <SEP>: <SEP> Trichecéphales.
<tb>
<tb>
Cats <SEP>: <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 40 <SEP> @ <SEP> Hookworms
<tb>: <SEP> @
<tb>: <SEP>: <SEP> @ <SEP> and <SEP> ascarids.
<tb>
@ <SEP>:
<tb> routons: <SEP> 100 <SEP>: <SEP> 1: <SEP> 60 <SEP> @ <SEP> all <SEP> the <SEP> nema-
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<tb>: <SEP>: <SEP>: <SEP> laires.
<tb>
@ <SEP>: <SEP>:
<tb> Pigs <SEP> 50 <SEP> @ <SEP> 1: <SEP> 80 <SEP> @ <SEP> Ascarids <SEP> and
<tb>: <SEP>: <SEP>
<tb>
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::: tr1Ctiocépbales.
EMI10.9
<tb>
<tb> @ <SEP>:
<tb>
When the organic phosphate and atropine are administered separately to animals in order to destroy the parasites, the Applicant prefers to administer, preferably at different points of the animal, a solution.
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organic phosphate in a suitable solvent as a solution for injection and a solution of the atropine salt in distilled water as a second solution for injection. The two solutions can be injected simultaneously at different locations or they can be injected at a relatively short time interval from each other.
In a method of using this toxic organic phosphate to destroy internal parasites according to the present invention, the animal is administered a dose of 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate. an amount sufficient to eliminate the parasites, said dose being at the same time toxic to the animal if it is not neutralized by an antidote, and by administering to said animal before the toxic effects have manifested themselves to an excessive extent, a dose antidote for an antioholinergic product. This antidote anticholinergic product may be atropine or a soluble salt thereof.
According to a feature of the present invention, the dose of 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate in an amount sufficient to destroy internal parasites can be administered by injection.
The anticholinergic product used as an antidote, which may be atropine or a soluble salt thereof, can also be injected by injection, either separately or as an ingredient in the 0,0-dimethyl phosphonate solution. -2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl which is injected.
When administered separately using separate solutions of 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate and the anticholinergic product,
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the two administrations must occur at a relatively short time interval from each other.
The anticholinergic product can be administered
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than the first, then 0,0-dimbthyl-2,2,2trichloro-1-hydroxyithyle phosphonate. According to a variant, it is possible to administer first the organic phosphate, then the anticholinergic product. whether they are intended for injection or to be applied in another way and without taking into account the fact that they contain both the phosphonate of 0,0-
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dimethyl-2,2,2-triehloro-1-hydroxyôthyl and the anticholinergic product, or whether they consist of each ingredient in solution separately, the pharmaceutical solutions are preferably sterilized before use.
Dimethyl tallow has been found to be a very satisfactory solvent for 0.0- phosphonate.
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Dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxy6thyle. Due to its very satisfactory dissolving properties, solutions of the organic phosphate can easily be prepared at high concentrations. However, other solvents can also be used for 0,0-dimethyl- phosphonate.
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2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl. Among these, mention may be made of glycols, such as propylene glycol and dibasic acid asters, such as diethyl suooinate.
However, as mentioned above, particularly for purposes of injections for large animals, tallow dimethyl ether may be the preferred solvent due to the high degree of solubility of organic phosphate therein. Thus, by way of example, the Applicant finds that it is more practical to inject into large animals 6 cm3 of an 80 percent solution of phosphorus.
EMI12.5
0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phonate in
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dimethyl sulfoxide, rather than injecting into the animal 24 cm3 of a 20 percent solution of the organic phosphate in propylene glyool.
Since 0,0-diaethyl-2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl phosphonate is also soluble to a limited extent in distilled water and in saline solution, such solvents may occasionally be used, where high concentrations of organic phosphate are not necessary, as for example for the treatment of small animals, as can happen in veterinary practice.
Although distilled water is preferred as the solvent for the injectable solution of atropine, usually as a salt, a variety of other suitable solvents can also be used. Practically any solvent of the aqueous type is suitable for dissolving an atropine salt, such as atropine sulfate, and mention may be made, among others, of saline propylene glyool and tallow dimethyl oxide. When
EMI13.1
0,0-Diaiethyl-2,2,2-trichloro-1-hydrxyethyl phosphonate and atropine both exist in the same solution for injection, as when considering only one injection into the animal, We have found that dimethyl sulfoxide is a satisfactory solvent for both, although other solvents, such as propylene glycol and diethyl succinate, are also suitable.
The pharmaceutical preparation for injection, whether it contains both organic phosphate and α-tropine, or whether it contains either alone (when solutions for injection are used separately) may advantageously comprise one or more additional agents, such as formaldehyde, parabens, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol, 1 metacresol,
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chlorohe dine and analogous agents which act without preservatives and / or stabilizers. (Chlorohexidine can be chemically identified as 1: 6-di- (N-p-chloro-phenyldiguanido) hexane). A preservative is used in multiple dose vials to prevent contamination when filling the syringe.
Preservatives such as chlorohexidine, phenol, parabens, etc. have no effect on either the toxicity or the efficacy of the drug.
Typical compositions used as deworming agents for the treatment of dogs, sheep and goats and for the treatment of pigs and cattle are as follows:
Composition A (to treat dogs, cats and goats).
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<tb>
<tb>
0,0-Dimethyl-2,2,2-Trichloro-lhydroxyethyl <SEP> <SEP> Phosphonate <SEP> 80.00%
<tb> Atropine <SEP> <SEP> 0.53% sulfate
<tb> Chlorobutanol <SEP> 0.50%
<tb> Tallow <SEP> dimethyl <SEP> <SEP>, <SEP> complement <SEP> up to <SEP> 100.00%
<tb>
Composition B (to treat pigs, cattle and sheep).
EMI14.2
0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1- phosphonate
EMI14.3
<tb>
<tb> hydroxyethyl <SEP> 80.00%
<tb> Atropine <SEP> Sulfate <SEP> 1.00
<tb> Chlorobutanol <SEP> 0.50%
<tb> Tallow <SEP> dimethyl <SEP> <SEP>, <SEP> complement <SEP> up to <SEP> 100.00%
<tb>
<Desc / Clms Page number 15>
Composition C
EMI15.1
0,0-Dimethyl.-22,2-trichloro-1- phosphonate
EMI15.2
<tb>
<tb> hydroxyethyl <SEP> 80.00%
<tb> Atropine <SEP> Sulfate <SEP> 1.00%
<tb> One <SEP> of the following <SEP> products <SEP> <SEP> in <SEP> the <SEP> percentages
<tb> mentioned <SEP>:
<SEP>
<tb> Chlorobutanol <SEP> 0.50%
<tb> or
<tb> <SEP> chlorohexidine <SEP> diacetate <SEP> 0.05%
<tb> or
<tb> Formald6hyde <SEP> 0.25%
<tb> or
<tb> Benzyl alcohol <SEP> <SEP> 1.50%
<tb> or
<tb> Phenol <SEP> 0.05%
<tb> or
<tb> Metacresol <SEP> 0.20%
<tb> or
<tb> Methyl-and <SEP> propyl-parabens <SEP> mixed <SEP> 0.15% <SEP> and
<tb> 0.018%
<tb> respectively.
<tb>
Dimethyl <SEP> <SEP>, <SEP> complement <SEP> up to <SEP> 100.00%
<tb>
All percentages are calculated on a weight / volume basis.
It will be noted that these compositions contain at the
EMI15.3
times 0.0-dimethyl-2.2,2-trichloro-1-hydroxy-ethyl phosphpnate and atropine, the latter forms a soluble salt. Therefore, they can be used for a single technique. injection as a dewormer for the animals mentioned.
These compositions have been found to be effective in
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destroy the following parasites in animals mentiennea,
EMI16.1
0,0-dacethyl - ,, - trichloro-1-hydroxy-ethyl phosphonate proving very effective for this purpose.
TABLE II
Parasites destroyed.
HORSES 1 - Large Strongylea (3 Strongylua spp) 2 - Small Strongyles (over 30 Strongylua spp) 3 - Large roundworms (Parasoaris equorum)
EMI16.2
4 - Triehooéphales (Oxyurls equi) 5 - Larvae (3 aast- rohilus pp) LIVESTOCK, SHEEP and GOATS 1 - Ascarids (Haemonohus, Ostertagia and Trichostrongylus app) 2 - Nodular worms (Esophagostomum spp) 3 - Intestinal worms (coopera Nematodirides) spp) 4 - Hookworms (Bunostomum spp) 5 - Triohooéphales (Trichuris spp) 6 - Larvae (Hypoderma spp in cattle) 7 - Larvae (Oestrus ovis in sheep and goats)
PIGS 1 - Lumpworms (Oesophagostomum spp) 2 - Whipworms (Triohuria suis)
3 - Large roundworms (Ascaris Lumbriooides)
DOGS and CATS 1 - Hookworms (Anoylostomum and Unoinaria spp) 2 - Triohooéphales (Triohuris spp) 3- Large roundworms (Toxocara and Toxascaris spp) i
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Although the mode of deworming action of organic phosphate against parasites has not been established, the compound apparently causes muscle paralysis by enzyme interference with the parasite's nervous system. This is analogous to the action of 0,0dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate against insects and animals. Some animal parasites can be alive when they are eliminated by the action of organic phosphate.
Usually, however, 0,0dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl phosphonate kills pests.
They appear to come out intact and the fewer eggs in the faeces of the animal being processed are attributed to worm removal.
Among the parasites, strongiles represent the most difficult parasites to eliminate, the most important from a veterinary point of view, those that are encountered most frequently and the most numerous.
EMI17.1
Until the phosphonate of O, O-dimethyl-2,2,2trichloro-1-hydroxyethyl was available and used according to the present invention, no really effective dewormer was available. both against larvae and small strongyles in animals such as horses.
In the following table, a brief summary is given showing the results of treating various animals by injection with organic phosphate, for comparison, both when using 0,0-dimethyl- phosphonate.
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2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl alone and together with atropine.
Said table gives the species of animals treated, the dose of organic phosphate, the ratio of atropine, (in the form of atropine sulfate) by weight to the phosphonate of 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro -1-hydroxyethyl used for treatment and observed side effects of the product
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pharmaceuticals on animals. In the column of conclusions, an optimum ratio of atropine to organic phosphate was indicated at a dose of 100 milligrams per kg of weight or body, as determined from the results of tests.
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During another phosphonate estimate
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of 0,0-dimethyl-2,2,2-iriah '! 'rosl.hydroxyethyl, used both with and without atropine (as a-
EMI19.2
tropine), during which dPa dogs were injected, the following results were observed. In this experiment, when atropine was used with the organic phosphate, the atropine solution was injected separately, substantially simultaneously with the administration, by injection, of a solution in sodium dimethyl sulfoxide.
EMI19.3
Pharmaceuticals 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate.
TABLE IV
EMI19.4
<tb>
<tb> ----------------------------------------------- ---------------------- Dose <SEP> of <SEP> phosphonate <SEP>: <SEP>: Sulfate <SEP> Side effects <SEP> <SEP > observed
<tb>
<tb>
EMI19.5
of O, O-2,2-dimethyl,: Nambre: dtatropi-: 2-trichloro-1-hydroxy: of: ne (1s80:
(Number of dogs)
EMI19.6
<tb>
<tb> @
<tb> ethyl <SEP> administered <SEP> by: ohiens: in <SEP> weight):
<tb> ------------------------------ injeotion <SEP> to <SEP> dogs: <SEP>: inolus <SEP > None <SEP> Moderate <SEP> Violent
<tb>
EMI19.7
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯, ¯¯¯ ¯¯¯¯; ¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯, ¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯..¯¯¯¯¯¯¯¯..¯¯¯¯¯
EMI19.8
<tb>
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> by <SEP> kg <SEP> of <SEP> 5 <SEP> yes <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> @
<tb> weight <SEP> of the <SEP> body
<tb> 80 <SEP> mg <SEP> by <SEP> kg <SEP> of <SEP> 16 <SEP> no <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> weight <SEP> of the <SEP> body
<tb>
These results clearly demonstrate the benefits of administering atropine to dogs substantially simultaneously or at about the same time as administration of the drug.
EMI19.9
0,0-Dimethyl-2,2,2-triehloro-1-hydroxyethyl phosphonate in dogs.
The Applicant also administered phos-
EMI19.10
phonatejâe 0,0-dimethyl-2,22¯trichloro-1-hydroxyethyl by
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orally to dogs at a dosage level of 500 mg of organic phosphate per kg of body weight of the animal.
Administration of the compound by the oral route, without administration of an antioholinergic product at the same time, resulted in toxic manifestations, although there were no fatal cases. Administration of the organic phosphate by the oral route simultaneously with the anticholinergic product, atropine sulfate, has given excellent results, internal parasites being effectively eliminated in dogs. Doses of 0,0-dimethyl-2,2,2- phosphonate
EMI20.1
Triohloro-1-hydroxyethyla equivalent to 125 mg per kg of body weight, administered orally, have been well tolerated by animals such as dogs and pigs.
These doses, administered orally at a rate of 125 mg per kg, are effective against ascarids, lumpworms and triohooephals in pigs.
It can also be noted that the injection solutions
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Tables of 0,0-dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl phosphonate are uniformly effective at a lower dose for pigs than for dogs.
According to the present invention when the animals are treated by injection with a solution of phosphonate
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of 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl, usually a single treatment is sufficient. The preferred dose of the organic phosphate used can vary from about 25 mg per kg of body weight to 125 mg per kg of body weight, or even more. The dose chosen depends to some extent on the animal being treated and the type of worm to be eliminated. For example, when treating dogs infested with hookworms and ascarids, dosages of 125 mg per kg or even more can advantageously be used.
The doses for the treatment of goats have been up to 200 mg per kg and have given excellent results,
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but equally good results have been obtained with doses of 100 mg per kg of body weight. On the other hand, doses of 25 mg per kg may be effective against whipworms in poros and against larvae in horses.
In most cases, the optimum dose of the phosphonate
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0,0-dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl appears to be 100 mg of the drug product per kg of the body weight of the animal.
It may sometimes be beneficial to repeat the treatment, although usually a single injection is sufficient. These factors apply both when administering a single solution containing organic phosphate and atropine by injection and when injecting separate solutions.
EMI21.2
0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate and atropine. The elimination of parasites is noted, as well as a reduced number of nematode eggs in the faeces of the animals with a single administration of the deworming composition.
As previously explained, the ratio of atropine (calculated as atropine sulfate) to organic phosphate on a weight-to-weight basis, can advantageously vary from a ratio of 1:20 to one. ratio of 1: 300.
A study carried out with atropine to organic phosphate ratios of 1: 150, 1: 80 of 1:40 has given particularly satisfactory results.
When the 0,0-dimethyl-2,2,2-triohloro-1-hydroxyethyl phosphonate and atropine are administered separately, it is advantageous to inject the two solutions preferably at different places in a manner. substantially simultaneous. However, by "substantially simultaneously" it is to be understood that usually the two injections must be given in less than half an hour to two.
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hours apart, toxic symptoms resulting from the administration of organic phosphate usually appear during this time interval, half an hour to two hours after the injection.
Toxic symptoms can be eliminated during this time by injecting atropine, usually as a soluble atropine salt.
Alternatively, the animals can be pre-treated by administering atropine for several hours.
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before injection of OeO-dimethyl-2e2 # 2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate and protect them from toxic symptoms or death. However, the injection should preferably be performed at approximately the same time, since the maximum action and excretion of the 0.0- phosphonate
EMI22.2
dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl and atropine appear to be essentially the same.
Solutions used to inject or otherwise administer the 0,0-dimethyl-2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate are usually prepared as sterile solutions. Heat sterilization is not usually advantageous and we prefer to sterilize by passing the solution through a sterile filter. Similarly, the atropine solution can be sterilized by passing it through a sterile filter, although in some cases, if these solutions do not contain the 0,0-dimethyl-2,2,2 phosphonate -trichloro-1-hydroxyethyl, they can be sterilized by the application of heat.
Naturally, the invention is not limited to the embodiments described and is capable of receiving various variants falling within the scope and spirit of the invention.