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CC> IBIT El il il 1 1. , cn --,sol 1¯¯ ¯à"lij (0..a 'Q- bzz ¯ 1 , , #Ç f-- -> ^.e- e.r , c-'.é'
Cette invention se rapporte à un composé nouveau, le 1- (para-trifluorométhylthiophényl)-2-(alphaalpha-dichloracétylamino)- 1,3-propanediol, à sa préparation, à des intermédiaires nouveaux utiles pour sa'synthèse ainsi qu'à ses dérivés.
Le composé nouveau précité de l'invention a la for-
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mule: OH NH - C -CHC12 (1) F3C - S -0- H - C -, CH2 P: et peut être préparé par différentes voies de réaction, par exemple comme suit :
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Brièvement dit on Doit, pour la préparation du paratrifluoromé-
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thylthiobenzaldéhyde, partir du par:
1éthylthiobenzaldéhyde, de préférence en le faisant réagir avec un agent de chloruration comme le pentachlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle pour ob-
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tenir le aluha., aldha -d4- tol y-'L -tri chlo thyl - t7iio éther que l'on peut ensuite faire réagir avec trois équivalents d'acide fluorhydrique gazeux ou même un peu plus, en autoclave et à une température élevée, par exemple entre 80 et 200 C., pour obtenir le dérivé trifluorométhylthio- correspondant, qui peut lui-même être transformé très aisément en para-trifluorométhylthiobenzal- déhyde, par réaction avec de l'acide sulfurique à une température de 20 à 50 C. par exemple.
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La transformation de l'alpha,alpp-dichloro-para-tolyl- trichlorométhylthioëther en composé trifluorométhyl- correspondant peut également être effectuée en chauffant ce produit à la pres- sion atmosphérique avec du trifluorure d'antimoine, avec un penta- @ halogénure d'antimoine, avec du trifluorure d'antimoine en mélange avec un pentahalogénure d'antimoine, ou avec du trifluorure d'an- timoine en mélange avec de l'acide fluorhydrique gazeux, comme le montre l'opération (h) du schéma ci-dessus.
D'autre part, comme le montre l'opération (e) du sché-
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maj le para-trichloronéthylthiobenzaldéhyde peut être transformé directement en composé représenté par la formule (1) en le faisant réagir avec de l'acide fluorhydrique galeux ou avec du trifluorure '
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d'antimoine ou avec un réactif fluorurant similaire.
Les opérations (a) et (d) peuvent être effectuées en présence ou en l'absence d'un solvant. Différents solvants peuvent
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être utilisés et parsii ceux-ci on peut citer le dichlororiéthane, le
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chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le tétrachloréthane, le benzène, le pentane, l'hexane, le chlorobenzène et le toluène. La réaction peut être effectuée entre 30 et 100 C., mais on préfère opérer entre 0 et 50 C.
Les opérations (b) et (c) représentées ci-dessus, peuvent égale-ment être effectuées en présence ou en l'absence d'un solvant. On peut se servir d'un solvant Quelconque, inerte vis-à-vis du pentachlorure de phosphore. Le tétrachlorure de car-
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bone, le dichloroéthne, le benzène, l'hexane, le pentane ou le chloroforme conviennent bien. La réaction est exothermique et peut être effectuée entre 20 et 200 C. mais. on travaille de préférence entre 0 C. et 50 C.
Si l'on réalise l'opération (f), on chauffe de préfé-
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rence l'alpha,alpha-dichloro-para-tolyl-trichloroéthyl-thioéther dans trois moles d'acide fluorhydrique liquéfié, dans un autoclave entre 50 et 130 C. pendant une période d'une demi à trois heures ; la réaction s'opère également à la pression atmosphérique en condensant l'acide fluorhydrique sur le composé pendant une période prolongée (de 48 à 100 heures). Le procédé à la pression atmosphérique permet l'échange d'un atome de chlore à la fois et l'on peut donc isoler les composés intermédiaires :
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L'opération (f) peut également être effectuée en chauf-
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fant à la pression atmosphérique 1-lalpha,alpha-dichloro-parc.- tolyl-trichlorométhyi-thioéther avec une mole de trifluorure d'antimoine.
Si on le désire, on peut se servir d'un sel d'an-
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timoine pentavalent comme catalyseur. Cette réaction peut être effectuée en l'absence d'un solvant, nais un solvant inerte comme
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le chlorobenz9ne7 le nitrobenzène, le toluène,. le xy12ne ou le tétrachloréthane peut être utilisé. La température de réaction est de préférence comprise entre 50 et 200 C.
L'opération (h) peut être réalisée comme il a été dit pour l'opération (f), en présence de trifluorure d'antimoine, mais on se sert dans ce cas de 1,2/3 de mole à 2 Noies de trifluorure
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d'antiilloine par dole d'alpha,alpha-dichloro-para-tol,,Tl-tric?Soro- 8étyl-thioéther.
L'opération (e) peut être effectuée cosune il a été dit pour l'opération (f), Lieis en se servant de para-trîchlorox4thyl-thiobenzaldéhyde CO'-l.::e produit de départ.
L'opération (g) est effectuée très facilement en agitant 15alDhaialDha-dichloro-pare.-tolyl-tr4-,'luoro:il---2--t-iyl-thi-other avec de 1 à 6 oarties d'acide sulfurique concentré à la température ordinaire. La gamme de températures préférée est comprise entre 0 et 100 C.
L'opération (i) peut être effectuée comme il a été dit pour l'opération (g), sauf que l'on fait réagir de préférence
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lealpb-a,alpha-dichloro-para-tolyl-trifluoro--éthyl-thioéther avec l'acide sulfurique à une température plus élevée, comme 50 à 100 C. la condensation du para-trifluorométhyl-thiobenzaldéhy- de avec l'acide aminoacétique peut être effectuée dans un milieu approprié en présence d'une base organique ou inorganique, à la température de la chambre ou en dessous. Le produit de réaction est constitué largement par la forme thréo- de la 3-(para-trifluo-
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rométhyl-iDPhényl)-sérine qui peut être isoiée aisément à l'état suffisamment pur.
Si on le désire toutefois, ce produit peut être purifié en séparant la petite quantité de la matière qui est présente sous la forme érythro- én précipitant sélectivement le complexe de cuivre de la forme thréo-. Le complexe de cuivre de la forme érythro- est soluble et l'autre forme peut donc être isolée et séparée complètement par filtration. La thréo-3-
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(para-trifInoro>étiiyl-tbio#1ényl)-sérine peut être régénérée'
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à partir du complexe insoluble de cuivre par des réactifs co.-':e
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l'acide sulfhydrique gazeu:i, l'acide éthyléne-d1alnine-tétrJ.cétiq..e . ou la tri-éthylène tétrs. ine.
L'estérification de la thréo-3- (psra-trifluoro-"ëthylthiopinénjrl)-séri1=e peut se faire en suspendant le compose dans un alcanol anhydre appropriée COl1L.:e l'éthanol ou le :ê t:îa:î0 et en faisant barboter un courant diacide chlorhydrique gazeux anhydre dans le mélange réactionnel agité . L'élimination du solvant per-
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meut l'isoler le chlorhydrate de l'ester(#<.étiai;lique ou éthylique) de la thréo-3(para-trifhaoroaéthyl-thiophényl)-sérine. Après dissolution du chlorhydrate dans l'eau et addition d'un réactif basique, l'ester base libre de la théo- (rarr-triflv.oro¯¯ét:..-1thiophÉnyl) -sérin8;> qui est relativement peu soluble dans P 82U;> cristallise et peut aisément être isolé.
La réduction de l'ester de la thréo-3 (para-trifluoro-
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méthyl-thiophényl)-sérine en thréo-l-(para-trifluoro2thyl-tio phé==yl)-2-amino-1,3-joropaneàiol peut être effectuée au moyen d'un borohydrure ou d'un aluminohydrure de métal alcalin dans un solvant
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organique approprié. La dernière opération,, la dichloroacétyrlatien, peut être effectuée en chauffant le thréo-1 (para-trifluoro- .néth1-thiophényl)-2-a:.ino-1,3-prooaneâiol avec un ester de l'aci- de dichloroacétique et de préférence avec l'ester méthylique ou l'ester éthylique, ce qui permet d'obtenir le produit représenté
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par la formule (1).
Le produit final, le dl-thréo-1,-(para-trifluoro:éthyl-thiophér 1)-2-dichloracéta:Lido-1,3-propanedinl peut être purifié par recristallisation, dans divers solvants, et particulièrement dans le nitrométhane.
Le composé nouveau peut également être préparé par la suite de réactions suivantes, qui font appel au para-trifluoro- méthylbenzaldéhyde comme produit de départ :
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La préparation du 1-(para-trifluorométhyl-thiophényl)-éthanol est effectuée'en faisant réagir le para-trifluorométhyl-thiobenzaldé- hyde avec un halogénure de méthylmagnésium dans un solvant appro- prié. L'alcool secondaire ainsi obtenu est oxydé en para-trifluoro- méthyl-thioacétophénone correspondante au moyen d'une cétone et d'un. alkoxyde métallique ou en se servant d'un autre système oxydant approprié, comme par exemple le permanganate de potassium.
On obtient le bromure de para-trifluorométhyl-thiophénacyle par Inaction du brome élémentaire sur la para-trifluorométhyl-thioacéto phénone dans un système de solvant approprié. Cette réaction se fait à la température ordinaire, ou de préférence à une tempéra-
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ture légèrement inférieure.
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En faisant réagir le bromure de para-trifluoro2thylthiophénacyle dans un solvant inerte avec l' he:#.>léthylÈ:netétra::line, on obtient le sel d'ammonium quaternaire correspondante qui, décomposé dans un milieu approprié par l'action de l'acide chlorhy-
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drique gazeUJ, donne le chlorhydrate de -o&rp,-(E-.lDha-aminoac('7tyl)phényl-trifluorométhyl-thioéther. On obtient 1-lal.uhaalDha-dichloro-N-(pca-trifluorométhyl-thiophén8cyl)-acéta3ide en agitant et en chauffant une suspension de ce chlorhydrate avec du chlorure de dichloroacétyle.
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On peut effectuer l'h;-dro32éthylation de cette acta- mide substituée en agitant ce produit dans de l'alcool aqueux ou dans un autre milieu approprie avec de la formaldéhyde en présence d'un catalyseur faiblement basique.
Le produit obtenu est
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l' aipha, alpha-dichloro-3-2-hydro:y-1- (trifluorotnéthl-thiobenzoyl)-éthyl acétamide. Ce dernier produit est réduit au moyen d'un aikoxyde d'alusiinium dans un alcool secondaire approprié à température élevée et l'on obtient ainsi le produit final désiré.
Il est clair que le composé nouveau peut exister sous la forme d'isomères optiques. Les termes de stéréochimie qui sont utilisés ici se rapportent à la disposition spatiale des groupes polaires fixés aux deux atomes de carbone asymétriques et cette disposition est celle' des groupes OH fixés aux deux carbones asy-
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métriques du thréose et de l'érrthrose.. Pour différencier ces - deux formes, le couple de diastéréoisomères dont la configuration est celle du thréose est appelé la forme thréo-, et le couple de diastéréoisomères- dont la configuration est celle de l'érythrose est appelé la forme érythro.
Les formes thréo- et érythro- peuvent l'une et l'autre exister sous forme de mélanges racémiques, ou mélanges d'isomères optiquement actifs dextrogyre et lévogyre ainsi que sous la forme particulière séparée dextrogyre ou lévogyre.
Comme il est difficile de représenter les divers isomères opti-
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ques par des formules planes, on se sert des formules de structure habituelles. Il est clair que lorsqu'un non chimique ou une formule ne font pas spécifiquement mention du sens du pouvoir rotatoire, il convient d'interpréter cette formule ou ce nom dans son sens le plus général, c'est-à-dire représentant les isomères dextrogyre ou lévogyre sous forme séparée aussi bien que le mé-
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lange racéique dl-thréo ou mélange optiquement inactif par con- pensation externe. En d'autres mots, une formule ou un non représentent non seulement un mélanged'isomères non soumis à une résolution :nais également les isomères sépares.
Le composé nouveau présente des propriétés pharaco-
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dynamiques précieuses et utiles. Il est particulièreIent utile cosi- me agent antibactérien. Il inhibe, par exemple la croissance du microorganisme micrococcus pyogenes, var.aureus.
Plusieurs des composés intermédiaires dont il a été
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fait usage dans le procédé décrit précédem-ment sont par eux-mimes des composés nouveaux et utiles et font partie de la présente invention; ce sont, par exemple, 15'alr)ha,alpha-dicb-loro-n'cratolyitrichlorom--4t-,hyl-thioc'-ther', l'alpha,aloha-dichloroparatolyl-tri-
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fluoroiétÀyl-thioéther, le para-(trifluoroséthyl-thio)-benzaldéhyde et le para-(trichlorométhj;1-thio)-ben#aldéhyde.
L'alpha7alh-dichlorop2ratolyl-trifluoro=Gthyl- thioéther, composé nouveau, peut être nis en réaction avec un agent oxydant, coince de l'acide peracétique, de l'acide chromique, du permanganate de potassium en milieu acide, etc., afin d'obtenir
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un autre compose nouveau et utile qui est 13alu'.Iiz,alpha-dicn-loroparatolyl-trifluoroaiethyl-sulfone. Cette réaction est illustrée par la relation :
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Ces composés nouveaux sont utiles pour préparer d'autres composés organiques. Certains d'entre eux sont utiles également pour le contrôle de croissance de microorganismes et consti-
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tuent des agents fongicides ou iénatociàes.
Le par2.-{trifh:oro:éthylthio)-benzaldéhyde est particulièrement utile cornue benzaldô- hyde substitué dans l'application du procédé décrit dans le bre-
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vet américain n 2.816.915 pour la préparation de certains ph6nylaniidopropanediols connus 'pour leurs propriétés antibactériennes utiles et recor-qus cow..e étant particulièrement efficaces dans les infections à rickettsies .
L-lal-oln al-3ha-dichloro-parr.-toli-1 trifluoroncthyl sulfone est un produit intermédiaire particulièrement utile, que l'on peut faire réagir aisi:.iei=t avec de l'acide sulfurique à des tz;::pûratures élevées, de l'ordre de 50 à 100 C., pour obtenir avec de bons rer'è.e1ents le ?ara-(trifluor#ltj:thyl 'ulfonyl)-benzaldél1yde, composé connu et décrit CO;2,--:e produit utile dans lebrevet américain n 2.816.915 dont il a déjà été fait mention ci-dessus. Ce procédé est illustré par la relation suivante:
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La présente invention sera illustrée par lesexemples qui suivent, dans lesquels les parties et les pourcentages sont @ des parties ou des pourcentages en poids, sauf s'il en est spéci- fiqueent mentionné autrement.
EXEMPLE 1.-
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On aigte ime s-uis-eilsion de 1647 g. (7,9 noies) de enté.chlorure de phosphore dans 1500 cc. de tétrachlorure de carbone dans lm récipient à fond- i7ànd 'yiur-i--d'uiïe boule à bro.e d'lL.'1 ther- :mètre et d'un réfrigérant: sur aonté d'un tube à desséchant.
A la température de 24 C. on coa:::ieJ;1ce à ajouter 1072 g. (7,OJ+ noles) de par n,-(,j6thylt7Éiio) -benzal-dé?yyde. La température s'élfve à 30 C. et l'on refroidit pour maintenir le aélane entre' 2 et 30 C.
L-'addition nicessi te 32 lilinutes environ. Le pentachlorure de pl:os- phore passe en solution au cours de cette période , à part quelques petits fragments. Le mélange est agité pendant encore 30 mi- nutes, jusqu'à dissolution complète. On prélève un échantillon de 5 cm3 qui est concentré sous pression réduite. Le résidu cristal lin est recristallisé dans du pentane et l'on obtient 0,3 gr. de
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cristaux jaune pâle qui fondent -à .6-!7 C. Ce produit est l'al;:,a" a1pha-dichloI'o-para-tolyl-fthyl-thio8thcr.
Or l'impose uri tube d'admission de : z dt:.-:'s le b21- lon, sous la surface du liquide et on fait passer du chlore dans la solution. On nain tient le refroidissement Jour garder la température de 20-25 C. On observe un dégagement abondant d'acide
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chlorhydrique gazeux. On a joute au total 1726 g . (20,31 .:.Jies) de chlore en 4 heures 26 minutes. La solution contient du chlore libre. On fait barboter de l'azote dans cette solution en chauffant au bain d'eau jusqu'à ce que l'excès de chlore ait été éliminé, et lereste de la solution est concentré sousle vide de la
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ode e;7U. Une quantité considérable de pentachlorure de phosphare sublile se condense :. le c :,c?'tl2 S11yérilJre de l'a!.J;ér2il.
Le résidu est verse dans 4 litres d'eau et de glace et le 6lan6e est traite par 1,5 litre de dicÜoI'o-:t1-1ane efin de redissoucre le produit Qui cristallise. La -oh2-se dich1oro:':t"::'.2-r..e est décantee et 1 . hS8 \. 'aqueuse est extraite - au 1Joyen de 500 cm3 de dich1oroaét!l2.ne., Apres séchage sur sulfate de ::::2..gn{ sÏ1u, et con- centration, les extraits combines donnent 2214 g. d'une huile jaune qui se solidifie.
Un échantillon de 5 g' de ce produit est recristallisé
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dans le pentane et l'on obtient 2,4 S. 'alphé'.."a19ha-dichloroa.ra-tal ¯, 1-tric'? oro:rtétußl ¯t^ioétrer, qui fond à 56,5-57 î..
On introduit 627 gr. è' alpQa"al:ç:1a-dich1oro-ja::'<:.tolyl-.tr4-chloro dans un autoclave IIastelloy B d'un litre, et après évacuation de l'air contenu dans P2.lt-::cJ.ave" on le charge de 135 g. d'acide fluorhydrique. L'autoclave est chauffé à 100 C. pendant une heure, refroidi dans un bein acétoneneige carbonique, et l'acide chlorhydrique gazeux est lâche lente- ment. Lorsqu'il n'y a plus de pression dans l'autoclave, le contenu de l'autoclave est versé dans une bouteille en polyéthylène
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et l'autoclave est lavé au :noven ae alCCLLOI'O'18 ". "', , t' .12,ne aUl est r:::- l'autoclave est lave moyen dichloroethane qui est joute ensuite dans la bouteille de polyéthylène.
Ce mélange est
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a,-, La -:.o:Tel1 d'un agitateur 1:,5P{ti1:;,ue dont l barre dl citatien est recouverte de "Teflon" tandis '11':)T) ;;jo:.1.,te ^::....:.':'- ¯¯i,ü de calcium en poudre tr=s lentement 2. 2:1 d'..YGe' l' ?3 ration d'une mousse excessive. Après =?ellré;.l.l.S4tl^ de bout l'acice f'h:2rhydrique et de tout l'acide chlorhydrique, le liquide est ftItré.
On r4'unit les filtrats de trois opérations si -¯? :'¯f8 qui sont distilles rapidement en utilisant une petite colonne Visreux, sous une pression, de 0 , . :11.1. On obtient 733 à. c" ":.':.;,:,2.., 21J¯û.-d1C¯îlDrv-',¯')c.r-tC7y 1 ¯trifluoro-¯vt;:l¯t'¯,:i.ot'e, :-oi': t d' r'bèihlition j-6'T C. nD5 = 1,515'3 D'a5tre ;:o.rt, on fond 310 g. (0,733 >iDl e5) Ô.'2.1)1:'2, a:':':?:1.<:-d::ëhloro-p3Ia-tcl::iL-triC2:!,.':)ro:!l0t1yl-thio,;t",-er, et on les ajoute il 200 g. de trifluorure d'anti:ioine dans un ballon à fond rond de 2 litres lm1i d'u...'1. therso-aètre d'un agitateur et d'un. réfrigérani. Le iRlange est chauffé à 122 C. et 18 te.;:?erature est main- tenue entre 115 et 125 C. pendant 1-1/4. heures.
Le mélange est ensuite versé dans 2 litres d'acide chlorhydrique 6N, contenant
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un peu de glace. Le produit est extrait au 1noyen de dich1oro:sthane; sA-chA- sur du sulfate de magnésiur et concentré sous une pression de 10 ion..Le produit est distillé en utilisant une petite colonne Vigreux sous une pression de 8 mm. On obtient 101 g. d'une huile
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incolore n25 = 1,5187. Ce produit est constitué par deux co nstitu - ants principaux et un constituant mineur. La fraction principale est le produit que l'on désire obtenir :
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L'autre fraction est constituée par :
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Ce mélange est hydrolyse en l'agitant avec 200 cm3 d'acide sulfurique concentré à 25-30 C. pendant 'une heure.
La solution est versée dans 2 litres d'eau et de glace et le solide
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for,;:', est extrait au diclloro'néthap-e.7 ce qui -oernet d'obte::.r 53 ::1' de résidu qui est distille sous une pression de 8 mm., en utilisant une colonie à spirale tournante d'une longueur de 45 cm.
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on obtient 58 g. de p2.r2.- (trifluoroh:,:;t'l VÜo) ben;:;aldD:;'"G.8. L'anal-,se chro::='2. togrc.phlque en 1)f:ë.se vapeur de ce produit .02tr que la pureté est supérieure à 95%.
On agite en atmosphère d'azote une solution de 7,5 g.
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diacide a.iiiiioac('tioue dans 20 c,i3 d'eau tout en ajoutent une solution de .2 g. de pê.r2-(trifl'Qoro.,îéthylthio)bcnddéh::.-èe dé.':S 75c::3 d'éthanol. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution aqueuse à 15% d':l;Fdro=:ßCl2 de SOQ.l.\.¯, en :c.1.:7.tE?'?.:a là température aux environs de 10 à. 15 C. Le pH de la solution est porte à 8,5 et il se forme une coloration jaune paille. Cette solution est agitée à cette température pendant 1,5 heure puis le pH est porte
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à 9,5. Ceci nécessite au total 4,5 g. d'hydroxyde de sodi.'.î¯.:.
La solution ainsi obtenue est laissée au repos pendant 23 heures et pendant ce temps, la coloration passe au jaune vif. L'alcool est alors chassé par distillation sous pression réduite et l'on ajoute 100 cm3 d'eau, puis 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. La coloration jaune diminue et une phase huileuse se sépare. L'huile est extraite par du tétrachlorure de carbone. La concentration de l'extrait donne 22 g. de résidu.,
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principalement constitué par du p12.a-(trif1uoroéthylthio)benza1- déhyde.
La phase aqueuse est agitée et neutralisée par addition de solution à 20% d'hydroxyde de sodium. Des cristaux inco- lores se séparent : ils sont filtrés et lavés au moyen d'eau et l'on obtient 22 g. d'un produit fondant à 157-159 C. avec décom-
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position. Ce produit est constitué par la thréo-3-(para-trifluc'rométhylthiophény1)sérine presque pur 3. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux
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dans une suspension bien agitée de 22 g. de thréo-3 (trif1uoro:uét- thiophényl)sérine dans 200 cm3 d'éthanol absolu, jusqu'à ce que le .
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mélange soit saturé.
La température est maintenue au-dessous de
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70 C Après un repos d'une heure, on fait barboter de l'azote dans la solution ainsi obtenue puis le solvant est distille et le résidu est mis en solution dans l'éther. Par addition de
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benz7-.e. dans lé solution éth rse, on cause le dv>.nôt de cris- taux. Le produit est filtré et lavé au benzène, et l'on obtient
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le chlorhydrate de l'ester sous la for.:e d'un solide cristallin incolore, avec dsco,;iposition de 135 à 140 C.
Le chlorhydrate est mis en solution dans 40 cm3 d'eau, et on y ajoute une solution saturée de bicarbonate de so-
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diu;. jusc:u'3. neutralisation. L'ester se dépose, sous la f or e de cristaux incolore qui fondent de l12 à 116 C. Ce produit peut être purifie par dissolution dans du t-1-etrahydrofurz,.nne froid et addition de cyclohexane cette solution. Le produit purifié obtenu est l'ester éthylique de la t hrc;o-3-(?ars.trifluoro,êth:lta>ioa'r.-nr7.s ir.¯e, qui fond à 121-122 C. On fait chauffer à reflux pendant deux heures une so-
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lution de 3,72 g. de l'ester éthylique de la 3- (para-trifluaro- ::éthTl-tziozén%1)sérine et de 0,4 g. d'hydrure de bore lithium dans du tétrahydrofuranne.
On ajoute ensuite 0,4 g. d'hydrure de
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bore lithium et l'on, continue à cnauffer à reflux endant encore 3,5 heures. La solution est ensuite diluée par 500 cc. d'eau et acidifiée par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le ttra-
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hydrofuranne est chaspc par distillation sous pression réduite et la solution aqueuse résiduelle est passée sur une-colonne de résine échangeuse d'ions (polystyrène sulfoné Dowex 50) en cycle acide qui adsorbe le produit. La colonne est lavée jusqu'à ce qu' elle soit exempte d'acide, puiselle est éluée au moyen d'hydro-
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xyde d5ai-Lnoniira à 14%.
La concentration de l'éluat pernet d'obtenir le e târéo-1 (paratr? fluorow^th;yrl-thioprényl )-?-a=z?no-1 ,3-rz='ope.ne- diol brut,sous la forme d'un résidu partiellement cristallin. Ce produit est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.
Il est mis en solution dans 50 cm3 de méthanol, on y ajoute 10cm3 de dichloracétate de méthyle et la solution est chauffée à reflux pendant trois heures, puis enfin lé solvant est éliminé sous @
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pression réduite. Le résidu est recristallisé dans le nitrométhane
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ce qui permet d'obtenir le dl-thréo-l-(p9ratrifluoroBéthylthiophényl)-2-(alphaalpha-dichloroacétaido)-lj3 propanediolj sous la for.-ne d'aiguilles incolores, qui fondent à 11,1-11+2 C.
EXEMPLE 2 . - Un procède de préparation du para- (tri fluoro3l-''t',--,!thi-o)-benzaldéhyde, différent de celui qui est décrit dans l'e:-:eple l, est décrit ci-après : On agite un sélanje de 50 (0,192 ;ol es)d'.1 :.G, al-oha-dichloro -parp.- tol-,-! -tri t'-qyl -thio,- t' her avec 100 cn3 d'acide sulfurique concentré à la température ordinaire, dans un ballon à fond rond, "iun-*L d'un ti'1er.i#o;iiÉtre et d'un réfrigérant. La texoérature s'abaisse et l'on observe un dé"3c-eent abondant d'a- cide chlorhydrique gazeux. La solution passe au rouge orange. Apres ) deux heures, l'acide est versé dans un litre d'eau et de glace ; un solide blanc se sépare.
Le solide est entrait par du dichloro-
EMI16.2
i.u6thane séché sur sulfate de ;lagilésiun et concentré sous -ores- sion réduite. Le produit est distillé en utilisant une colonne
EMI16.3
Vigrewv, et bout entre 83 et 85 C. sous une pression de 8-7.0 sm. de mercure . On obtient 33,4 g. d'un produit solide incolore, qui fond à 27-28 C. EXEMPLE 3. -
EMI16.4
Un procédé de préparation du alpha,alpàa-dîchloro-paratolirl-trîchloromà,thyl-ti'1ioéther,dif±érent de celui qui est décrit -da=Js-l'ex±g#ple 1, est décrit ci-aprcs: On agite à 24-30 C. une solution de 100 g' (0,657 soles) de nara-(raéthylthio)-benzaldé-h-Ide dans 500 cm3 de tétrachlorure de carbone tout en faisant passer 140 g (1,97 moles) de chlore en trois heures.
On fait alors barboter de l'azote à travers la solution pour éliminer l'acide chlorhydrique gazeux, puis la solution est distillée pour éliminer le tétrachlorure de carbone, ce qui laisse un résidu de 166 g.,celui-ci est versé dans 300 cm3 d'hexane dans lequel le produit cristallise. Le produit est filtré, lavé à l'hexane et séché. On obtient 103 g. de para-(trichloro-
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méthyltio)benzaldéhyde7 qui fond à 73-75 C.
On prépare un .mélange de 1.03 g. (O,IFn3 'notes) de par#.- (trichloro.i4-t*nyithio)-benzaldé-hyde et de 84 g. (0,±03 1?.oles)de pentachlorure de phosphore ; le mélange se liquéfie rapide'!lent avec dégagement de chaleur. On peut régler la réaction en refroidissant le mélange. A la fin de la réaction., l'oxychbrure de phosphore qui s'est formé est distillé sous pression réduite. L'huile résiduelle est versée dans 1 litre d'eau et de glace. On filtre l'alpha
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alpha-dichloro-para-tolyl-trichlorométhyl-thioéter cristallin,on le lave à l'eau et on le sèche. Le rendement est de 125 g., point de fusion 52-54C. Le produit peut être purifié par recristallisation dans lepentane.
EXEMPLE 4. -
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On agite dans ua ballon à fond rond" ,.;r¯i d'un t1er'::omètre, d'une boule à bro:?ze et d'un réfrigérante une solution de 175 g. (0,673 moles) d'alpa7alpha-dichloro-para-tolyl-trifluJro- méthyl-thioéther dans 175 cm3 d'acide acétique glacial. Le ballon est chauffé au bain de vapeur jusqu'à 80 C. et on ajoute lentement 265 g. d'une solution à 40% d'acide peracétique. La source de chaleur est arrêtée et la température est ajustée à 80-90 C. en réglant le régime d'addition de l'acide perac4tique. La pre-
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zière partie de l'oxydation est très exothermique, ;-;1ais il peut être nécessaire de chauffer en cours de la seconde partie de l'oxydation.
Apres addition de la totalité de l'acide peracétique, la température est maintenue à 90 C. pendant une heure et demie.
La durée de réaction totale est de trois heures. Le mélange est refroidi àla température de la chambre, versé dans un litre de
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glace et d'eau, puis extrait par du dichloroniethane. L'extrait est lavé jusqu'à neutralité au moyen d'une solution saturée .aqueuse.de bicarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magné-
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sium et concentré. L5alpha,alpha-dicb-loro-para-tolyl-trifluoro- méthyl-sulfone est distillée sous une pression de 9 full. et la fraction qui passe de 139 à 148 C. représente 173 g. ; n25=1.5093.
,
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EXEMPLE 5.
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On agite dans -un. ballon à fond rond, ';111n1 d'-un their -o- ètre et d'un réfrigérante un mélange de 168 g. (0,575 raoles) d'alpha,alpha-dichloro-para-tolyl-trifluoroéthyl-sulfone et de 340 cc. d'acide sulfurique concentré. Le ballon est chauffé au bain de vapeur à 860C ; on observe un dsgaze;:ent d'2.c:Làe chloriijl- drique gazeux. La température est portée à 95 C. pendant une heure et de:nie. La solution est alors versée dans 2 litres d'eau et de glace. Le produit se sépare sous forme d'huile, qui cristallise rapidement. Le solide est filtré, lavé à l'eau, puis ais en solu-
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tion dans du dic*,iloror,-6t-.Qane .y séché sur du sulfate de :.iagix4siw;: et concentré. Le para-(trifluoro:néthylsulfonyr')-benzal-à;0ia.rde est distillé en utilisant une petite colonne de Vigreux sous une pres- sion de 9 mm.
La fraction qui passe de 124 à 131 C. représente 115 g. , point de fusion 39,5-41 C.
REVENDICATIONS.
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1.- Le 1 - (paratrifluorométhylthiophénjrl)-2- (alpha, alpha, -didzlo roacétaido) -1,3-bropaneâiol . 2.- Composé représentée par la formule:
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où X est un radical-CC1 ou CF ' et Y est un radical CH?lZ ou CHO, ou la sulfone correspondante ayant la formule :
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3.- Procédé, de préparation du 1 - (pi-r,-- tri -ILlua -oi-,A thiophényl)-2-(alpha,alpha-dichloroacétaaido)-1,3-propaned?ol, caractérisé en ce que l'on fait réagir le para-trifluorouéthylthio benzaldéhyde avec l'acide amino-acétique, en présence d'une base, pour foraer'la 3-(paratrifluorc ùéthyltiiiophén=ql)sérine,on fait réagir cette dernière avec de l'acide chlorhydrique ga-
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zeux pour forcer le chlorhydrate d'un ester de la sérine substituée,on mélange dans la solution aqueuse du chlorhydrate un réac-
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tif basique ce qui entraîne la cristallisation de l'ester d'alkyle de la 3-(nara.-trifluoro#éthylthiophényrl)sérine, on réduit ce dernier dans un solvant organique au moyen d'un. hydrure mixte d'un ::étal et d'un :
!létal alcalin pour foner le 1-(paratrifluoro- étnylthieohényl )--a:ino-1,3-propar.ediol, et on fait réagir ce dernier avec un ester d'alkyle de l'acide dichloracétique.
4.- Procédé de préparation de 13al-nha,alu'.-.a-d4Lchloroj;ara-toîy-1-tcichloroiétinyl-thioéther, caractérisé en ce que l'on fait réagir le para-(Méthylthio)-bensaldéhyde avec du cbàore, du
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pentachlorure de phosphore ou du chlorure de thionyle.
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5.- procédé de préparation de laluha,alpha-dicnioropara-tolyl-trifluorométhyl-thioéther, caractérisé en ce que l'on effectue la fluoruration de l'alphajalpha-dichloro-para-tolyltri chloro'tun thyl - tllioé t'2er.
6.- Procédé de préparation du para-trîfluoroJ;étiiy-1thio-benzaldéhnyde, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'alpha, alpha-dichloro-para-tolyl-trifluoroéthyl-thioéther avec de
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l'acide sulfurique.
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7.- Procédé de préparation de l'alpha,alpha-âichloropara-tolyl-trifluoro?xéthyl-sulfone, caractérisé en ce que l'on oxyde 1'alpha, alioha-dicr.lcro-para-tolyl-trifluoroéthrl-thioc.ther.
8.- Procédé de préparation du aara-(trifluoroéthylsulfonyl) benzaldéhyle, caractérisé en ce que:l?on-fait-r6.a5ir l'ai= pha, alpha-dic'--1-oro--oara-trif'Luorométhyl-sulfone avec de l'acide
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sulfurique.
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9.- Procédé de préparation du para-(trichloro:.éthylthio)-benzaldéh3Tde, caractérisé en ce que l'on fait réagir le para- (:r:cthy 1 thio) -benzaldéhvde avec du chlore.
10. - Procédé de préparation du para- (trifll1oronéthyl-
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thio)-benzaldéhyde caractérisé en ce que l'on effectue la fluoruration du para-(trichlorométhylthio)benzaldéhyde.
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11.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'un des temps du procédé est constitué par l'un ou l'autre des procédés des revendications 4 à 10.
12. - Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1 ou 2, en substance comme décrit dans ce qui précède.
13. - Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1 ou 2, en substance comme décrit dans l'un ou l'autre des exemples cités.
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CC> IBIT El il il 1 1., cn -, sol 1¯¯ ¯à "lij (0..a 'Q- bzz ¯ 1,, # Ç f-- -> ^ .e- er, c- '.é'
This invention relates to a novel compound, 1- (para-trifluoromethylthiophenyl) -2- (alphaalpha-dichloracetylamino) - 1,3-propanediol, its preparation, novel intermediates useful for its synthesis as well as its. derivatives.
The aforementioned new compound of the invention has the form
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mule: OH NH - C -CHC12 (1) F3C - S -0- H - C -, CH2 P: and can be prepared by different reaction routes, for example as follows:
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Briefly said we Must, for the preparation of paratrifluorome-
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thylthiobenzaldehyde, from by:
1ethylthiobenzaldehyde, preferably by reacting it with a chlorinating agent such as phosphorus pentachloride or thionyl chloride to obtain
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hold the aluha., aldha -d4- tol y-'L -tri chlo thyl - t7iio ether which can then be reacted with three equivalents of gaseous hydrofluoric acid or even a little more, in an autoclave and at a high temperature , for example between 80 and 200 C., to obtain the corresponding trifluoromethylthio- derivative, which can itself be very easily converted into para-trifluoromethylthiobenzaldehyde, by reaction with sulfuric acid at a temperature of 20 to 50 C. . for example.
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The conversion of alpha, alpp-dichloro-para-tolyl-trichloromethylthioether to the corresponding trifluoromethyl- compound can also be effected by heating this product at atmospheric pressure with antimony trifluoride, with a penta-halide. antimony, with antimony trifluoride mixed with an antimony pentahalide, or with antimony trifluoride mixed with gaseous hydrofluoric acid, as shown in step (h) of the above diagram .
On the other hand, as operation (e) of the diagram shows
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maj para-trichloronethylthiobenzaldehyde can be converted directly into the compound represented by formula (1) by reacting it with mangy hydrofluoric acid or with trifluoride '
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antimony or with a similar fluorinating reagent.
Operations (a) and (d) can be carried out in the presence or in the absence of a solvent. Different solvents can
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be used and among these include dichlororiethane,
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chloroform, carbon tetrachloride, tetrachloroethane, benzene, pentane, hexane, chlorobenzene and toluene. The reaction can be carried out between 30 and 100 C., but it is preferred to operate between 0 and 50 C.
The operations (b) and (c) represented above can also be carried out in the presence or in the absence of a solvent. Any solvent may be used which is inert to phosphorus pentachloride. Car- tetrachloride
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bone, dichloroethne, benzene, hexane, pentane or chloroform are suitable. The reaction is exothermic and can be carried out between 20 and 200 C. but. one works preferably between 0 C. and 50 C.
If operation (f) is carried out, it is preferable to heat
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contain the alpha, alpha-dichloro-para-tolyl-trichloroethyl-thioether in three moles of liquefied hydrofluoric acid, in an autoclave at 50 to 130 ° C. for a period of half to three hours; the reaction also takes place at atmospheric pressure, condensing the hydrofluoric acid on the compound for a prolonged period (from 48 to 100 hours). The process at atmospheric pressure allows the exchange of one chlorine atom at a time and we can therefore isolate the intermediate compounds:
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Operation (f) can also be carried out with heating.
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fant at atmospheric pressure 1-lalpha, alpha-dichloro-parc.-tolyl-trichloromethyi-thioether with one mole of antimony trifluoride.
If you wish, you can use an an-
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pentavalent timoine as a catalyst. This reaction can be carried out in the absence of a solvent, but an inert solvent such as
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chlorobenz9ne7 nitrobenzene, toluene ,. xy12ne or tetrachloroethane can be used. The reaction temperature is preferably between 50 and 200 C.
Operation (h) can be carried out as it has been said for operation (f), in the presence of antimony trifluoride, but in this case, 1.2 / 3 mole with 2 levels of trifluoride is used.
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antiilloin per dole of alpha, alpha-dichloro-para-tol ,, Tl-tric ™ Soro-8etyl-thioether.
Operation (e) can be carried out cosune, as has been said for operation (f), Lieis using para-trichlorox4thyl-thiobenzaldehyde CO'-1. :: e starting product.
The operation (g) is carried out very easily by stirring 15alDhaialDha-dichloro-pare.-tolyl-tr4 -, 'luoro: il --- 2 - t-iyl-thi-other with 1 to 6 parts of acid concentrated sulfuric acid at room temperature. The preferred temperature range is 0-100 C.
The operation (i) can be carried out as it was said for the operation (g), except that one reacts preferably
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lealpb-a, alpha-dichloro-para-tolyl-trifluoro - ethyl-thioether with sulfuric acid at a higher temperature, such as 50 to 100 C. condensation of para-trifluoromethyl-thiobenzaldehyde with aminoacetic acid can be carried out in an appropriate medium in the presence of an organic or inorganic base, at chamber temperature or below. The reaction product consists largely of the threo- form of 3- (para-trifluo-
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romethyl-iDPhenyl) -serine which can be easily isolated in sufficiently pure state.
If desired, however, this product can be purified by separating the small amount of the material which is present in the erythro-en form selectively precipitating the copper complex from the threo-form. The copper complex of the erythro- form is soluble and the other form can therefore be isolated and separated completely by filtration. The threo-3-
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(para-trifInoro> etiiyl-tbio # 1enyl) -serine can be regenerated '
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from the insoluble complex of copper by reagents co .- ': e
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hydrogen sulfide gas: i, ethylene-d1alnine-tetrJ.cétiq..e. or tetr tri-ethylene. ine.
The esterification of threo-3- (psra-trifluoro- "ethylthiopinénjrl) -séri1 = e can be carried out by suspending the compound in a suitable anhydrous alkanol COl1L.:e ethanol or: et: îa: î0 and by bubbling a stream of anhydrous gaseous dihydrochloric acid through the stirred reaction mixture.
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It is isolated by the hydrochloride ester (# <. etiai; lique or ethyl) of threo-3 (para-trifhaoroaethyl-thiophenyl) -serine. After dissolving the hydrochloride in water and adding a basic reagent, the free base ester of theo- (rarr-triflv.orō¯et: ..- 1thiophEnyl) -serin8;> which is relatively sparingly soluble in P 82U;> crystallizes and can easily be isolated.
The reduction of the threo-3 ester (para-trifluoro-
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methyl-thiophenyl) -serine in threo-1- (para-trifluoro2thyl-tio phe == yl) -2-amino-1,3-joropaneiol can be carried out by means of a borohydride or an alkali metal aluminohydride in a solvent
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suitable organic. The last step, the dichloroacetyrlatian, can be carried out by heating the threo-1 (para-trifluoro-.neth1-thiophenyl) -2-a: .ino-1,3-prooaneâiol with an ester of dichloroacetic acid. and preferably with the methyl ester or the ethyl ester, which makes it possible to obtain the product shown
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by formula (1).
The final product, dl-threo-1, - (para-trifluoro: ethyl-thiopher 1) -2-dichloraceta: Lido-1,3-propanedinl can be purified by recrystallization, in various solvents, and particularly in nitromethane.
The new compound can also be prepared by the following reactions, which use para-trifluoromethylbenzaldehyde as the starting material:
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The preparation of 1- (para-trifluoromethyl-thiophenyl) -ethanol is carried out by reacting para-trifluoromethyl-thiobenzaldehyde with a methylmagnesium halide in a suitable solvent. The secondary alcohol thus obtained is oxidized to the corresponding para-trifluoromethyl-thioacetophenone by means of a ketone and a. metal alkoxide or by using another suitable oxidizing system, such as potassium permanganate.
Para-trifluoromethyl-thiophenacyl bromide is obtained by the inaction of elemental bromine on para-trifluoromethyl-thioacetophenone in a suitable solvent system. This reaction takes place at room temperature, or preferably at a temperature.
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slightly lower ture.
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By reacting the para-trifluoro2thylthiophenacyl bromide in an inert solvent with he: #.> Ethyl: netetra :: line, the corresponding quaternary ammonium salt is obtained which, decomposed in a suitable medium by the action of l 'hydrochloric acid
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Drique gazeUJ, gives the hydrochloride of -o & rp, - (E-.lDha-aminoac ('7tyl) phenyl-trifluoromethyl-thioether. 1-lal.uhaalDha-dichloro-N- (pca-trifluoromethyl-thiophén8cyl) -acéta3ide is obtained in stirring and heating a suspension of this hydrochloride with dichloroacetyl chloride.
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The hydroxyethylation of this substituted actamide can be effected by stirring this product in aqueous alcohol or other suitable medium with formaldehyde in the presence of a weakly basic catalyst.
The product obtained is
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aipha, alpha-dichloro-3-2-hydro: y-1- (trifluorotnethi-thiobenzoyl) -ethyl acetamide. The latter product is reduced by means of an alusiinium alkoxide in a suitable secondary alcohol at elevated temperature to thereby obtain the desired end product.
It is clear that the new compound can exist in the form of optical isomers. The terms of stereochemistry which are used herein refer to the spatial arrangement of the polar groups attached to the two asymmetric carbon atoms and this arrangement is that of the OH groups attached to the two asymmetric carbons.
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metrics of threose and erythrosis .. To differentiate these - two forms, the pair of diastereoisomers whose configuration is that of threose is called the threo- form, and the pair of diastereomers- whose configuration is that of erythrosis is called the erythro form.
The threo- and erythro- forms can both exist as racemic mixtures, or mixtures of optically active dextrorotatory and levorotatory isomers as well as in the particular separate dextrorotatory or levorotatory form.
Since it is difficult to represent the various optimal isomers
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ques by plane formulas, we use the usual structural formulas. It is clear that when a non-chemical or a formula does not specifically mention the direction of the optical rotation, it is appropriate to interpret this formula or this name in its most general sense, that is to say representing the isomers. dextrorotatory or levorotatory in separate form as well as
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dl-threo racial mixture or optically inactive mixture by external condensation. In other words, a formula or not represents not only a mixture of isomers not subject to resolution: but also the separated isomers.
The new compound exhibits pharaco-
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valuable and useful dynamics. It is particularly useful as an antibacterial agent. It inhibits, for example, the growth of the microorganism micrococcus pyogenes, var.aureus.
Several of the intermediates of which it has been
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used in the process described above are in themselves new and useful compounds and form part of the present invention; these are, for example, 15'alr) ha, alpha-dicb-loro-n'cratolyitrichlorom - 4t-, hyl-thioc'-ther ', alpha, aloha-dichloroparatolyl-tri-
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fluoroietÀyl-thioether, para- (trifluorosethyl-thio) -benzaldehyde and para- (trichloromethj; 1-thio) -ben # aldehyde.
Alpha7alh-dichlorop2ratolyl-trifluoro = Gthyl-thioether, a new compound, can be released in reaction with an oxidizing agent, trapping peracetic acid, chromic acid, potassium permanganate in an acid medium, etc., in order to to get
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another new and useful compound which is 13alu'.Iiz, alpha-dicn-loroparatolyl-trifluoroaiethyl-sulfone. This reaction is illustrated by the relation:
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These new compounds are useful for preparing other organic compounds. Some of them are also useful for controlling the growth of microorganisms and constitute
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kill fungicides or iénatociàes.
Par2 .- {trifh: oro: ethylthio) -benzaldehyde is particularly useful as a substituted benzaldehyde in the application of the process described in Bre-
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American vet No. 2,816,915 for the preparation of certain ph6nylaniidopropanediols known for their useful antibacterial properties and recor-qus cow..e being particularly effective in rickettsial infections.
L-lal-oln al-3ha-dichloro-parr.-toli-1 trifluoruncthyl sulfone is a particularly useful intermediate product, which can easily be reacted with sulfuric acid at tz ;: : high purifications, of the order of 50 to 100 C., to obtain with good rer'è.e1ents the? ara- (trifluor # ltj: thyl 'ulfonyl) -benzaldehyde, a known and described compound CO; 2, - -: the product useful in the American patent n ° 2,816,915 which has already been mentioned above. This process is illustrated by the following relation:
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The present invention will be illustrated by the examples which follow, in which parts and percentages are parts or percentages by weight, unless specifically mentioned otherwise.
EXAMPLE 1.-
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We sharpen ime s-uis-eilsion of 1647 g. (7.9 drums) of phosphorus chloride entech in 1500 cc. of carbon tetrachloride in the bottom container - i7and 'yiur - iïe bro.e ball of lL.'1 therm-: meter and a condenser: on top of a desiccant tube.
At a temperature of 24 C. we coa ::: ieJ; 1ce to add 1072 g. (7, OJ + noles) de by n, - (, j6thylt7Éiio) -benzal-de? Yyde. The temperature rises to 30 ° C. and it is cooled to maintain the alane between 2 and 30 ° C.
The addition requires about 32 lilinutes. P1: osphorus pentachloride goes into solution during this period, apart from a few small fragments. The mixture is stirred for a further 30 minutes, until completely dissolved. A 5 cm3 sample is taken which is concentrated under reduced pressure. The flax crystal residue is recrystallized from pentane and 0.3 g is obtained. of
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Pale yellow crystals which melt at 6-7 C. This product is al; :, a1pha-dichloI'o-para-tolyl-fthyl-thio8thcr.
However, it requires an inlet tube of: z dt: .-: 's the b21- lon, under the surface of the liquid and chlorine is passed through the solution. We keep the cooling day keep the temperature of 20-25 C. We observe an abundant release of acid
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hydrochloric acid gas. We added a total of 1726 g. (20.31.:. Jies) of chlorine in 4 hours 26 minutes. The solution contains free chlorine. Nitrogen is bubbled through this solution with heating in a water bath until excess chlorine has been removed, and the remainder of the solution is concentrated in vacuo from the chamber.
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ode e; 7U. A considerable quantity of sublile phosphare pentachloride condenses:. the c:, c? 'tl2 S11yérilJre of the a! .J; er2il.
The residue is poured into 4 liters of water and ice and the liquid is treated with 1.5 liters of dicOl'O: t1-1ane in order to redissolve the product which crystallizes. The -oh2-se dich1oro: ': t "::'. 2-r..e is decanted and 1. HS8 \. 'Aqueous is extracted - with the average of 500 cm3 of dich1oroaet! L2.ne., After drying on Sulfate of :::: 2..gn {silu, and concentration, the combined extracts give 2214 g of a yellow oil which solidifies.
A 5 g sample of this product is recrystallized
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in pentane and one obtains 2.4 S. 'alphé' .. "a19ha-dichloroa.ra-tal ¯, 1-tric '? oro: rtétußl ¯t ^ ioeter, which melts at 56.5-57 î ..
627 gr are introduced. è 'alpQa "al: ç: 1a-dich1oro-ja ::' <:. tolyl-.tr4-chloro in an IIastelloy B autoclave of one liter, and after evacuation of the air contained in P2.lt- :: cJ.ave "we load it with 135 g. hydrofluoric acid. The autoclave is heated to 100 ° C. for one hour, cooled in a carbon dioxide gasifier, and the hydrochloric acid gas is released slowly. When there is no more pressure in the autoclave, the contents of the autoclave are poured into a polyethylene bottle
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and the autoclave is washed in: noven ae alCCLLOI'O'18 "." ',, t' .12, ne aUl est r ::: - the autoclave is washed with dichloroethane which is then added to the polyethylene bottle .
This mixture is
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a, -, La - :. o: Tel1 of an agitator 1:, 5P {ti1:;, ue whose citatien dl bar is covered with "Teflon" while '11' :) T) ;; jo: .1 ., te ^ :: ....:. ':' - ¯¯i, ü calcium powder very slowly 2. 2: 1 d '.. YGe' the? 3 ration of excessive foam . After =? Ellré; .l.l.S4tl ^ end of the acid f'h: 2rhydrique and all the hydrochloric acid, the liquid is filtered.
We combine the filtrates of three operations if -¯? : '¯f8 which are distilled rapidly using a small Visreux column, under a pressure of 0,. : 11.1. We get 733 to. c "":. ':.;,:, 2 .., 21J¯û.-d1C¯îlDrv -', ¯ ') cr-tC7y 1 ¯trifluoro-¯vt;: l¯t'¯,: i. ot'e,: -oi ': td' r'bèihlition j-6'T C. nD5 = 1.515'3 D'a5tre;: o.rt, we melt 310 g. (0,733> iDl e5) Ô.'2.1) 1: '2, a:': ':?: 1. <: - d :: ëhloro-p3Ia-tcl :: iL-triC2:!,.' :) ro :! l0t1yl-thio,; t ", - er, and 200 g. of anti: ioine trifluoride are added to a round-bottomed flask of 2 liters lm1i of u ... '1. therso-aeter of a stirrer and a refrigerator The mixture is heated to 122 ° C. and 18 te. The temperature is kept at 115 to 125 C. for 1-1 / 4 hours.
The mixture is then poured into 2 liters of 6N hydrochloric acid, containing
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some ice cream. The product is extracted using dichloro: sthane; sA-chA- over magnesium sulfate and concentrated under 10 ion pressure. The product is distilled using a small Vigreux column at 8 mm pressure. 101 g are obtained. an oil
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colorless n25 = 1.5187. This product is made up of two main components and one minor component. The main fraction is the product that we want to obtain:
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The other fraction is made up of:
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This mixture is hydrolyzed by stirring it with 200 cm3 of concentrated sulfuric acid at 25-30 ° C. for one hour.
The solution is poured into 2 liters of water and ice and the solid
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for,;: ', is extracted with diclloro'néthap-e.7 which -oernet obtains ::. r 53 :: 1' of residue which is distilled under a pressure of 8 mm., using a colony at rotating spiral with a length of 45 cm.
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we obtain 58 g. of p2.r2.- (trifluoroh:,:; t'l VÜo) ben;:; aldD:; '"G.8. Anal-, se chro :: =' 2. togrc.phlque en 1) f : ë.se vapor of this product .02tr that the purity is greater than 95%.
A solution of 7.5 g is stirred in a nitrogen atmosphere.
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a.iiiiioac diacid (warm in 20 c, 13 of water while adding a solution of .2 g. of p.r2- (trifl'Qoro., ethylthio) bcnddeh :: .- èe de. ': S 75c :: 3 of ethanol A 15% aqueous solution of: 1; Fdro =: βCl2 of SOQ.l. \. ¯, en: c.1.: 7.tE? '? .: at the temperature around 10 to 15 C. The pH of the solution is brought to 8.5 and a straw-yellow color forms This solution is stirred at this temperature for 1.5 hours then the pH is door
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to 9.5. This requires a total of 4.5 g. of sodium hydroxide. '. î¯.:.
The solution thus obtained is left to stand for 23 hours and during this time the coloring turns bright yellow. The alcohol is then distilled off under reduced pressure and 100 cm3 of water are added, then 100 cm3 of concentrated hydrochloric acid. The yellow color decreases and an oily phase separates. The oil is extracted with carbon tetrachloride. Concentration of the extract gives 22 g. of residue.,
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mainly consisting of p12.a- (trifluoroethylthio) benza1-dehyde.
The aqueous phase is stirred and neutralized by adding a 20% solution of sodium hydroxide. Colorless crystals separate: they are filtered off and washed with water to give 22 g. of a product melting at 157-159 C. with decomposition
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position. This product consists of almost pure threo-3- (para-trifluc'romethylthiophény1) serine 3. A stream of gaseous hydrochloric acid is passed through
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in a well-stirred suspension of 22 g. of threo-3 (trifluoro: uethiophenyl) serine in 200 cm3 of absolute ethanol, until the.
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mixture is saturated.
The temperature is kept below
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70 ° C. After standing for one hour, nitrogen is bubbled through the solution thus obtained, then the solvent is distilled off and the residue is dissolved in ether. By addition of
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benz7-.e. in the ethereal solution, the crystallization is caused. The product is filtered and washed with benzene, and one obtains
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ester hydrochloride in the form of a colorless crystalline solid, with dsco; at 135-140 C.
The hydrochloride is dissolved in 40 cm3 of water, and a saturated solution of sodium bicarbonate is added thereto.
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diu ;. jusc: u'3. neutralization. The ester settles down as colorless crystals which melt at 12 to 116 C. This product can be purified by dissolving in t-1-etrahydrofurz, cold and adding cyclohexane to this solution. The purified product obtained is the ethyl ester of t hrc; o-3 - (? Ars.trifluoro, eth: lta> ioa'r.-nr7.s ir.¯e, which melts at 121-122 C. heat at reflux for two hours a so-
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lution of 3.72 g. 3- (para-trifluaro- :: ethTl-tziozén% 1) serine ethyl ester and 0.4 g. lithium boron hydride in tetrahydrofuran.
0.4 g is then added. hydride
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boron lithium and one continues to reflux for a further 3.5 hours. The solution is then diluted by 500 cc. of water and acidified by adding concentrated hydrochloric acid. The ttra-
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hydrofuran is chaspc by distillation under reduced pressure and the residual aqueous solution is passed through a column of ion exchange resin (sulfonated polystyrene Dowex 50) in an acid cycle which adsorbs the product. The column is washed until it is acid-free, then it is eluted with hydro-
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14% d5ai-Lnoniira xyde.
The concentration of the eluate makes it possible to obtain the e toreo-1 (paratr? Fluorow ^ th; yrl-thioprenyl) -? - a = z? No-1, 3-rz = 'ope.ne- diol crude, under the form of a partially crystalline residue. This product is used without further purification for the next step.
It is dissolved in 50 cm3 of methanol, 10 cm3 of methyl dichloroacetate are added thereto and the solution is heated under reflux for three hours, then finally the solvent is removed under @
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reduced pressure. The residue is recrystallized from nitromethane
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which makes it possible to obtain dl-threo-l- (p9ratrifluoroBethylthiophenyl) -2- (alphaalpha-dichloroacétaido) -lj3 propanediolj in the form of colorless needles, which melt at 11.1-11 + 2 C.
EXAMPLE 2. - A process for the preparation of para- (tri fluoro3l - '' t ', -,! Thi-o) -benzaldehyde, different from that which is described in e: -: eple l, is described below: A selanje of 50 (0.192; oles) of 1: .G, al-oha-dichloro -parp.- tol -, -! -tri t'-qyl -thio, - t 'her with 100 cn3 of concentrated sulfuric acid at room temperature, in a round-bottomed flask, "iun- * L of a ti'1er.i # o; ii and a condenser. The temperature is lowered and an abundant loss of hydrochloric acid gas is observed. The solution turns orange red. After) two hours, the acid is poured into a liter of water and ice; a white solid separates.
The solid entered through dichloro-
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u6thane dried over lagilesiun sulfate and concentrated under reduced pressure. The product is distilled using a column
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Vigrewv, and boils at 83-85 C. under a pressure of 8-7.0 sm. of mercury. 33.4 g are obtained. of a colorless solid product, which melts at 27-28 C. EXAMPLE 3. -
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A process for the preparation of alpha, alpàa-dîchloro-paratolirl-trîchloromà, thyl-ti'1ioether, different from that which is described -da = Js-ex ± g # ple 1, is described below: stir at 24-30 C. a solution of 100 g '(0.657 soles) of nara- (raethylthio) -benzalde-h-Ide in 500 cm3 of carbon tetrachloride while passing 140 g (1.97 moles) of chlorine in three hours.
Nitrogen is then bubbled through the solution to remove the gaseous hydrochloric acid, then the solution is distilled to remove the carbon tetrachloride, which leaves a residue of 166 g., This is poured into 300 cm3. hexane in which the product crystallizes. The product is filtered, washed with hexane and dried. 103 g are obtained. of para- (trichloro-
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methyltio) benzaldehyde7 which melts at 73-75 C.
A mixture of 1.03 g is prepared. (O, IFn3 'notes) of by # .- (trichloro.i4-t * nyithio) -benzalde-hyde and 84 g. (0, ± 03 1? .Oles) of phosphorus pentachloride; the mixture liquefies quickly, slowly with the release of heat. The reaction can be controlled by cooling the mixture. At the end of the reaction, the phosphorus oxychbride which has formed is distilled off under reduced pressure. The residual oil is poured into 1 liter of water and ice. We filter the alpha
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Crystalline alpha-dichloro-para-tolyl-trichloromethyl-thioeter, washed with water and dried. The yield is 125 g., Mp 52-54C. The product can be purified by recrystallization from pentane.
EXAMPLE 4. -
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A solution of 175 g (0.673 moles) of 175 g (0.673 mol) of a solution of 175 g (0.673 mol) of an ometer, a ball and a condenser is stirred in a round-bottomed flask ". alpa7alpha-dichloro-para-tolyl-trifluJro-methyl-thioether in 175 cm3 of glacial acetic acid The flask is heated in a steam bath to 80 ° C. and 265 g of a 40% solution are slowly added. The heat source is turned off and the temperature is adjusted to 80-90 ° C. by adjusting the rate of addition of peracetic acid.
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The first part of the oxidation is very exothermic, but it may be necessary to heat during the second part of the oxidation.
After adding all of the peracetic acid, the temperature is maintained at 90 ° C. for one and a half hours.
The total reaction time is three hours. The mixture is cooled to chamber temperature, poured into a liter of
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ice and water, then extracted with dichloroniethane. The extract is washed until neutral with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate.
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sium and concentrated. L5alpha, alpha-dicb-loro-para-tolyl-trifluoromethyl-sulfone is distilled under a pressure of 9 full. and the fraction which goes from 139 to 148 C. represents 173 g. ; n25 = 1.5093.
,
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EXAMPLE 5.
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We stir in -un. round-bottomed flask, '; 111n1 of a their -o- eter and a refrigerant a mixture of 168 g. (0.575 raoles) of alpha, alpha-dichloro-para-tolyl-trifluoroethyl-sulfone and 340 cc. concentrated sulfuric acid. The flask is heated in a steam bath at 860C; a dsgaze is observed;: ent of 2.c: the gaseous chloriijldricum. The temperature is raised to 95 C. for an hour and to: denies. The solution is then poured into 2 liters of water and ice. The product separates out as an oil, which crystallizes quickly. The solid is filtered off, washed with water and then dissolved in solution.
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tion in dic *, iloror, -6t-.Qane .y dried over: .iagix4siw ;: sulfate and concentrated. Para- (trifluoro: methylsulfonyl) - benzal-0ia.rde is distilled off using a small Vigreux column under 9 mm pressure.
The fraction which goes from 124 to 131 C. represents 115 g. , mp 39.5-41 C.
CLAIMS.
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1.- The 1 - (paratrifluoromethylthiophénjrl) -2- (alpha, alpha, -didzlo roacétaido) -1,3-bropaneâiol. 2.- Compound represented by the formula:
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where X is a radical-CC1 or CF 'and Y is a radical CH 2 Z or CHO, or the corresponding sulfone having the formula:
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3.- Process for the preparation of 1 - (pi-r, - tri -ILlua -oi-, A thiophenyl) -2- (alpha, alpha-dichloroacétaaido) -1,3-propaned? Ol, characterized in that para-trifluoroethylthio benzaldehyde is reacted with amino-acetic acid, in the presence of a base, to form 3- (paratrifluoruethylthiiiophén = ql) serine, the latter is reacted with hydrochloric acid ga-
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In order to force the hydrochloride out of a substituted serine ester, a reaction is mixed in the aqueous solution of the hydrochloride.
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tif basic which causes crystallization of the alkyl ester of 3- (nara.-trifluoro # ethylthiophenyrl) serine, the latter is reduced in an organic solvent using a. mixed hydride of a :: étal and a:
the alkali metal to melt 1- (paratrifluoroethylthieohényl) - a: ino-1,3-propar.ediol, and the latter is reacted with an alkyl ester of dichloroacetic acid.
4.- Process for the preparation of 13al-nha, alu '.-. A-d4Lchloroj; ara-toîy-1-tcichloroiétinyl-thioéther, characterized in that the para- (Methylthio) -bensaldehyde is reacted with carbonate , of
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Phosphorus pentachloride or thionyl chloride.
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5.- process for the preparation of laluha, alpha-dicnioropara-tolyl-trifluoromethyl-thioether, characterized in that the fluorination of alphajalpha-dichloro-para-tolyltri chloro'tun thyl - tllioé t'2er is carried out.
6.- Process for the preparation of para-trîfluoroJ; etiiy-1thio-benzaldehnyde, characterized in that the alpha, alpha-dichloro-para-tolyl-trifluoroethyl-thioether is reacted with
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sulfuric acid.
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7.- Process for the preparation of alpha, alpha-ichloropara-tolyl-trifluoro-xethyl-sulfone, characterized in that the alpha, alioha-dicr.lcro-para-tolyl-trifluoroéthrl-thioc.ther is oxidized .
8.- Process for the preparation of aara- (trifluoroethylsulfonyl) benzaldehyl, characterized in that: l? On-r6.a5ir ai = pha, alpha-dic '- 1-oro - oara-trif'Luoromethyl -sulfone with acid
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sulfuric.
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9. A process for preparing para- (trichloro: .ethylthio) -benzaldéh3Tde, characterized in that the para- (: r: cthy 1 thio) -benzaldehyde is reacted with chlorine.
10. - Preparation process for para- (trifll1oronethyl-
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thio) -benzaldehyde characterized in that the fluorination of para- (trichloromethylthio) benzaldehyde is carried out.
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11. A method according to claim 3, characterized in that one of the times of the process consists of one or the other of the processes of claims 4 to 10.
12. - A process for the preparation of a compound according to claim 1 or 2, in substance as described above.
13. - Process for the preparation of a compound according to claim 1 or 2, in substance as described in either of the examples cited.