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Dans le. préparation de substances convenant à l'a-
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nesthésie locale, s on * toujours c'.?Tcht à concilier les exiènces3 souvent contradictoires 3 d'une action anesthési" que locale intense et d'une toxicité aussi faible que possi-- ble le but .de la présente invention est d'indiquer un
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procède- de pruparj-tion de certains aim:. th: si. nts locaux} ces anesthésianta sont dérives de :L'or.tho.-¯r¯ïmny2ène-e,iwm.i.nc:9 ils ont une action unestliosique locale rapide , intense et durable;
ils ont une to;dcit6 tre iLik:e et no cL:terJ:1inert aucun. phnort:ne d' irritation locale.
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le procède suivit l'invention consiste à rempla- cer un atome d'hydrogène de chacun des deux groupes amine
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en position "ortho"3 par le radical acyle d'un sroupement inoalky1ène-crboxyliçue.
Autrement dit3 la molécule de l'orthJ-ph2nylène- dirr.ine3 une fois le substitution opirce p r le procède
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suivant l'invention, se présente conne suit :
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dans cette foriruls, :1 représente un groupe amine primaire -ou secondaire, et lit!! v7.ut de 2 à 5.
=,r¯ pratique, l'op6r-ti0n ce substitution se fait
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e n deux temps, à savoir :
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En un prêter etsde3 on remplace un atome d' hyéiro- gène de chacun des groupes ortho# usine par un groupe kc3Tle : ?.¯'1--C n ii- n -CG-- dans lequel }'. représente, ici, un atome d'halogène, et lis"
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-vaut toujours de 2 à
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le deuxième stuque consiste à remplacer l'atome d3l,,-lo.-èr-e p:'.r un [rj'.lp( crine, pris ii'e ou secondaire, ce qui i : i que, G..' L3 1- roi-;.iule tlu c0n:p0:; ïir¯¯W9 1'1 devient un groupe -inc cu:.'re on 1} :. uit. plus 1) :rticnlL ['0u::nt., on pré.l:'-'-"8 d'abord une T,IY'-bis-i:.lo,r.oo.:L¯;..-rtla-pIl r;;lèra,üi.::ine p-r conaensa- tion entre l'or.thc-phny1l,r.'::-u.j rano - t, un li. u'ha- .LG;WOac;; 2e .
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&ii±, le c.,tï,x¯i'- -¯ . ...u:. on f- l tCiJ.ï le produit úi; eur.c:er:F.tin pivivoi uit ou l,l"V.!.'±, :i...1.'.' ur unj amine, pr'ir>- ire un :,',(J<)r.cm7.T't., T: coi<: .'#-## .-i.I. m ou j':'t.?'7-:':T' di.,.,de aucci bien qu. 1 ré. e LIon L-u ccuî ..## ,- ;; L ,'.-' :;...., L'ont ue prér x-orco r.f solution ou :ucs"a:ail;, 1.... i .i'.:, ...ulvnuj In'{J'l:I..:l1ti 01:.: pom* ex, cntcr 1(' jrZ'.r. 1 I' cl- on on 11(;Ut. ci Ici1 CCJ: r.':: yornuic ¯ ;t(4. '[,C11:C,', le
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dioxane l'acide acétique, l'éther éthylique, le chloro- forme, le benzène, en présence ou en l'absence d'eau : il va de soi que l'application du procède n'est pas limitée à l'un ou à l'autre des solvants que l'on vient de citer.
Cn peut aussi, si l'on veut, faire usage de solu- tions tampons, par exemple d'acétate de sodium, nais cela n'est pas strictement indispensable.
En ce qui concerne l'exécution du deuxième sta.de, on dira seulement que le benzène est un dispersant liquide qui donne des résultats satisfaisants, mais ce n'est pas le seul.
Comme exemples de groupes aminé primaires ou 'secon- daires qui peuvent être pris en considération pour préparer les anesthésiants locaux en question, on peut citer :
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les s.lkylar.i.nes? les dialky lamines, l'allylamine, la cyclo- hexilamine, la pip8rië.ine et la morpholine.
On donnera m:::.inten¯nt quelques exemples qui feront ressortir plus clairement le procédé à adopter dans le pra- tique.
Exemple I
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Préparation de la NitN'-bis-isobutylaminoa.cefyl-ortho-phé- nylènediamine.
1er stade : préparation de la Ir, i1T' -bis-.cï.2ora.c êtyl-ortho- phénylènediamine.
On dissout une mole d'ortho-phénylènediamine dans 500 cm3 d'acide acétique glacial; au lieu de l'acide acétique on pourra adopter un autre solvant miscible à l'eau, par
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exemple le dioxane ou l'acétone. En if-.inten,nt la solution en agitation, on ajuute rapidement 2,± moles de chlorure axe chlor0.cétyle) et ensuite, une solution, de 640g d'acétate de sodium tri hydra t( da ns 1 80cm3 d ' e au .
On continue o'r:itex pendant une heure à la température am- biante, on filtre le précipite form,"', un le recueille et on le sècL . le point de fusion est de l92C à lS5 C,è'
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rendement est de 95 du rendement théorique.
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2ème stade Préparation de 1 T3,I,;'-bis-isobutylaminoacéty:l- ortho-phénylènediamine. * On suspend, dans 5:;;c:S de benzène, une mole de la lT3 lTI -bis -c hlorue é tyl-ortho -phénylèneciiami ne préparée au stade précédent, et à la suspension on ajoute 5 moles d * i so bu ty lamine .
On fait bouillir au reflux pendant 8 heures.et on concentre ensuite sous vide jusqu'à 1' élimination du solvant.
On reprend le résidu par un litre d'eau contenant environ 2 moles d'acide chlorhyorique; la solution doit être acide au rouge Cono .
On corrige le pH aux environ de 6 avec de la soude caustique, on décolore ,Il. ch rbon et on filtre. Quand on
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alcalinise le ïiltrrtt IW8C un alcali caustique, la N9 ,f'-bïs isobutyla1!ÜmacÚ;:,-l-Q:!:.tho-r.:.húeylè.r..eéd,,!!'ino précipite en to- t- :1i t . Carme un LI--., ait, le rendement est f>:r';;. ti quen:'8 nt ase 100;. Quana on cristallise le produit par un :c:;::'l::u1<.:e à parties Ef:""l[ d'ther étitylique et d'éther de p tro2e, il fond à 80-82 c
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2.:;;-::¯J1E> II Préparation cl-s 1-t. 'i;,.;-tis-¯c,uyl:xrrir;.cLty2-ortho- phF nylÈr¯ec.iar.ir .
1er stade : pre#-."'i.r¯ Cle 1. ,T,T-âi-e'r.'cr:.céty.-oitho- ph r¯r1 nec;i :.:i ne .
On ais seut L.eux m;:.les u'ur,tho-ph.;1,ylèneui:m::ir.8 dans 2 litres ue cfl:wiorr: .,t on ...j-,tc3 on a...;it.nt 2:. moles de chlorure ce chlorcdyl ze ,su.i d. r;..; 0> litres ae chloro- f'or'r;;<. Je CÎtl.Gl'i;r. Tï.;.tr.i u.'ol'1..1d-l-'lHn:.'.lèn(>;.ÜLrnine et 1- jljyrTy- bi:-chloractJ1--oi.t.o-.hFwyl:r..:::: iJ.; .r¯:'ciyir.<::.t 3imu.l tané- 17.C nt.
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On recueille le précipité mixte et on le lave avec un litre d'eau afin de faire passer en solution le chlorhy- drate d'ortho-phénylènediamine. rendement, à ce stade, est de 70% du rendement théorique.!,
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Sème stade : préparation de la. N, N' -bi -iso butylaminoac é ty1- ortho-phénylènediamine.
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In the. preparation of substances suitable for
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local anesthesia, if it is always necessary to reconcile the often contradictory requirements 3 of an anesthetic action 3 as intense local and of a toxicity as low as possible the object .of the present invention is to indicate a
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proceeds from pruparj-tion of some aim :. th: yes. local nts} these anesthetics are derived from: L'or.tho.-¯r¯ïmny2ène-e, iwm.i.nc: 9 they have a rapid, intense and lasting local unesthesia action;
they have a description to be iLik: e and no cL: terJ: 1inert none. phnort: no local irritation.
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the procedure according to the invention consists in replacing one hydrogen atom of each of the two amine groups
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in position "ortho" 3 by the acyl radical of an inoalky1ène-crboxyliçue group.
In other words3 the molecule of orthJ-ph2nylene- dirr.ine3 once the substitution opirce p r proceeds
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according to the invention, is presented as follows:
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in this foriruls,: 1 represents a primary -or secondary amine group, and reads !! v7.ut from 2 to 5.
=, r¯ practice, the operation-ti0n this substitution is done
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in two stages, namely:
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In a loan etsde3 one replaces a hyeirogen atom of each of the ortho # factory groups by a kc3Tle group:? .¯'1 - C n ii- n -CG-- in which} '. represents, here, a halogen atom, and read "
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-always from 2 to
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the second stucco consists in replacing the atom d3l ,, - lo.-èr-e p: '. r un [rj'.lp (crine, taken ii'e or secondary, which i: i that, G .. 'L3 1- king - ;. iule tlu c0n: p0 :; ïir¯¯W9 1'1 becomes a group -inc cu:.' Re on 1}:. Uit. Plus 1): rticnlL ['0u :: nt ., we pre.l: '-'- "8 first a T, IY'-bis-i: .lo, r.oo.: L¯; ..- rtla-pIl r ;; lèra, üi. :: ine pr conaensa- tion between or.thc-phny1l, r. ':: - uj rano - t, un li. u'ha- .LG; WOac ;; 2e.
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& ii ±, c., tï, x¯i'- -¯. ... u :. the product úi is f- l tCiJ.ï; eur.c: er: F.tin pivivoi uit or l, l "V.!. '±,: i ... 1.'. ' ur unj amine, pr'ir> - ire un:, ', (J <) r.cm7.T't., T: coi <:.' # - ##.-iI m or j ':' t. ? '7 -:': T 'di.,., De aucci although 1 d. E LIon Lu ccuî .. ##, - ;; L,' .- ':; ...., have it ue prér x-orco rf solution or: ucs "a: ail ;, 1 .... i .i '.:, ... ulvnuj In' {J'l: I ..: l1ti 01:.: pom * ex, cntcr 1 ('jrZ'.r. 1 I' cl- on 11 (; Ut. ci Here1 CCJ: r. ':: yornuic ¯; t (4.' [, C11: C, ', the
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dioxane acetic acid, ethyl ether, chloroform, benzene, in the presence or in the absence of water: it goes without saying that the application of the process is not limited to one or more to the other of the solvents just mentioned.
Buffer solutions, for example sodium acetate, can also be used, if desired, but this is not strictly necessary.
As regards the execution of the second stage, we will only say that benzene is a liquid dispersant which gives satisfactory results, but it is not the only one.
As examples of primary or secondary amino groups which may be considered in preparing the local anesthetics in question, there may be mentioned:
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the s.lkylar.i.nes? dialkylamines, allylamine, cyclohexilamine, pip8rie.ine and morpholine.
We will give m :::. Inten¯nt a few examples which will show more clearly the procedure to be adopted in practice.
Example I
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Preparation of NitN'-bis-isobutylaminoa.cefyl-ortho-phenylenediamine.
1st stage: preparation of Ir, i1T '-bis-.cï.2ora.c etyl-ortho-phenylenediamine.
One mole of ortho-phenylenediamine is dissolved in 500 cm3 of glacial acetic acid; instead of acetic acid, another water-miscible solvent can be adopted, for example
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example dioxane or acetone. In if-.inten, nt the stirring solution, we quickly add 2, ± moles of chloride (chloro.cetyl axis) and then, a solution of 640g of sodium acetate tri hydra t (in ns 1 80cm3 of e at .
Continue o'itex for one hour at room temperature, filter the precipitate formed, collect it and dry it. The melting point is 192C to 15C.
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yield is 95 of the theoretical yield.
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2nd stage Preparation of 1 T3, I,; '- bis-isobutylaminoacéty: 1-ortho-phenylenediamine. * Is suspended in 5: ;; c: S of benzene, one mole of lT3 lTI -bis -c hlorue etyl-ortho -phenylèneciiami prepared in the previous stage, and to the suspension is added 5 moles of * i so bu ty lamine.
Boil under reflux for 8 hours and then concentrate in vacuo until the solvent is removed.
The residue is taken up in one liter of water containing approximately 2 moles of hydrochloric acid; the solution should be acidic to Cono red.
The pH is corrected to approximately 6 with caustic soda, it is decolorized. ch rbon and we filter. When we
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alkalizes the ïiltrrtt IW8C a caustic alkali, the N9, f'-bïs isobutyla1! ÜmacÚ;:, - lQ:!:. tho-r.:.húeylè.r..eéd,,!!'ino precipitates in its entirety -: 1i t. Carme a LI--., Ai, the yield is f>: r ';;. ti quen: '8 nt ase 100 ;. When the product is crystallized by a: c:; :: 'l :: u1 <.: e with parts Ef: "" l [of etityl ether and p tro2e ether, it melts at 80-82 c
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2.: ;; - :: ¯J1E> II Preparation cl-s 1-t. 'i;,.; - tis-¯c, uyl: xrrir; .cLty2-ortho- phF nylÈr¯ec.iar.ir.
1st stage: pre # -. "'I.r¯ Cle 1., T, T-âi-e'r.'cr: .céty.-oitho- ph r¯r1 nec; i:.: I ne.
We only have L.eux m;:. Les u'ur, tho-ph.; 1, ylèneui: m :: ir.8 in 2 liters ue cfl: wiorr:., T on ... j-, tc3 on a ...; it.nt 2 :. moles of chloride ce chlorcdyl ze, su.i d. r; ..; 0> liters ae chloro- f'or'r ;; <. I CÎtl.Gl'i; r. Tï.;. Tr.i u.'ol'1..1d-l-'lHn:. '. Lèn (> ;. ÜLrnine and 1- jljyrTy- bi: -chloractJ1 - oi.to-.hFwyl: r .. :::: iJ .; .r¯: 'ciyir. <::. t 3imu.l tan- 17.C nt.
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The mixed precipitate is collected and washed with one liter of water in order to dissolve the ortho-phenylenediamine hydrochloride. yield, at this stage, is 70% of the theoretical yield.!,
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5th stage: preparation of the. N, N '-bi -iso butylaminoacety1-ortho-phenylenediamine.