<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne la préparation de nouveaux esters de glucopyranosyl-glucopyranosides, comme le cellobiose, le maltose, le gentoblose ou en particulier le tréhalose, avec un acide carboxylique de poids moléculaire élevé, par exemple avec un acide ayant plus de 10 atomes de carbone, ou leurs sels.
Ces acides carboxyliques de poids moléculaire élevé sont en premier lieu les acides carboxyli- ques aliphatiques ou cycloaliphatiques supérieurs dont les
<Desc/Clms Page number 2>
chaînes carbonées peuvent être droites ou ramifiées et qui peuvent présenter encore d'autres substituants, par exemple des groupes hydroxyles ou oxo libres ou substitués, tels que les acides stéarique, béhénique, montanique, phleimycolique, mycolanique, corynomycollque ou chaulmoogrique. Le groupement ester se trouve en particulier dans la position 2 ou 6 des glucopyranosides. De préférence., lesdits esters contiennent des groupes hydroxyles libres ou se trouvent sous la forme de leurs sels.
Ces nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. Ainsi, ils influencent dans le sens favorable le développement et le cours de l'infection tuberculeuse. Ils sont utilisables comme médicaments, en particulier dans le cas des maladies occasionnées chez les hommes et les animaux par le mycobactérium tuberculosis, ou comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux.
On obtient ces nouveaux composés en transformant les glucopyranosyl-glucopyranosides en lesdits esters et en préparant, si on le désire, leurs sels, ou en transformant éventuellement les sels obtenus en les composés libres. On peut donc faire réagir des halogénures d'acides carboxyliques de poids moléculaire élevé, en particulier leurs chlorures, ou leurs anhydrides sur les pyranosides ou leurs sels, par exemple leurs sels alcalins ou alcalino-terreux, de
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
p")0:f':!:21ce leurs sols t1 aodltfI ou <3s potanluitt. k.m'.l cui poat aussi aus l1CUlV0=tX fJ.on1pJ.:(:.;j;, C.A faisant 1.5,.J}
EMI3.2
des aciëas caboxyliqes de yoiv'*1 ¯ a-olda'alaîs le eu lurs f;-;;;lG.? Stt2:' des esters réactifs fies rjY)T:".\of.dd':':Hj\ par oi:
juipl avec e!es acides Gulfoniqs$ #n pat1clior &vôs l'acide toltin-c lfoniqao ou l'aeide Kétlisno-swlfcnicaie on avec des h3?d±jacîdiiî>s3 halogènes. Lso gyeMpes hydro.xy3.es ne prenant pas p3.E a. la r0ction veuetlt atro par tvo,ïmòt>mv,klon par e:!;emplG3 cm groupas Methylene-diosy.? eomme lo gFOMpe bensy3.idene-diox ou en s'opes 'ërlayl-thy 'soEme los groupes ts?ityl03ïy, on groupes b0nzylo::y cas'bebcasosi:y ou acéto.
Apres l'estërifioa.'ëion ffecfcud suivait; le postent procédé, ces groupes se laissent de nouveau celndoro par exemple par tr1tom nt avec des agents faiblement acides, comsis l'acide ohlO2 hydE îq e dilué dans Io diosanne ou des agents basiques comme l'hydrosy lamine, ou au moyen d'agents hyëro- gênants.
EMI3.3
Pour préparer les composés 6-monoacylés, une protection intermédiaire des hydroxyles ne prenant pas part
EMI3.4
a la réaction est superflue. Les composés 2-jnonoaciés ne peuvent par contre être obtenus que quand on protège temporairement les hydroxyles dans les positions 4 et 6.
La réaction est effectuée avantageusement avec des substances de départ bien sèches, en présence de solvants et/ou d'agents de condensation, comme la pyridine.
<Desc/Clms Page number 4>
Pour autant que les substances de départ utilisées pour le présent procédé ne sont pas décrites, on peut les préparer par des méthodes en elles-mêmes connues.
Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, eux ou leurs sels, en mélange avec des excipients pharmaceutiques, organiques ou Inorganiques appropriés pour une application entérale, parentérale ou topique. Pour la for tion de ces excipients, on envisage les substances ne réagissant pas avec les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, des gemmes, des polyalcoylène-glycols, de la vaseline, de la cholestérine ou d'autres excipients connus.
Ces préparations pharmaceuti- ques peuvent se présenter sous la forme de tablettes, de dragées, d'onguents, de créais* ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires comme des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent encore renfermer d'autres substances actives en thérapeutique, par exemple des substances anti-bactériennes ou anti-virus.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
La présente invention COl".CfJl'W;.: également., à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux définis ci-dessus.
L"invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
EMI5.2
On dissout à chaud 1,8 g de dîhydrate de tréhlose3 dans 30 em3 de dlmêthyltormamlde, puis on ajoute 30 car de benzène et l'on évapore à sec dans le vide. On répète cette opération deux fois. On dissout 0,36 g de tréhalose sec dans
EMI5.3
5 en? de dlmêthyltormamlde absolu et 5em' de pyrldine anhydre. On ajoute alors lentement, goutte à goutte, à envis'on 70 - 80 0,8 g de chlorure de 2-e1coayl-3acéto,-tétracoaanoyle dans 3 cm3 de benzène absolu, puis on laisse le mélange reposer pendant 24 heures à 50 - 55 .On évapore ensuite dans le vide et l'on isole le produit réactionnel par chromatographie. On
EMI5.4
obtient ainsi le 6,2U!-e1co(;jyl-:;vv-acétoxy-tëtracosanoyl- tréhalose de formule :
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
Il fond à 2080.
Le traitement dudit ester avec une solution sa gaz 9'hrcx oxr..i dans 19éthel" (environ 1,5 mol) P3l1:.1znt quoique:- minutes la tempsîrs.tesre (1-onna 1-z 6?Sîl-isico±5rl-5w- hydro::::y-tétr:1co::Hli.10yl-t;:':l'.lloce qui A N'"w . . :0 a:..t''1 :::O.:t;" suintée C 3tj #* * 50 (dans 1s clcrofomo).
.a ; .
On sèche t3âenâ oor.:me décrit da.n '- 9 CXr.1p0 1, 0,,6 g de trél1aloae, puis on le dissout dans 5 r;-dj ëe d1méthyl:f.'o1i!9.mid:; absolu et 5 car de pyyiâlns aâ3'% è' :' On ajoute lelmtetl'3nt, gout-fee 0. $o'utt" à envis*on 70 - 80 /1 l,5 g de chlorure de 3-t:'', r'1Iitiâi i?''4srd.. iov .,'"" danc 3 cja de bensene absolu. On laioso ce 1élc.ngG reposer :;1c::.nt 24 heures à 50 - 55 ' Ensuite on 9 dans Ic vido et l'on isole le produit réactionnel du résidu par chroill3togar11e.
On obtient ainsi le ,3"--maor-y -rrhox-n::al-
EMI6.3
tréhalose :
EMI6.4
EMI6.5
qui fend à 115o après avoir suinté la]D - + 410{dcns le
EMI6.6
chloroforme).
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
178 ûq ?GJ.r,vs-e,jaf.Qau <S' ?.6 Ci./ l5q bonaciis, on ajoute $ 9 n es do chlorure 'oxaly3.c et 1 iA...IF7 ëe .F,4$WW688JC On baisse i spoG3? pendant une mot à la ..'r7âââiwaia(,'1'D a#bâsnt, k1$dT-i9ûbe4a heures à 70 * puis V4sy',üb wûsj3 le vM'3t en ajoutant 2 0 3 fois Mn peu <3e t7C:Ylïa.'Iib'. Oa . 5.:.üi le ehloâ'ws ''acide ainsi tourné clans 0 om <3c pyr3.Min3 Cit 3."o '' E3'ifb 0508 g 6c shsiese Qnhyare. d'.^:;éc:; apcscx' lo. Lâ.l.9t n'..'#! ét, 6 eg. 5d u2nd,,int 2 ç-.',n"'o:,.&â:i3p puis lâta :nâ'. ..^3."'> lo ,..rn;;r .l-''s A'..slmal gitcô en iav'üa 0 obtient ôfl8'nJ s c .. qu'on peut fais 5'''5'' it..'""t.'' 6..,ykE9 , "a.t''' é 's"df p C;i isY,#.J.fw Pas9 eftyoîaatî±S?i2.phls î3ur .û4'i 3.'acide silicigaes o s'SrT"Vd.il9s 018 do Q"'..a ul3.us:l.ii:d.S iBmNJS-fwiwWe f9p'to-iâ' '''da 'nlbm.'.dwitv>g 1 fond SQO , tû3D 70.
A 0*33 g d@ thalos c.y<3s?e (point de fusion 20P- dans 50 oisr <3e pyrlali-ie z:9 on ajoute 3t3 S de-m chlos?uro <3-s laeide athoS3d.eaFÉd . ("Tost:") âic;soias dans 5 OM3 de pyridine et laisee le mélange reposer ponaevit 2 - 3 semaines na environ 20 , On évapore alors la pyrloïne 6a.ns le vide et ad8os be le rësidu (3,26 9) sur 90 g de. gel de silice ,>r,vlson- On élue l'ester de tréhaloce avec 2 fois 250 cr,13 d'êther de pétrole, le e;
sh$3 de nouveau sur 79 d 'acide zillcique ?4allIneltTodt, auquel on a ajoute 36 g da Cslitssn élisant avec chaque fois des tractions de 200 cri? des
<Desc/Clms Page number 8>
solvants suivants éther de pétrole 2 fractions, mélange éther de pétrole-benzène (1:1) 1 fraction, benzène 1 fraction, mélangé benzène-éther (la.1) 4 fractions, éther 4 fractions, mélange éther-méthanol (19:1) 4 fractions. Des fractions éther-méthanol, on obtient, après évaporation, le 6,3"-
EMI8.1
acétoxY-xtl-méthoX1-myoolsnol1-tréhalose, sous forme d'une poudre blanche dont le point de fusion n'est pas net.
(point de fusion 65 - 115 ); [[alpha]]D = + 40,5 (dans le chloroforme, c = 1,8).
Le chlorure de l'acide mycolique utilisé comme matière de départ peut être préparé de la manière suivante s
On laisse reposer pendant une nuit, à 25 - 30 ,
EMI8.2
3e5 g d'acide 3-hydroxy-x-méthoxy-mycollqu ("Test") sec [CS8H11604 t 5 CH2) dans 17,5 cm3 de pyridine sèche, à laquelle on a ajouté 6,3 cm3 d'anhydride acétique. On évapore la pyridine dans le vide, reprend le résidu dans de l'éther, lave la solution avec de l'eau, concentre à 10 cm3 et ajoute 20 car
EMI8.3
de méthanolj l'acide 3-acétoxy-x-méthO3ïy¯iaycolique fondant à 37 précipite. On dissout 3,3 g de cet acide dans 17,5 car de benzène anhydre, ajoute 2 cm3 de chlorure d'oxyalyle et laisse reposer pendant une heure à la température ambiante.
Après évaporation à sec dans le vide, le résidu peut être utilisé directement.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to the preparation of new esters of glucopyranosyl-glucopyranosides, such as cellobiose, maltose, gentoblose or in particular trehalose, with a high molecular weight carboxylic acid, for example with an acid having more than 10 carbon atoms. , or their salts.
These high molecular weight carboxylic acids are primarily the higher aliphatic or cycloaliphatic carboxylic acids whose
<Desc / Clms Page number 2>
carbon chains may be straight or branched and which may have yet other substituents, for example free or substituted hydroxyl or oxo groups, such as stearic, behenic, montanic, phleimycolic, mycolanic, corynomycollc or chaulmoogric acids. The ester group is found in particular in position 2 or 6 of the glucopyranosides. Preferably, said esters contain free hydroxyl groups or are in the form of their salts.
These new compounds have valuable pharmacological properties. Thus, they favorably influence development and course of tuberculous infection. They can be used as medicaments, in particular in the case of diseases caused in humans and animals by mycobacterium tuberculosis, or as intermediates for the preparation of other valuable products.
These new compounds are obtained by converting the glucopyranosyl-glucopyranosides into said esters and by preparing, if desired, their salts, or by optionally converting the salts obtained into the free compounds. It is therefore possible to react high molecular weight carboxylic acid halides, in particular their chlorides, or their anhydrides with pyranosides or their salts, for example their alkali or alkaline earth salts, of
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
p ") 0: f ':!: 21ce their soil t1 aodltfI or <3s potanluitt. k.m'.l cui poat also aus l1CUlV0 = tX fJ.on1pJ.:(:.;j ;, CA making 1.5 ,. J}
EMI3.2
caboxylic steels of yoiv '* 1 ¯ a-olda'alaîs le had lurs f; - ;;; lG.? Stt2: 'reactive esters fies rjY) T: ". \ Of.dd': ': Hj \ par oi:
juipl with Gulfoniqs acids $ #n pat1clior & vôs toltin-c lfoniqao acid or Kétlisno-swlfcnicaie aeide with halogenated h3? d ± jacîdiiî> s3. Lso gyeMpes hydro.xy3.es not taking p3.E a. the reaction veuetlt atro by tvo, ïmòt> mv, klon by e:!; emplG3 cm groupas Methylene-diosy.? Like the gFOMpe bensy3.idene-diox or in s'opes 'ërlayl-thy' like the ts? ityl03ïy groups, one groups b0nzylo :: y cas'bebcasosi: y or aceto.
After the estërifioa.'ëion ffecfcud followed; After the process, these groups are left to cell again, for example by tr1tom nt with weakly acidic agents, such as acid ohlO2 hydEîq e diluted in Io diosane or basic agents such as hydrosylamine, or by means of agents hyerogenic.
EMI3.3
To prepare the 6-monoacyl compounds, an intermediate protection of the hydroxyls not taking part
EMI3.4
a reaction is superfluous. On the other hand, 2-nonoaciated compounds can only be obtained when the hydroxyls in the 4 and 6 positions are temporarily protected.
The reaction is advantageously carried out with very dry starting substances, in the presence of solvents and / or condensing agents, such as pyridine.
<Desc / Clms Page number 4>
As long as the starting materials used for the present process are not described, they can be prepared by methods known per se.
The new compounds of the present invention can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations containing them or their salts, in admixture with pharmaceutical, organic or inorganic excipients suitable for enteral, parenteral or topical application. For the formation of these excipients, substances which do not react with the new compounds are considered, for example water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, alcohols. benzyls, gems, polyalkylene glycols, petroleum jelly, cholesterin or other known excipients.
These pharmaceutical preparations can be presented in the form of tablets, dragees, ointments, creations * or in liquid form, in the form of solutions, suspensions or emulsions. Where appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts for varying the osmotic pressure or buffers. They can also contain other active substances in therapy, for example anti-bacterial or anti-virus substances.
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
The present invention COl ".CfJl'W;.: Also., As new industrial products, products conforming to those defined above.
The invention is described in more detail in the following non-limiting examples. Temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example 1.
EMI5.2
1.8 g of trehlose3 dihydrate is dissolved hot in 30 em3 of dlmethyltormamide, then 30 μm of benzene is added and evaporated to dryness in vacuo. This operation is repeated twice. 0.36 g of dry trehalose is dissolved in
EMI5.3
5 in? of absolute dlmethyltormamlde and 5em 'of anhydrous pyrldine. 0.8 g of 2-e1coayl-3aceto, -tetracoaanoyl chloride in 3 cm3 of absolute benzene is then added slowly, dropwise, at 70 - 80, then the mixture is left to stand for 24 hours at 50 - 55. The reaction product is then evaporated off in vacuo and isolated by chromatography. We
EMI5.4
thus obtains 6,2U! -e1co (; jyl - :; vv-acetoxy-tëtracosanoyl- trehalose of formula:
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
It melts in 2080.
The treatment of said ester with a solution of its gas 9 hrcx oxr..i in 19ethel "(approximately 1.5 mol) P3l1: .1znt although: - minutes per time (1-onna 1-z 6? Sîl-isico ± 5rl-5w- hydro :::: y-tetr: 1co :: Hli.10yl-t;: ': l'lloce which A N' "w.: 0 a: .. t''1 :: : O.: t; "oozed C 3tj # * * 50 (in 1s clcrofomo).
.at ; .
We dry the t3âenâ oor.:me described in '- 9 CXr.1p0 1, 0,, 6 g of trél1aloae, then it is dissolved in 5 r; -dj ëe d1methyl: f.'o1i! 9.mid :; absolute and 5 because of pyyiâlns aâ3 '% è': 'We add lelmtetl'3nt, gout-fee 0. $ o'utt "to consider 70 - 80/1 l, 5 g of 3-t chloride:' ', r'1Iitiâi i?' '4srd .. iov.,' "" danc 3 cja de bensene absolute. We laioso this 1élc.ngG to rest:; 1c ::. nt 24 hours at 50 - 55 'Then we 9 in Ic vido and the reaction product is isolated from the residue by chroill3togar11e.
We thus obtain the, 3 "- maor-y -rrhox-n :: al-
EMI6.3
trehalose:
EMI6.4
EMI6.5
which splits at 115o after having seeped the] D - + 410 {dcns le
EMI6.6
chloroform).
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
178 ûq? GJ.r, vs-e, jaf.Qau <S '? .6 Ci./ l5q bonaciis, we add $ 9 n es of chloride' oxaly3.c and 1 iA ... IF7 ëe .F, 4 $ WW688JC We drop i spoG3? for a word at the .. 'r7âââiwaia (,' 1'D a # batsnt, k1 $ dT-i9ûbe4a hours at 70 * then V4sy ', üb wûsj3 the vM'3t by adding 2 0 3 times Mn little <3rd t7C: Ylïa.'Iib '. Oa. 5.:.üi the ehloâ'ws' 'acid thus turned clans 0 om <3c pyr3.Min3 Cit 3. "o' 'E3'ifb 0508 g 6c shsiese Qnhyare. D'. ^ :; éc :; apcscx 'lo. Lâ.l.9t n' .. '#! ét, 6 eg. 5d u2nd ,, int 2 ç -.', n "'o:,. & â: i3p then lâta: nâ '. .. ^ 3. "'> lo, .. rn ;; r .l - '' s A '.. slmal gitcô en iav'üa 0 obtains ôfl8'nJ sc .. that we can do 5' '' 5 '' it .. '"" t.' '6 .., ykE9, "a.t' '' é 's" df p C; i isY, #. J.fw Pas9 eftyoîaatî ± S? I2 .phls î3ur .û4'i 3.'acide silicigaes o s'SrT "Vd.il9s 018 do Q" '.. a ul3.us:l.ii:dS iBmNJS-fwiwWe f9p'to-iâ' '' 'da 'nlbm.'. dwitv> g 1 bottom SQO, tû3D 70.
At 0 * 33 gd @ thalos cy <3s? E (melting point 20P- in 50 oisr <3e pyrlali-ie z: 9 we add 3t3 S de-m chlos? Uro <3-s laeide athoS3d.eaFÉd. (" Tost: ") âic; soias in 5 OM3 of pyridine and let the mixture stand ponaevit 2 - 3 weeks na about 20, We then evaporate the pyrloin 6a.ns vacuum and add8os be the residue (3.26 9) on 90 g of silica gel,> r, vlson The ester of trehaloce is eluted with 2 times 250 cr, 13 of petroleum ether, the e;
sh $ 3 again on 79 of zillcic acid? 4allIneltTodt, to which was added 36 g of Cslitssn electing with each time pulls of 200 cry? of
<Desc / Clms Page number 8>
following solvents petroleum ether 2 fractions, petroleum ether-benzene mixture (1: 1) 1 fraction, benzene 1 fraction, mixed benzene-ether (la.1) 4 fractions, ether 4 fractions, ether-methanol mixture (19: 1 ) 4 fractions. From the ether-methanol fractions, one obtains, after evaporation, the 6.3 "-
EMI8.1
acetoxY-xtl-methoX1-myoolsnol1-trehalose, as a white powder with an indistinct melting point.
(melting point 65-115); [[alpha]] D = + 40.5 (in chloroform, c = 1.8).
The mycolic acid chloride used as a starting material can be prepared as follows:
Leave to stand overnight, at 25 - 30,
EMI8.2
3e5 g of dry 3-hydroxy-x-methoxy-mycollqu acid ("Test") [CS8H11604 t 5 CH2) in 17.5 cm3 of dry pyridine, to which 6.3 cm3 of acetic anhydride was added. The pyridine is evaporated off in vacuo, the residue is taken up in ether, the solution washed with water, concentrated to 10 cm3 and added 20 because
EMI8.3
of methanolj 3-acetoxy-x-methO3ïy¯iaycolic acid, melting at 37, precipitates. 3.3 g of this acid are dissolved in 17.5 because of anhydrous benzene, 2 cm3 of oxyalyl chloride are added and left to stand for one hour at room temperature.
After evaporation to dryness in vacuum, the residue can be used directly.