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Procédé de l'obtention de méthylpipérazines substituées La présente invention se rapporte à la préparation des N-méthyl-
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pipérazines substituées en position NI de la formule, suivante (i)
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dans laquelle R représente un groupe quelconque, non attaqué par l'hy-
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drure double de lithium et d' alum.i11i:tum (Li Al HA) dans les conditions expérimentales décrites.
D'une façon générale, pareils composés ont été préparés par l'action d'un composé halogénê sur la N-méthyl-pipérazine, ou par l'action
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de la xéthyl-di-2-chloraéthy.sa,mine sur une amine primaire (R -1m2)' Ces deux méthodes présentent dea i.natnvénirnta, La première implique la syn- thèse de la N-mét4yl-pip6razipee qui se prépare de préférence par hydro- lyse de la N-mthyl-N'carbéhoxy-pipérazine préparée elle-même par méthylation de la NTcarbéthoxy-pipérazinp une des rares pipérazines mono-N-subatituées accessibles en u e seule étape à partir de la pipéra- zine (Albro Ix.F, et ool1. J. ürg. Çhem., 14, ?71 (1949}} Ide W.S. et coll,i J.
Amer. àhem. sac., ,, 3f 42 (t9'5-5)* ,
La seconde méthode implique la synthèse, souvent laborieuse, des amines primaires (R-NH2), Les rendements obtenus dans cette réaction sont satisfaisants pour les anilines ou autres amines primaires aroma-
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tiques, mais b>oeop faibles pour les amines p imaires aliphatiques.
J'ai trouvé qu'on peut préparer les L"thyl-pipéràzines substituées en position N' de la formule (I) par réduction des N-oarbéthoxy-pipérazines substituées en position N' de la,formule générale (II),
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et que l'hydrure double de lithium et d'aluminium (Li A1 H4) est un réducteur de choix dans cette réaction générale.- @
Les N-carbéthoxy-pipérazines substituées (il) sont préparés par l'ac-
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tion d'un composé halogéné (R - Hal) sur la N-carbéthoxy-pipérazine. ¯ ¯
Les différentes réactions de synthèse, mentionnées plus haut, sont - représentées dans le schéma suivant :
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¯La nouvelle.méthode de préparation pour¯les-N-méthyl-pîpérazines substituées (I) qui fait l'objet de cette découverte,'s'applique à de nombreuses substances utilisables en thérapeutique, et plus spécialement
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aux N-méthyl-NI-benzhydry-pporazines substituées, qui sont des substan- ces antihistaminiqués,¯connues (p.éx. -la cyclizine et la chloroyolizine).
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'Un chauffe à reflux pendant 24 heures une solution de 250 cm3 d'éther anhydre contenant 3,9 grs d'hydrure double de'lithium et d'aluminium (Li Al H4) (0.1 molécule-grammes) et 16.5 grs de N-oarbéthoxy-N'-
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C-Para-chloro-benzhydryl)-pipérazine (0.5 Moles) (C20H26N221; point de fusion : 78 C.; poids moléculaire calculé: 358,9; déterminé par titration:
360), cette dernière substance étant obtenue par l'action de la
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.N-carbéthoxypipérazine sur para-chloro-diphényl-chlorométhane (rendement 96 %). Après décomposition de l'excès de l'hydrure double de lithium et d'aluminium, filtration et évaporation de l'éther, on obtient, par dis- tillation sous pression réduite (160 0 à 0.5 mm Hg), la N-méthyl-N'- (p-chloro-benzhydryl)-pipérazine (rendement 96 %; C18H21ClN2) qui est une huile incolore (n298= 1.578) et dont le monochlorhydrate (C18H21C1N2.
HCl) fond vers 225 C, le dichlorhydrate (C18H21C1N2.2HCl) à 214-216 C.
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A partir de la N-carbéthoxy-N'-benzhydryl-pipérazine (1 Mole) et l'hydrure double de lithium et'd'aluminium, Li Al H4 (2 Moles) on obtient, en pro- cédent comme décrit dans le premier exemple, la N-méthyl-N'-benzhydryl- pipérazine (C18H22N2; point de fusion: 106-108 C) avec un rendement de 95 %.
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De façon analogue on obtient la N-méthyl-N'-benzyl-pipérazine à partir de la N-carbéthoxy-N'-benzyl-pipérazine (rendement 98 %),
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4 exemple C - CH2 - CH2 - N 'N - C Ü . -C2H O C - 1 CH - OH2 - m CH De fagon analogae on obtient N-méthyl-N'-µ,µÎhény1-propyl)-pipéra- zine à partir de la N-cabëthoxy-N'-[3,3-diphényl-propyl]-pipérazine avec un rendement de 92 %.
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Process for obtaining substituted methylpiperazines The present invention relates to the preparation of N-methyl-
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piperazines substituted in position NI of the following formula (i)
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in which R represents any group not attacked by hy-
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Double dride of lithium and alum.i11i: tum (Li Al HA) under the experimental conditions described.
Generally speaking, such compounds have been prepared by the action of a halogen compound on N-methyl-piperazine, or by the action
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xethyl-di-2-chloraethy.sa, mine on a primary amine (R -1m2) 'These two methods present a i.natnvénirnta, The first involves the synthesis of N-methyl-pip6razipee which is prepared from preferably by hydrolysis of N-methyl-N'carbehoxy-piperazine itself prepared by methylation of NTcarbethoxy-piperazinp, one of the rare mono-N-substituted piperazines accessible in a single step from piperazine (Albro Ix.F, et al. J. ürg. Çhem., 14, 71 (1949}} Ide WS et al, i J.
Bitter. àhem. sac., ,, 3f 42 (t9'5-5) *,
The second method involves the synthesis, often laborious, of primary amines (R-NH2). The yields obtained in this reaction are satisfactory for anilines or other aromatic primary amines.
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ticks, but weak b> oeop for aliphatic p imary amines.
I have found that the L "thyl-piperazines substituted in the N 'position of formula (I) can be prepared by reduction of the N-arbethoxy-piperazines substituted in the N' position of the general formula (II),
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and that lithium aluminum double hydride (Li A1 H4) is a reducing agent of choice in this general reaction.
Substituted N-carbethoxy-piperazines (II) are prepared by ac-
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tion of a halogenated compound (R - Hal) on N-carbethoxy-piperazine. ¯ ¯
The various synthesis reactions, mentioned above, are - represented in the following diagram:
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¯The new.method of preparation for ¯the-substituted N-methyl-piperazines (I) which is the subject of this discovery, 'applies to numerous substances which can be used in therapy, and more especially
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substituted N-methyl-NI-benzhydry-pporazines, which are known antihistamines (eg, cyclizine and chloroyolizine).
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'' Heating at reflux for 24 hours a solution of 250 cm3 of anhydrous ether containing 3.9 grs of double lithium aluminum hydride (Li Al H4) (0.1 molecule-grams) and 16.5 grs of N- oarbethoxy-N'-
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C-Para-chloro-benzhydryl) -piperazine (0.5 Moles) (C20H26N221; melting point: 78 C .; calculated molecular weight: 358.9; determined by titration:
360), the latter substance being obtained by the action of
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.N-carbethoxypiperazine on para-chloro-diphenyl-chloromethane (yield 96%). After decomposition of the excess of the lithium aluminum double hydride, filtration and evaporation of the ether, one obtains, by distillation under reduced pressure (160 0 to 0.5 mm Hg), N-methyl- N'- (p-chloro-benzhydryl) -piperazine (yield 96%; C18H21ClN2) which is a colorless oil (n298 = 1.578) and whose monohydrochloride (C18H21C1N2.
HCl) melts at around 225 C, the dihydrochloride (C18H21C1N2.2HCl) at 214-216 C.
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From N-carbethoxy-N'-benzhydryl-piperazine (1 Mole) and the double hydride of lithium and aluminum, Li Al H4 (2 Moles) one obtains, proceeding as described in the first example, N-methyl-N'-benzhydryl-piperazine (C18H22N2; melting point: 106-108 C) with a yield of 95%.
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Similarly, N-methyl-N'-benzyl-piperazine is obtained from N-carbethoxy-N'-benzyl-piperazine (yield 98%),
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4 example C - CH2 - CH2 - N 'N - C Ü. -C2H OC - 1 CH - OH2 - m CH Analogously, N-methyl-N'-µ, µÎheny1-propyl) -piperazine is obtained from N-cabethoxy-N '- [3,3-diphenyl -propyl] -piperazine with a yield of 92%.