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" PERFECTIONNEMENTS A LA PRODUCTION DE DERIVES DE LA
CHLORTETRACYCLINE ".-
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La présente addition a pour objet une variante du procédé de préparation de la tétracycline par hydrogéno- lyse de la chlorotétracycline, faisant l'objet du brévet principal, et elle a particulièrement pour objet de fournir une classe améliorée de catalyseurs pour cette réaction .
La tétracycline est un antibiotique récemment mis au point, qui combine un degré élevé d'activité avec une bonne stabilité en solution légèrement aqueuse. On peut la préparer à partir de la chlorotétracycline par la réaction d'hydrogénolyse décrite au brevet principal, dans laquelle on fait réagir des quantités équimoléculaires d'hydrogène et de chlorotétracycline, avec formation de tétracycline et d'acide chlorhydrique, ou de chlorhydrate de tétracycline En utilisant les formules actuellement admises pour la chlo- rotétracycline et la tétracycline, la réaction est la sui- vante :
Chlorotétracycline
EMI2.1
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Tétracycline
EMI3.1
On conduit généralement cette réaction dans un solvant inerte de la chlorotétracycline, par exemple l'un des alcools aliphatiques, éthers de glycol, etc. On utilise notamment des solvants tels que le bêta-éthoxyéthanol, le bêta-méthoxyéthanol, le n-butanol, le méthanol, l'éthanol et des mélanges de ceux-ci. On conduit de préférence la réaction à des températures comprises entre 15 et 40 C en- viron, mais on peut utiliser des températures plus basses, jusqu'à 0 C environ, pour obtenir un minimum de décomposition et on peut parfois utiliser des températures plus élevées, allant jusqu'à environ 90-100 C, pour obtenir des vitesses de réaction plus grandes .
On applique généralement des pressions d'hydrogène relativement basses, de l'ordre de 1 à 4 Kg/cm2 absolus .
Les catalyseurs métaux nobles étaient considérés jusqu'à présent comme les plus appropriés à cette'réaction, et on utilise commercialement des catalyseurs constitués par environ 5 - 10% de palladium ou de platine métallique finement divisé, distribué sur du charbon de bois activé 1.
Ces catalyseurs, tout en étant efficaces, possèdent plusieurs
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désavantages ; ils sont pyrophores en présence de mélanges inflammables d'air et de solvant ou d'hydrogène, et par suite, présentent un risque d'incendie considérable, et ilà tendent à devenir très "paresseux" pendant les derniers stades de la réaction d'hydrogénolyse.
Un des buts princi- paux de la présente addition est de fournir une classe de catalyseurs pour la réaction décrite ci-dessus, qui soient plus actifs, donnent des rendements améliorés en produit de réaction désiré à savoir la tétracycline, et qui ne soient pas pyrophores et puissent donc être manipulés et conservés en toute sécurité . ,
Conformément à l'invention, on atteint les buts qui précèdent en faisant réagir l'hydrogène sur la chloro- tétracycline en présence d'un catalyseur du type hydroxyde de palladium, qui, tel qu'il est préparé, peut être consti- tué par de l'hydroxyde de palladium finement divisé seul, ou peut contenir de l'hydroxyde de palladium distribué pur un support poreux et de préférence finement divisé,.
On a trouvé que l'usage de catalyseurs de ce type assure des rendements améliorés en tétracycline en des temps de réac- tion considérablement plus courts que ceux qui sont néces- saires avec des catalyseurs platine ou palladium métallique au début de la réaction ; degré de ce perfectionnement sera mis en évidence dans les exemples précis qui suivent.
Un des avantages de l'invention est que les conditions de réaction utilisées jusqu'à présent avec les catalyseurs platine et palladium métallique peuvent aussi servir avec les nouveaux catalyseurs du type hydroxyde de palladium, de sorte qu'il n'est pas nécessaire d'apporter de changements essentiels aux procédés de fabrication dé- crits ci-dessus, à part la substitution de la classe nouvel-
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le de matières catalytiques faisant l'objet de l'addition.
On conduit de préférence la réaction d'hydrogénolyse en met- tant en suspension un catalyseur hydroxyde de palladium fi- nement divisé, soit sous la forme d'hydroxyde de palladium seulement, soit réparti sur un support poreux ou finement divisé, dans une solution de chlorotétracycline dans un sol- vant organique de celle-ci, et en faisant réagir l'hydrogène sur la dispersion obtenue. On conduit de préférence l'hydro- génolyse à des températures d'environ 20-40 C, mais on peut utiliser toute autre température désirée, comme indiqué plus haut.
On peut faire varier la quantité de catalyseur dans toute la gamme désirée, ce qui dépend un peu de la vitesse de réaction désirée, mais pour la plupart des usages, il est préférable de prendre environ 5 à 20% d'un catalyseur comprc nant 5 à 15 parties en poids d'hydroxyde de palladium (Pd(OH)2) distribué sur 95 à 85 parties de charbon activé ou autre support poreux, ces pourcentages étant basés sur le poids de la chlorotétracycline. Les quantités préférentiel- les d'hydroxyde de palladium sont donc d'environ 0,25% à 3% du poids de la chlorotétracycline .
Quand on utilise l'hydroxyde de palladium seule- ment comme catalyseur, on le prépare de préférence par pré- cipitation à partir d'une solution aqueuse de chlorure de palladium, en agitant une base soluble dans l'eau telle que la soude, la potasse, l'ammoniaque, etc, en quantités suffi- santes pour élever le pH de la bouillie environ 9-10. On récupère le précipité finement divisé d'hydroxyde palladeux ainsi obtenu par dépôt et décantation, ou par centrifugation, et on peut l'ajouter directement à la solution de chloroté- tracycline qu'il s'agit d'hydrogéner. On prépare de préféren -ce des catalyseurs sur supports, en conduisant la même réac-
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tion de précipitation en présence d'un support poreux ou finement divisé tel que charbon activé, alumine activée, terre d'infusoires, etc..
On sépare par filtration le sup- port imprégné ou enrobé qui en résulte, et on peut le sécher par des procédés de séchage à basse température qui ne déshy drate pas l'hydroxyde de palladium, ou bien on peut l'uti- liser dans son état primitif humide.
Lthydrogénolyse de la chlorotétracycline en té- tracycline en présence des nouveaux catalysées, peut être conduite en tant que processus discontinu, ou bien on peut utiliser un procédé d'hydrogénation continu. Quand on con- duit l'hydrogénolyse de façon discontinue, on suspend le ca- talyseur du type hydroxyde de palladium finement divisé dans une solution de chlorotétracycline dans un solvant de celle-ci, par exemple l'un des solvants inertes mentionnés ci-dessus dans un autoclave ou autre récipient à pression, et on introduit du gaz hydrogène. La réaction initiale en- tre l'hydrogène et la chlorotétracycline est très rapide en présence du catalyseur hydroxyde de palladium, mais elle devient beaucoup plus lente à mesure que le processus con- tinue.
Cette réduction de vitesse est probablement due prin- cipalement à la consommation de chlorotétracycline et d'hy- drogène, avec formation de quantités croissantes de tétra- cycline, mais une réduction partielle ou même complète du catalyseur peut aussi être une cause qui y contribue. Mais dans tous les cas, l'expérience a montré que, si la première moitié de la chlorotétracycline est réduite en quelques mi- nutes seulement, il faut un temps beaucoup plus long pour que la réaction parvienne à achèvement. Pour cette raison, on met fréquemment fin au processus quand la réaction est achevée à 90% environ.
Des essais comparatifs ont montré toutefois que l'achèvement à 90% de la réaction est atteint
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lorsque les catalyseurs hydroxyde de palladium de l'inven- tion sont initialement présents, en un temps à peu près cinq fois moindre que celui qu'il faut quand on utilise, au dé- part, un catalyseur palladium préalablement réduit ou du ty- pe métallique.
Quand on applique un procédé d'hydrogénation con- tinue, on prend une suspension du catalyseur du type hydroxy de de palladium dans une solution de chlorotétracycline dans un solvant organique de celle-ci, et on la fait passer dans un ou plusieurs tubes de réaction, tout en y introduisant de l'hydrogène sous pression. La longueur du tube de réac- tion et la vitesse de passage sont de préférence réglées de telle manière que la réaction soit complète à 90% envi- ron quand le passage à travers le tube est terminé. De pré- férence, il y a dans le mélange réactionnel un accepteur d'acide, tel que la triéthylamine ou autre base organique, en quantité suffisante pour se combiner avec tout l'acide chlorhydrique libéré par l'hydrogénolyse, de sorte que la tétracycline est obtenue et récupérée sous forme de base libre.
Bien que l'on puisse utiliser les nouveaux cata- lyseurs hydroxyde de palladium pour conduire l'hydrogénoly- se à n'importe quel pH auquel la chlorotétracycline est re- lativement stable, on conduit généralement la réaction à un pH neutre ou alcalin, d'une part parce que la chlorotétracy- cline est plus réactive vis-à-vis de l'hydrogène que ses sels, et d'autre part parce qu'on récupère plus facilement le produit réactionnel tétracycline, et avec des rendements plus élevés, en milieu neutre et alcalin. Mais on comprendra que, si le procédé de la présente invention n'est limité à aucune condition particulière d'acidité ou d'alcalinité, en ce qui concerne la réaction d'hydrogénolyse, il est toutefois
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préférable d'utiliser les catalyseurs améliorés en milieu neutre ou alcalin, jusqu'à un pH d'environ 9,5-9.
On illustrera l'invention par les exemples précis qui suivent.
EXEMPLE 1. -
On prépare une solution de chlorure de palladium en suspendant 0,83 g de chlorure de palladium dans 83 cm3 d'eau contenant 2,08 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, et en agitant jusqu'à ce qu'on obtienne la dissolution com- plète. A cette solution, on ajoute 10,0 g de charbon activé finement divisé (Darco G 60) et 6,1 cm3 de solution de sou- de 5N. Le pH de la bouillie résultante est 9,78. On agite mécaniquement cette bouillie pendant 40 minutes, on filtre et on sèche le tourteau humide sous vide pendant une nuit sans chaleur. On le sèche encore à 40 C pendant 8 heures de plus.
A une solution contenant 10 g de chlorhydrate de chlorotétracycline recristallisé à deux reprises, dans un mélange de 19 cm3 d'éther éthylique de l'éthylèneglycol (cellosolve), 19 cm3 de butanol et 2,2 cm3 d'eau, on ajoute 1,5 g du catalyseur décrit plus haut, contenant l'équivalent de 5% de palladium sur charbon de bois. A ce mélange, on a- joute 6,8 cm3 (2,5 équivalents) de triéthylamine. On verse le mélange obtenu dans un flacon sous pression de 250 cm3, et on réduit à la température ordinaire avec de l'hydrogène sur une secoueuse Parr, la pression d'hydrogène au début de la réaction étant de 3,2 kg/cm2.
L'activité du catalyseur du type hydroxyde de palladium est révélée par le fait que 50% de la chlorotétra- cycline sont réduits en 4 minutes, 90% sont réduits en 16 minutes, et la matière est réduite pour 100% en 40 minutes.
On enlève le catalyseur par filtration, et on ajoute à la solution filtrée réduite un égal volume de butanol. On ajou-
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te alors de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 1,74, et on ensemence la solution avec des germes actifs, et on la fait vieillir pendant 44 heures sur une secoueuse rotative. On sépare alors par filtration les cristaux de tétracycline, on lave à deux reprises avec 10 cm3 d'isobu- tanol et on sèche sous vide à 40 C pendant 4 heures. Le ren- dement est de 86,8% du rendement théorique.
On titre le produit par comparaison avec une so- lution étalon de tétracycline d'activité 'thérapeutique con- nue, par un procédé spectrophotométrique courant (SP-108) et on l'évalue à 100,5%. On détermine sa pureté en mesurant le coefficient d'extinction avec un spectrophotomètre à 450 millimicrons sur une solution à 0,5% du chlorhydrate; la valeur mesurée (0,213) rentre largement dans les normes actuelles de 0,400 pour un produit commercialement accepta- ble .
EXEMPLE 2.-
On prépare un autre échantillon d'hydroxyde de palladium sur charbon de bois en utilisant les mêmes quan- tités et procédé décrits à l'exemple 1, mais en omettant l'étape de séchage. Comme on ajoute un catalyseur humide à la solution de chlorotétracycline, on supprime les 2,2 cm3 d'eau. On trouve que le catalyseur non séché possède une ac tivité à peu près égale à celle du catalyseur séché; 50% de la chlorotétracycline sont réduits en 5 minutes, 90% sur" réduits en 17 minutes et la réduction est achevée en 40 min' tes. Le rendement est de 87,7% du rendement théorique, le titrage est de 100,5%, et le coefficient d'extinction est de 0,195.
EXEMPLE 3.- -On-prépare un catalyseur hydroxyde de palladium sans support en dissolvant 83 mg de chlorure de palladium
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dans l'eau, et en ajustant le pH à 9,7 par l'addition de 27 cm3 de solution de soude 0,14N. Il se forme un précipité brun d'hydroxyde de palladium finement divisé. On centrifu- ge la bouillie et on décante la solution qui surnage, après quoi on utilise le précipité pour réduire 10 gr de chloro- tétracycline par le procédé décrit à l'exemple 1. Le ren- dement, le titre et la pureté du produit sont comparables aux résultats de l'exemple 2.
EXEMPLE 4. -
On prend une portion de terre d'infusoires fine- ment divisée (Hyflo) pesant 10 gr et on l'incorpore avec agitation à une solution de 0,83 g de chlorure de palladium et 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré dans 83 cm3 d'eau et on ajoute 6,1 cm3 de solution de soude 5N. On agite la bouillie obtenue pendant 40 minutes pour achever l'adsorp- tion de l'hydroxyde de palladium sur la silice poreuse, a- près quoi on filtre et on sèche sous vide sans chaleur.
On ajoute le catalyseur obtenu à une solutionde 10 gr de chlorhydrate de chlorotétracycline dans le mélange de solvants décrit à l'exemple 1, que l'on fait alors réa- gir sur l'hydrogène dans les conditions décrites dans cet exemple. Le rendement en tétracycline est de 87,2% du ren- dement théorique, et le produit a une pureté et une activité acceptables.
EXEMPLE 5.-
On répète le processus de l'exemple 4, mais on remplace la terre d'infusoires par 10 gr de gel d'alumine finement divisé. Quand on l'utilise dans les conditions de réaction décrites à l'exemple 1, on trouve que le cataly- seur a une activité égale au catalyseur supporté sur silice de l'exemple précédent.
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EXEMPLE 6. -
Aux fins de comparaison, on donne l'exemple sui- vant des résultats obtenus avec un catalyseur qui se trouve dans le commerce, constitué par 5% de métal palladium sur charbon de bois. On prépare une solution de 10 gr de chlorhy drate de chlorotétrayycline recristallisé à deux reprises, dans 19 cm3 d'éther éthylique de l'éthylène glycol (Cello- solve), 19 cm3 de butanol et 2,2 cm3 d'eau, et on ajoute 1,4 gr du catalyseur.
A ce mélange, on ajoute 6,8 cm3 (2,5 équivalents) de triéthylamine, et on verse le mélange dans un flacon sous pression de 250 cm3, et on réduit à la tempé- rature ordinaire avec de l'hydrogène, sous une pression initiale de 3,2 kg/cm2 sur la secoueuse Parr. 50% de la chlorotétracycline sont réduits en 6 minutes, 90% sont ré- duits en 60 minutes et il faut 210 minutes pour obtenir une réduction complète. On enlève le catalyseur par filtration, on ajoute un volume égal de butanol, on acidifie la solution au pH 1,72 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on anse- mence avec des germes actifs, et on fait vieillir sur une secoueuse rotative pendant 48 heures. On filtre alors les cristaux de tétracycline, on les lave à deux reprises avec 10 cm3 d'isopropanol, et on les sèche sous vide à 40 C pen- dant 4 heures.
Le rendement est de 83,8% du rendement théo- rique, le titre est de 100,0% et le coefficient d'extinction est de 0,167.
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