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La présente invention concerne un procédé pour la préparation
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de dérives de morphinane, en particulier de .3-bydroxym.orphinane substi- tués à l'azote. Ces composés possèdent de précieuses qualités thérapeu- tiques, qui varient suivant le choix des substituants et suivant leur con- figuration optique.
Le nouveau procédé consiste à transformer un éther de 1-(p-
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hydroxybenz.yl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine en 1-(p-hydro2ybenzyl)- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine par fixation du groupement éthéré, à faire réagir le dérivé d'isoquinoléine obtenu, éventuellement après séparation en les antipodes optiques., avec un halogénure d'alcoyle, d'alcé- nyle ou d'aralcoyle pour obtenir les 2-alcoyl-, 2-alcényl- ou 2-aralcoyl-l-
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(p-hflroxy-benzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquLnoléines ou, respective- ment, leurs sels, et à cycliser ensuite de manière connue par chauffage en présence d'acides.
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Les éthers de 1 (p-hydrocybenp 1)-puve=nt'etr7p$epa.resdema quinoléine employés comme substance de départ peuvent être préparés de ma- nière connue en faisant réagir de la cyclohexène-1-yléthylamine avec de l'a- cide p-hydroxy-phényl-acétique éthérifié au groupe hydroxyle, en cyclisant l'amide ainsi obtenu pour obtenir l'éther de 1-(p-hydroxybenzyl)- 3,4,5,6,7,8-
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hexahydroisoquinoléine et en hydrogénant cette dernière jusque 1 obténtàon du composé octa-hydrogéné correspondant,
La fission du groupe éthéré est effectuée par exemple en chauf- fant le composé en présence d'acides anorganiques, p.ex.
l'acide chlorhydri- que, bromhydrique, ou l'acide iodhydrique dans de l'acide acétique glacial,
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en chauffant en présence d'hydrochlorure de pyridine ou de 2-métbyl-5-étbyL- pyridine, en traitant avec de lhydroxydé de potassium méthanolique, sous pression et à une température surélevée, ou, s'il s'agit d'un éther de ben- zyle, par hydrogénolyse.
Lorsqu'on désire obtenir les 3-hydroxy-morphinanes N-substituées sous la forme de leurs antipodes optiques, on transforme la l-(p-hydroxy-
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benzyl)-1993a.,5,6,7,$-octahydros.soquinolé.ne en l'antipode optique désiré avant de la faire réagir avec des halogénures d'alcoyle, d'alcényle ou d'aralcoyleo Ceci peut être effectué moyennant réaction avec un acide opti- quement actif, de préférence l'acide D-tartrique. A cet effet, on fait réa-
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gir, de préférence dans du méthanol, la 1-(p-hydroxybenzyl)-le2e3t4e5e6e7e 8-octahydroisoquinoléine avec la quantité équimoléculaire d'acide D-tartri- que;
c'est le tartrate de 1-(p-hydrôoxybenz3.1)-1,2,3,4,5,6,7,8-oétahydroixo- quinoléine dextrogyre qui cristallise le premier., L'antipode lévogyré peut être obtenu sous forme de tartrate par concentration de 1'eau-mère et cris- tallisation du résidu dans l'eau. Les tartrates optiquement actifs peuvent être transformés en les bases correspondantes optiquement actives par trai- tement avec des alcalis aqueux ou avec de 1'ammoniaque aqueux.
Ensuite, la 1-(p-hydroxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroiso- quinoléine, sous forme racémique ou optiquement active, est transformée en
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la 1 (p-hydroxybenyl)-1y2',4y5,6'y$-octahydroisoqin.oléine N-substituée racémique ou optiquement active par réaction avec des halogénures d'alcoyle, d'alcényle ou d'aralcoyle. En chauffant les produits ainsi obtenus en pré- sence d'acides, par exemple d'acide phosphorique ou bromhydrique, on obtient les 3-hydroxy-morphinanes N-substituées racémiques ou optiquement actives.
Ce sont des substances basiques qui, avec des acides tels que les acides halogénohydriques, sulfurique, phosphorique, tartrique, etco, forment des sels solubles dans l'eau. Elles possèdent des propriétés thérapeutiques précieuses et, suivant leur N-substituant et leur configuration optique, peu- vent être utilisés comme produits intermédiaires, comme analgésiques,, anti- rheumatismaux ou contre la toux, ou encore pour combattre les effets secon- daires indésirables engendrés par les analgésiques à action centrale.
Un important avantage du nouveau procédé réside dans le fait
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que 1.û séparation de6 antipodes es peut être effectuée a l-'un des pre- m::.l2rs échelons àe la :S,: 11"Gi12S:. de 1s r:lc..':pn1.:r:Ar.i.e. Si l'on procède, jomme c'est le cas :le.as les procèdes v'r3'l'¯;"s 1 :- , ¯'t: a sep,:r::2':).tî. ,r,l¯1 r x q L.. 1.. qu'une fois la '=r,-.? l.lre de la r2;.n,; .1;,? 2-',)..Li.:.", on xwa i.rJ!1> '<r 01 l'anti- pode opt4,l-',-- 1r±±siT.é io::"1 '''' 1''\l'1,'' " ld. <=:\"Y'1.:;'''''A "()""- 1- r ¯ = t = finalemsit, ce qui influence deiavofabl.et8.ent 1= r'eDtabil1:é 3u prc',ed4<, De plus, comme mie moiphn,naJ1e optiquement active w paz r:::.'3 Éii ô =:cmïsé 1-'antipode in- désiré représente un produit de déchet.
Savant le rouvesu procédé, on pôur- ras :ü ,:.üntra.1re, séparer 1" aukipode i:1d.ésiré b6t aux la synthèse -sous la forme Qgsoquinoléine - et le rasemiser pour le rendre ainsi apte à être transibysc en le composé vo1il.Uc Dans bien des composes obtenus suivant l'in- vention, c'est la configuration optique qui détermine primordialement leur activité pharmaco10giq:e, ainsi., par exemple, la (-)-3-hydroxy-II-mëtbyl-mor- phinane et ses alcoyléthérs inférieurs sont caractérisés par une action anal- zés2qùe prononcée, tandis q7,ie leurs antipodes optiques sont -actifs contre le rheumatisme et contre la toux.
De plus, la présente invention permet d'obtenir, de façon rela-
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tivement aisée, divers dérivés de morphinane 11-subst:Ltués; à cet effet, il n';;- a qu"à choisir de manière appropriée l'halogénure requis pour la substi- tution; les agents d2alcoylation permettent d'obtenir des N-àlcoyl-(p,ex.N- méthyl}-morphinenesc En employant un halogéntoee de benzyle, on obtient la 3:nydra.-ï:.enr n,orpnz.nane qui, par débenzylation au moyen d'hydrogène, conduit facilement et. avec un 'bon rendement à la 3-hydroxy-morphinane dif- ficilement accessible jusque ici.
Etant donné que la 3hydrox raarphinane peut facilement être transformée en des produits N-substitués, lesquels pos-
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sèdent pour la plupart d3 inté:-esssxues propriétés pharmacologiques,, la 3- lzj-droxy-11-benzyl-morphbîane obtenue suivant le procédé de l'invention a l"i'1lpor"Gémce dz>1JD. dérive-clef. En partant de l'halogénure de phényl-éthyl, on obtient la. 3-hydrox3T-lÎ-(phényl-éNwl)-morphinanew Lorsqu'on emploie un Lalog61lure û''a'....les on obtient la 3hydrox, F-a3lyl-morpv;n.ne difficile- ment accessible jusqu'ici et qui annihile Inaction paralysante sur les orga- nes respiratoires de la morphine et d'autres analgésiques à action centrale. exemple 1.
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232 parties en poids diacide p-benzy10xyphén:-1-aeétique sont mises en suspension dans 4000 parties en volume de xylène et, en refroidis- sant, additionnées de 125 parties en poids de cyclohe:én02- (l)-yl-éthylamine.
Le mélange de réaction est chauffé à ébullition avec reflux et. 1-4 eau se for- mant durant la condensation est éliminée continuellement du. mélange de réac- tion. Après avoir éliminé 18 parties en volume d'eau, on éloigne le solvant dans le vide de la trompe à eau, puis on cristallise le résidu dans de l'iso-
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propanol. La crclo.ane .)-r1 éJhyla..de p-benzyloxy-ph-$ii=-1-aeétique ain- si obtenue, fondant à 108 C, est chauffée en présence de 184 parties en poids
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d'oxzrchlorure de phosphore dans 3400 parties en volume de benzène absolu pen- dant deux heures à 80 C.
Une fois refroidie, la solution benzénique est se- couée pendant deux heures avec de l'eau glacée, puis la solution aqueuse est prudemment rendue alcaline à la phénolphtaléine avec de l'hydroxyde de sodium concentré, tout en refroidissant,. On reprend la base qui se sépare dans de l'éther, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralisation, on sèche sur du sul- fate de sodium, puis on élimine l'éther. Le résidu est ensuite dissous dans la quantité sextuple de méthanol et hydrogéné en présence de 150 parties en poids de nickel de Raney; l'hydrogénation est pratiquement terminée lors- que la, quantité d'hydrogène calculée pour 1 mol a été absorbée.
On élimine
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pveo succion le. nickel de Raney de la solution méthanolique de 1-(p-benZY1-;- ': En,l)4-1s23s1,.5sG9ocaydrolsoqz.dnoléine obtenue, on ajoute du char- bon palladié à 5%, puis en hydrogène à nouveau, 1 mol d'hydrogène étant ab- sorbé encore Le produit d'hydrogénation qui sent le toluène, est libéré du catalyseur, du méthanol et dit toluène; c'est une huile jaune-claire et
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visqueuse, qui cristallise dans l'acétone.
La 1 p.-h,yra.-y'e,;I).123'45s 6,7 -l,-oeiahimiroiso;.uin.Jléine ainsi obtenue fond à 152-154 C; l'hydrochlorure
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fond à 209-211 C (cristallisé dans l'eau)
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243 Parties en poids de 1-(p+hydroxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oc- tahydroisoquinoléine sont dissoutes dans 1950 parties en volume de méthanol.
Cette solution, refroidie à 0 C, est additionnée d'une solution glacée de 150 parties en poids d'acide D-tartrique dans 1200 parties en volume de mé- thanol. On laisse reposer le tout pendant 72 heures à 0 C. Le tartrate de
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1-(p-hydroxybenzyi)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine dextrogyre qui cristallise est sépare aussi complètement que possible de la solution métha- nolique et lavé avec du méthanol froid.
On concentre le filtrat dans le vide de la trompe à eau jusqu'à 1500 parties en volume, on ensemence avec le tartrate dextrogyre obtenu précédemment, puis on laisse reposer à 0 C; le reste du tartrate dextrogyre cristallise alors,
Recristallisé dans de 1) alcool absolp, le tartrate de 1-(p-hy-
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drôçybenzyl)-1,2?3,4,5,6,7,$.-octahydro.soquinolé..ne dextrogyre fond à 200 Go J--1 = + lOJ. (j: 2 ) (c = 1 dans le méthanol) Il se présente sous la forme d'aiguilles fines, incolores, solubles dans l'eau et le méthanol.
En ajou- tant de l'ammoniaque à la solution aqueuse du tartrate, on obtient la (+)-1-
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(p-hydroxybenzyl)-l'2,3'Js5a6,",$-octahydroïsoquinaléïne qui, recristallisée dans l'acétone, fond à l62-164 C; [o(] 230 = + 164,5 ( 2 ) (c = 1 dans le méthanol) La base cristallise sous la forme de longues aiguilles plates, assez facilement solubles dans le méthanol et le chloroforme, mais diffici- lement soluble dans l'acétone, l'éther et le benzène.
On concentre le filtrat restant après élimination du tartrate dextrogyre dans le vide de la trompe à eau, puis on dissous le résidu dans 800 parties en volume d'eau chaude. Dès que la solution devient froide, le tartrate lévogyre cristallise. Recristallisé dans de l'alcool absolu le
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tartratecl(..ydroxybenzyl)-1,2,3,1+,5,6,",$-octahydroisoqu3.noléïne lévogyre fond à 2ri-2180C±42.10 = -93,5 Ci: 20) (c = 1 dans le méthanol) . La ba- se lévogyre obtenue par addition d'ammoniaque aqueux possède le même point de fusion que la base dextrogyre décrite plus haut et le même pouvoir de rotation, mais inverse.
On chauffe, en remuant,243 parties en poids de (+)-l-(p-hydroxy-
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benzyl)-1,2,3,4,5,6,'?$-octahydroisoqui,noléïne et 152 parties en poids de carbonate de potassium anhydre pulvérisé, dans 2400 parties en volume de benzène absolu, à 40 C (température du bain-marie) sous azoteo A la même température, on ajoute lentement, goutte à goutte, 156 parties en poids d'io- dure de méthyle, puis on remue encore pendant 4 heures. On ajoute de l'eau, goutte à goutte, à la solution de réaction encore chaude jusqu'à ce que les sels anorganigues soient complètement dissous, puis on lave la solution ben- zénique avec de l'eau.
On élimine le benzène par distillation, puis on dis- sout le résidu dans de l'acétone; ensuite, on ajoute au mêlant, en refroi- dissant avec de la glace, de l'acide bromhydrique aqueux à point d'ébulli- tion constant jusqu'à réaction acide au congo. L'hydrobromure de l-(p-bydroxy-
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benzyl)-2-méthyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahy>oisoquinoléine lévogyre ainsi obte- nu fond, après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther, à 2f9a-220 G; Cp(J 2L,.,5 T -t0 2 ) (.C = 1 dans le méthanol) , On obtient ce même produit en faisant réagir la (+)-l-(p-hydroxybenzyl)-l,2,3,4,5,6, 7,8-octahydroisoquinoléine avec du formaldéhyde et en hydrogénant ensuite catalytiquement.
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L'hydrobromure de 1-(p-3'droxybenzyl} .2.méthyl ,1' 2, 314, 5, 6,'ï, $-. octahydroisoquinoléine lévogyre est mis en suspension dans de l'eau, puis on ajoute de l'ammoniaque 3 N pour séparer la base, que l'on reprend dans de l'éther. On sèche, on éloigne l'éther par distillation, puis on chauffe le résidu pendant 72 heures à 130 C avec la quantité quintuple d'acide phos-
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phoriqie à 100;.
On refroidit le mélange de réaction à 1OOpC, on y ajoute 1000 parties en volume d'acide chlorhydrique 3 N et l'on continue de chauffer
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pendant 1 heure à :L300C (température du bein) Le mêlasse de (,;ycJ.ist3tion est versé dans de l'eau, puis additioI1...né, tout en étant refroidi avec de la glace, d'ammoniaque concentre jusqu'à ce que 1'1 solution 1'res'::1Ge une légère réaction alcaline 1, la phénolp 3..é.n: La base .gui se sé-sùrre est reprise dans de l'éther, puis =:: éE.' ave de Peal..1.o Un% fOJ,3 1 3 E: : hi éli- iEné par distillation, le résidu est verse dans de l'eau sve:
La quantité équivsleute diacide D-tartriquej le ciel 3--ruz -le ulsi 'c::'111é cristaJ.J.ise" Il convient 2 mois t:lea,-<. d erisballi- sation et f.:;nd à lJ4-115oc!ro<g200 -,- 3 û:.s e:a.i srr-hrate satio-n a2- 1 0 nd ' a = ¯1200¯ (c = dans l'E,,>:) ,. L±:- tartrate exempt d2ea'. . c1? --rista2Zisation fond à 20b-20-OC e; la 'ç-;,s,,:, que 1' on en ilelre à ......... -77-, ' .%C,3q V : z.. 3 dans =-: àlco-1j , Z":emrle 2 1/ 257 Parties en poids de 1-téhox,raenzyl)-.2,3y.56'g$ - octahydroisoquinoleine sont chauffées pendant 7 heures à 19Q00 avec la quantité en poids triple d'hydrochlorure de p3rridinev On refroidit, le mélange de réaction à 100 C, puis on y ajoute 200 parties d'eau.
En refroidissant bien et en remuante on ajoute de l'ammonique concentre jus-
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quia. ce que le mélange présente une réaction alcaline à la phénolphtaléi- ne; la base qui se sépare est ensuite extraite avec de l'éther. Après avoir lavé la solution avec de l'eau et éliminé l'éther, on éloigne la plus grande partie de la pyridine par distillation dans le vide de la trompe à eau. Le résidu est dissous dans 200 parties en volume d'alcool et mis en réaction, avec refroidissement, avec 127 parties en poids diacide oxalique dans 300 parties en volume d'alcool; on laisse cristalliser pendant la nuit à 0 C.
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On élimine l'eau-mère, puis on recristallise l'oxalate d3 1-(p-h7i.r-oxyben- zL)-.s2394a5'6979$-actahydroiscqu.noZéine racémique dans de 1517-,au. Point de fusion : 1 216--218 Co On obtient la base en ajoutant de l':un:l::m:i-3que di- lue à la solution aqueuse de l'oxalate; re-=ristàLlia4e d-::U16 1s- l'acétone, elle fond à 152a-154 C* Point de fusion de 1'hydrochlorure 209.2ZZ Cs (Z'hr7.roc=orure de pyridine peut être remplacé par la môme quaj.it-2.te d'hydre- chlorure de 2-méthyl-5-ethyl'"pyridine) . o La Z p.h; .r-oxb etlz,; i.) -? 32, 3 $4i 5 6 7,8-octal1ydroisoquinoléine ainsi obtenue est traitée ensuite suivant les indications de l'exemple 1.
Exemple 3.
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257 Parties en poids de i p-méhoxrbenzlj.i233.56'$- octahydroisoquinoleine sont chauffées pendant 5 heures à 200 C dans l'auto- ;h e avec une solution de 514 parties en poids d'hydroxyde de potassium dar-s 1650 parties en volume de méthanol. Le produit- de réaction est ensui- te dilué avec 1600 parties d'eau et le méthanol éliminé par distillation dans le vide de la trompe à eau à 50 Go On sature la solution aqueuse, lim- pide, refroidie avec de la glace, avec du dioxyde de carbone, gazeux, pour
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précipiter peu à peu la 1 p-hdroabenzyl) 92$3,495'6y'Ï$cû,;droisoquz- noléine.
Cette base est reprise dans de l'éther, la solution éthérée est lavée avec de l'eau et, après élimination de l'éther par distillation, le ré-
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sida est recristallisé dans de l'acétone. La ,-(p-hydroy-, Delz -L)-l 2 3 4 5,6,7,8-octahydroisoquinoléine pure fond à 152-154 C, l'hydrochlorure à 209-211 C.
Exemple 4.
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La .)-1 phydrxbenzrl) 2s3,-95$r'h$mo: .(wrârasequinoléine da point de fusion 162-164 0 [o(J23 = -101+e50 (¯a- 2 ) (c 1 dans le métha- nol), obtenue suivant 1-'exemple 1, est traitée d'après les indications de ce même exemple avec de l'iodure de méthyle et du carbonate de potassium
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pour obtenir l'hydrobromure de 2 p-h"YdroxYbenzyi)-2 mét;l i2.345,6,$ octahssicoisoquinoléine dextrogyre fondant . 219220 GaC2.5' +22 0 (+ 2 ) (c = 1 dans le méthanol).
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Cet hydrobromure dextrogyre est cyclisé comme son antipode lé-
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vogyre (voir exemple 1) ; on obtient ainsi la ( )¯3-hydrox 1-méthyhmorph.i nanco Le tartrate dextrogyre de cette dernière contient 1 mol d'eau de cristallisation et fond à 183-18720 , 34 60 ( ¯.3 dans 1,Peau). La base libre de (+).-.3-hydroXjr-N-méthyl-morpmnane fond à 198-199 0 et présente un pouvoir rotatoire spécifique de 20A= 56,4 (c = 3 dans l'alcool).
D +56,4 C * dans l'alcool).
%enro1e 51( On chauffe, en remuante 243 parties en poids de (+)-l-(p-hydroxy- benzyl).1,2*3.,5*b*'i*$octabiro3.socui.noléine, obtenue suivant l'exemple l, et 152 parties en poids de'carbonate: de potassium anhydre pulvérisé, dans 2400 parties en volume de benzène absolu à 80 C sous azote. A cette même température, on ajoute lentement, goutte à goutte, 132 parties en poids de bromure d'allyle, puis on remue ensuite pendant encore 4 heures. On ajoute, goutte à zoutte, de l'eau à la solution de réaction encore chaude jusqu'à ce que les sels soient dissous puis on lave la solution benzénique avec de l'eau.
Après avoir éliminé le benzène par distillation, on dissout le ré- sidu dans de l'acétone, puis on l'acidifie au congo, en le refroidissant avec de la glace, avec de l'acide bromhydrique aqueux à point d'ébullition
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constant. h'hydx obromure de 1-(p-hyboxybenzyl)-2-±fl$1-1,2,3,4,5,6,7,8octahydroisoquinoléine lévogyre fondant à 221,..o26 C ainsi formé cristallise tout de suite. Après recristallisation dans de l'eau, il fond à 228-22900 (en capillaire évacué) m oC,2. ¯ -56, 5 et 2 ) (c = 1 dans le méthanol).
L'hydrobromure Re l (p.-iîydroxybenzyl) -2-allyl l, 2, 3 * 4, 5, 6, 7, $ octahydroisoquinoléine lévogyre est mis en suspension dans l'eau. On ajou- te de l'ammoniaque 3 N pour séparer la base, que l'on reprend dans de l'é- ther. Après séchage et élimination de l'éther par évaporation, le résidu est chauffé pendant 72 heures à 1300Ç avec la quantité quintuple d'acide
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phosphorique à 100%tir On refroidit à'100 C* on ajoute 1000 parties en volu- me d'acide chlorhydrique 3 N puis on continue à chauffer pendant 1 heure à 130 C (température du bain). On verse le mélange dans de l'eau, pour y ajouter ensuite de l'ammoniaque concentré jusqu'à légère réaction alcaline
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à la phênolphtalêine.
La base ainsi' séparée est reprise dans de l'éther, on la lave ensuite avec de l'eau. Après élimination de l'éther, on triture le résidu avec de l'acétone; la (-)-3-hydroxy-N-allyI-morphinane cristallise ainsi de suite. Point de fusion : t 18o-182 co Lo(,2fl = -88e9O (c = 3 dans le méthanol). Lorsqu'on ajoute à une solution éthanolique de la base la quanti- té équivalente d'acide D-tartrique, le tartrate lévogyre cristallise. Il
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est légèrement soluble dans l'eau et fond à 1"i6ml.'7 C23,5 ,9'16 (c = 1 dans le méthanol) l'hydrobromure fond à 220-221 C, g 200 -58,$0 (+ 20,) ( c = 2 dans l'eau).
D La (+)-3'hydroxy-N-allyl'-morphina.ne est préparée de manière ana- logue; on part de la () 1 (p-hyd'oxy'benzyl)-1,2*3*4*5*6''i,$moctahdroisoqui noléine (obtenue suivant l'exemple 1) fondant à lb2-164 C*C,23 -64,5 (c = 1 dans le méthanol) que l'on fait réagir dans les conditions et avec les quantités de bromure d'allyle et. de carbonate de potassium requises pour
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l'antipode lévogyre; on obtient ainsi 1'hydrobromure de l-(p--hydroa,ybenzyl)¯ 2mallyl 12,,ly5s67i$-octahyr.aquinoléine dextrogyre.
Point de fusion 22-229 G (en capillaire évacué)* jQ(22 = +56e6o et 2 ) (c = 1 dans le métha- nol)
En cyclisant de la même manière qu'avec l'antipode lévogyre,
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on obtient, en partant de la -1t-(p-hydroxybenzyl)-2-a11y1 1,2,3,.,56*'* 8-octahydroisoquinoléine, la (+ )-.3-oxy-N-al1yl-morphinane fondant a 18 -182 1<J2Q = +8900 (.::t 2 (c:= 1 dans le méthanol ) L'hydrobromure fond a 2l20 C,fo{}20= + 5,, ( 2 ) (c = l dans le méthanol)
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Exemie 6.
On chauffe, en remuant, 243 parties en poids de 1(1 '- d?Xy'benzy$)-1,2,3,4,5,6,7,8o-ocb-al#ii,Jisoquinoléà,ne (préparée suivant.
1"=xemple il et 152 parties en poids de carbonate de :'0taElS1}11!1 anhydre p-lvérisé dans 240C parties en volume de ûenzéne absolu à 40 0 (tempéra.- ture du ba..1,n-maT:t.) sous azc-te. A .3tte température, en :1jO;1. lentement, goutta à goutte, 135 parties en poids de bromure de p op; 1.-: P,-La on re- mue pendsrt 4 heures.
On ajoute alors, goutte à ;(rutt.1 N '.f.%..ï.i à la solu- tion de rection encoil- chaude jusqu'à ce que les sels soient dissous, puis on lave la. solution benzénique avec de ? #a. au.o Apres élit.in r..or du benzène par distillation, on di&sout le résidu âJas de 1 cé on. e', en refroidis- sant avec de la glace, on acidifie eu congo ayec de 1 a.::.1.d.b broBhàudrîqne a- queux à point d'ébullition constant. 0 L'byd,rohromur"e de 1- (p-ohyd.roxybenzy1)- props-.2?3.956s,,oeahydroisaq=ainrléine lévogyrs fond, après re- cristallisation dans un n5Lange d' -leo5l et d'éther, à l'9.i '' -.39,20 " * 7t.
($ 2 l (c = 1 dans le méthanol),, (On obtient le même produit :Lorsqu-*on hydrogène l'hydrobromure lévogyre de 1 (phydrorbenzTl.^-.L.112f3=1.
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5,6,7,8-octahydroisoquinoléine, obtenu suivant l'exemple précédent, dans
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le méthanol et en présence de charbon pauadié à 5) En cl1eliÍfant la base libre pendant 72 heures â 130 C avec la quantité en poids triple d'a- cide phosphorique à -100%, elle se cyclise pour former la (-.)-3-hydroxy-N- propyl-morphinane fondant à 162-167 Go y$hydrobromure fond à 195-1960C ( cristallisé dans 1 eau) iL2n0 = -44,70 (.:t 20) (c = 2 dans l'eau).
En partant de la (-)-1-(p+hydroxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oct
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hydroisoquinoléine (obtenue suivant l'exemple 1) et en procédant- comme
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indiqué ci-haut pour l'antipode lévogyre, on obtient 1-1,1.-.Ydrobr.:Dmare de (+)- L-(p-hydroxybenzyl)-2-propyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octa..yoisoq:noléine fondant à 189-1 1 sG d22o +390 ( 2 ) (c dans méthanol base libre L<; D = +39,4 .:t 2 c "" '.:tans le methanol) L'1 base lbr e qu'on en tire est chauffée pendant 72 heures e,.3Q G avec de l'acide phospho- l ique;: le produit de cyclisation est la (+)-3-hydroxy-N-propyl-morphinane fondant à 162-167 C.. L'hydro11romure fond à 195-196 G (cri1",,: lisé dans l'eau), 200= 9 (. 1 = 2 dans lsea.)9 D +44,5 2 ) (o=2 dans l'eau).
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Exemple 7.
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On chauffe, en remuant, 243 parties en poids d-= (+Î-1-(p-hydroxy- benzy;1)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahy:droisoquinoléine (obtenae suivait l'exemple 1) et 152 parties en poids de carbonate de potassium anhydre pulvérisé dans 240C parties en volume de benzène à 80 G sous azote A !:61..te température,
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on ajoute lentement, goutte à goutte, 139 parties en poids de chlorure de
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puis on remue Pendant- 4 heures.
On ajoute alors, goutte à goutte , de 1% eaa la solution de réaction encore chaude asqu'à ce que les sels soient dissous, puis on lave la solution benzénique avec de l'ez:e Apres élimination du benzène par distillation, on dissout le résidu dans de l'acétone et, en refroidissant avec de la glace, on acidifie lf.'m.9mcn-J:: au congo avec de l'acide bromhydrique aqueux à point d'ébullH.1.on constant, Après concentration, on cristallise l'hydrobrom1Jr6 de 1 (p..h;dro;LnzyL)- benyZ 1,2,3,4,5,6,7,8--oetahydrnîsoquînoléine lévogyre formé dans la. 'n&thyléthylcétone. Il fond à 180-1810e,r fl 2.3 0 - -36 l- 2 ) ( o = . .#:is le, méthanol).
L'hydrobromure de i (pmfzd,roy bpnzyl) -2berzy'1 .i 5, 6g' ootahydroisoquinoléine lévogy.t"6 est mise en suspension dans d l'eau. On 1 ajoute de l'ammoniaque 3 Il pour séparer la base, que l'on reprend dans de l'éther. Après séchage et évaporation d l'éther, 1 * résidu, est chauffé pendant 72 heures à 130 C avec la quantité quintuple d'aid p.ûsphorique à 100%. On refroidit le mélange de réaction à 1000C, ox je ;j0Ut t?! 1000 parties en volume d'acide chlorhydrique 3 il. puis on chauffe pendant- encore une heure k 130 C (température du bain).
Le produit de la ,:y1-isation est alors versé dans de l'eau et légèrement 3lcalinise à la pt isoi.n= lé3.ne au
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moyen d'ammoniaque concentré, avec refroidissement à la glace. La base qui se sépare ainsi est reprise dans de l'éther, puis lavée avec de l'eau.
Après séparation de l'éther par distillation, le résidu est cristallisé dans de l'isopropanol ou dans du méthanol aqueux. La (-)-3-hydroxy-N-
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benzyl-morphinane fond à lu0 (en capillaire évacué/'/22 -92,20 ( 2) (c = 1 dans le méthanol).' En partant de la (m) .-1 {p-hydroxßbexi.zyl) -1 2 3 t' S, 6,'? $- octahyd.oisoquinoléine (préparée suivant l'exemple 1) et en faisant réa- gir avec du chlorure de benzyle enprésence de carbonate de potassium, on obtient de façon analogue 13hydrobromure de 1-(p-hydroxybenzyl)-2-benzyl- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoléine dextrogyre fondant à l80-l8loc./o<7 23 = +36 (¯ 2 ) (c = 1 dans le méthanol).
La base libre est cyclisée avec de l'acide phosphorique d'après la méthode employée pour la préparation
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de la (-)-3-hydroxy-h-benvjl-morphinaneo Du point de vue physique, la (+)-3-hydroxy-N-benzyl-morphinane se comporte de manière identique à 1'an- tipode lévogyre, sauf que son pouvoir rotatoire est inverse.
Le groupementbenzyle des 3-hydroxy-N-benzyl-m.orphinanes, tant racémique qu'optiquement actives, peut être éliminé sous forme de toluène moyennant hydrogénolyse dans du méthanol et en présence de charbon palla- dié à 5%, l'hydrogénation étant terminée après l'absorption de 1 mol d'hy- drogène. Après élimination du catalyseur, du méthanol et du toluène formé, le résidu est trituré avec de l'acétone; la cristallisation se produit aus- sitôt. La (-)-3-hydroxy-morphinane ainsi obtenue fond, après recristalli-
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sation dans un mélange de méthanol et d'acétone, à 270-272 Cfß210 == -42 (¯ 2 ) (c = 1 dans le méthanol). L'antipode optique possède le même point de fusion et un pouvoir rotatoire de +42 (¯ 2 ). Le produit racémique fond à 247-248 C.
Exemple 8.
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2la.33,. Parties en poids de (+)-l-(p-hydroxybenzyl)-1,2,3,4,5, 6'$-octahydro.soquînolê.ne (préparée suivant l'exemple 1) sont mises en suspension dans 1500 parties en volume de benzène absolu, puis addi- tionnées de 92,53 parties en poids de bromure de,4-ph'nyléthyle. e Le mélange de réaction est chauffé à ébullition avec reflux jusqu'à ce que la base soit complètement dissoute, puis libérée du benzène par distillation.
On chauffe maintenant le résidu pendant 15 heures à 100 C dans un bain d'hui- le. Après refroidissement et addition d'eau, le produit de la réaction est extrait avec de l'éther. Après plusieurs lavages avec de l'eau et séchage au moyen de sulfate de sodium anhydre, on élimine l'éther par distillation, puis on dissout le résidu dans de l'acétone. Après addition d'acide oxali-
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que, l'oxalate de 1 (p-hydroxybenzyl) -2. { . -phényl éthyl) mh 2s 3, 4, 5, 6, "T $- 0ctahydroiaoquinoléine lévogyre cristallise. Point de fusion s 15$m159 C (recristallisé dans l'isopropanol)[p<] 2;0:= -55,3.3 (c == 1 dans le Méthanol).
On obtient la { ) -3-hy-droasy I-. { .phényl éthyl) -uwrphinane en cyclisant avec de l'acide phosphorique ainsi que le prévoit l'exemple 1.
Point de fusion s 243-245"C (recristallisation dans la diméthylformsm3.de) .
L'bydrobromure fond à 300-301 C (recristallisation dans un mélange d'eau et d'alc ii%f2) = -60,1 (c = 3,27 dans l'alcool).
REVENDICATIONS.
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