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La présente invention est relative à des solutions aqueuses stables de streptomycine. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouvelles préparations aqueuses de streptomycine, dans lesquelles des concentrations élevées de streptomycine en combinaison avec une pluralité d'agents de stabilisation résistent à la décoloration, à la précipitation et à la détérioration pendant de longues périodes.
Un des problèmes qui se sont posés à propos de la distribution et de l'administration de la streptomycine a été son instabilité relative en solution aqueuse, même à température ordinaire, instabilité mise en évidence par la décoloration et la perte d'activité des solutions en question. Divers essais ont été exécutés dans le passé, pour incorporer des agents de stabilisation à des solutions aqueuses de streptomycine. Ces essais ont eu un certain succès avec les solutions à teneurs faibles en streptomycine.
Toutefois, il existe un besoin important de solutions contenant 400 à 600 mgr/par ce et.peut-être des proportions plus élevées encore de streptomycine et à des concentrations aussi élevées les agents de stabilisation employés jusqu'à présent n'ont pas donné satisfaction. Cest pourquoi, il a été nécessaire dans le cas de streptomycine à administrer sous forme de solu- . tions à forte activité, de fournir cette streptomycine sous forme d'un solide, auquel on ajoute de l'eau ou une solution saline stérile, de manière à préparer la solution désirée peu avant l'emploi.
On a découvert à présent que des solutions de streptomycine à activité élevée peuvent être efficacement stabilisées contre la détérioration et la décoloration, en ajoutant à la solution, en concentrations relativement faibles, plusieurs agents de stabilisation qui ne possèdent individuellement pas, même à des concentrations sensiblement plus élevées, la faculté de stabiliser des solutions fortement actives.
L'invention concerne, dès lors, à titre de produits améliorés des solutions aqueuses de streptomycine à activité élevée ou des solutions contenant à la fois de la streptomycine et de la dihydrostreptomycine, tamponnées à un pH d'environ 6 et contenant, comme agents de stabilisation, à raison d'environ 0,1 à 1,0 %, au moins une substance choisie dans le groupe comprenant le monothioglycérol, le monothiosorbitol et le monothioglucose, et à raison d'environ 0,1 à 2,5 %, au moins une substance choisie dans le groupe comprenant les sels des acides sulfureux et hydrosulfureux et les produits d'addition aldéhydiques de ces sels. Comme substances typiques du groupe mentionné en dernier lieu, qui sont particulièrement efficaces, on peut citer le bisulfite de sodium, le formaldéhyde sulfoxylate de sodium, le métabisulfite de potassium etl'hydrosulfite de sodium.
La quantité totale des deux agents de stabiliation.doit, de préférence, être d'environ 0,5 à 1,5 % par rapport à la solution de streptomycine et, bien que les proportions relatives des deux agents puissent varier, les meilleurs résultats ont été obtenus en utilisant une à deux parties de bisulfite de sodium ou de substances y apparentées, pour chaque partie de monothioglycérol ou de substance y apparentée.
Jusqu'à présent, les meilleurs résultats ont été obtenus, en utilisant, en combinaison, environ 0,2 à 0,7 % de monothioglycérol et environ 0,25 à 0,75 % de bisulfite de sodium, comme agents de stabilisation.
Bien que plusieurs des sels connus de streptomycine, qui sont utilisés sur une grande échelle comme agents thérapeutiques, puissent être employés pour préparer les solutions stables améliorées suivant l'invention, les résultats les plus favorables ont été obtenus avec du sulfate de streptomycine et avec des mélanges de sulfates de streptomycine et de dihydrostreptomycine. Ces mélanges peuvent avantageusement contenir des quantités ap-
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proximativement équivalentes de streptomycine et de dihydrostreptomycine.
Il importe de conférer à la solution un pH d'environ 5,0 à 6,5, mais de préférence d'environ 6,0, car la streptomycine devient progressivement moins stable à des pH plus élevés moins élevés. Le réglage et le contrôle du pH peuvent se faire en-ajoutant un tampon, tel que du citrate de sodium et, si cela est nécessaire, une petite quantité d'un acide ou d'une base pour l'ajustement du pH. Dans la solution préférée conforme à la présente invention et contenant du sulfate de streptomycine, l'addition de citrate de sodium seul est généralement suffisante pour fournir un pH de 6.
En plus des agents de stabilisation et des régulateurs de pH, d'autres composants peuvent être présents, de manière à fcurnir des solutions pharmaceutiquement acceptables de divers types. Ainsi, par exemple, une petite quantité, soit-0,2 à 0,5 %, d'un agent de préservation, tel que le phénol, est préférablement ajoutée. On notera également que, bien que les solutions améliorées suivant l'invention conviennent particulièrement pour être administrées par voie parentérale, l'invention englobe également la préparation de produits stables destinés à être administrés par voie buccale. Dans les-préparations à usage buccal, on peut prévoir un ou plusieurs des agents d'aromatisation habituels.
Le procédé pour la préparation des solutions stables suivant l'invention, en particulier lorsqu'elles sont destinées.à être administrées par voie parentérale, consiste à dissoudre d'abord dans la quantité requise d'eau les agents de stabilisation, le tampon et l'agent de préservation et à stériliser la solution résultante, par exemple par filtration aseptique. On dissout ensuite, dans des conditions aseptiques, de la streptomycine stérile dans le véhicule stérilisé et on clarifie, au besoin, la solution résultante, qui est finalement répartie dans des récipients ou flacons de distribution appropriés, dans des conditions aseptiques.
Les exemples suivants serviront à indiquer comment une solution de streptomycine stable typique suivant''la présente invention peut être préparée, mais il est entendu que ces exemples sont donnés à titre d'illustration non limitative.
EXEMPLE 1 Sulfate de streptomycine 690 gr.
Bisulfite de sodium 5 gr.
Citrate de sodium - 2H20 20 gr.
Monothioglycérol 2,5 gr.
Phénol 2,5 gr.
Eau distillée q. s.ad 1000 ce.
La solution est préparée en dissolvant le bisulfite de sodium, le monothioglycérol, le citrate de sodium et le phénol dans de l'eau et en stabilisant la solution par filtration aseptique. On dissout ensuite du sulfate de streptomycine stérile dans le véhicule stérilisé. La solution est clarifiée et ensuite répartie, dans des conditions aseptiques, dans des flacons appropriés.
Dans cet exemple, le bisulfite de sodium peut être remplacé par des quantités équivalentes de formaldéhyde sulfoxylate de sodium, de méthabisulfite de potassium, d'hydrosulfite de sodium et de substances analogues ; quant au monothioglycérol, il peut être remplacé par du monothiosorbitol ou du monothioglycose. Les solutions aqueuses de streptomycine préparées de cette manière possèdent souvent une coloration jaune faible, mais caractéristique, qui est due à certaines impuretés présentes dans
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la streptomycine employée. Ces solutions, après stockage à température ambiante pendant des périodes de douze mois et davantage, n'ont révélé aucun changement significatif de couleur ou d'activité antibiotique.
EXEMPLE 2.
On prépare un véhicule contenant : Bisulfite de sodium 33,35 gr.
Monothioglycérol 33,36 gr.
Citrate de sodium 13336 gr.
Phénol-réactif 16,68 gr.
Eau exempte de matières pyrogènes q.s.ad 4000,00 ce
Les matières solides sont dissoutes dans de l'eau jusqu'à obtention d'un volume global de 4000 ce. La solution résultante est stérilisée par filtration et des fractions de cette solution sont utilisées pour préparer des solutions de streptomycine de la manière suivante : a) 950 gr. de sulfate de streptomycine stérile sont dissous dans une quantité suffisante de cette solution,dans des conditions stériles, jusqu'à obtention d'un volume total de 1377 cc. La solution est laissée au repos à une température inférieure à 15 C, pendant environ 48 heures, après quoi elle est filtrée et répartie dans des flacons ou ampoules appropriés.
Cette solution contient l'équivalent de 500 mgr. de streptomycine base par cc. b) 875 gr. de sulfate de streptomycine stérile sont dissous dans 761 cc du véhicule stérile, en sorte qu'on obtient un volume total de 1268 cc. La solution est refroidie à moins de 15 C pendant environ 48 heures, puis filtrée et mise en flacons. Cette solution contient l'équivalent de 500 mgr de streptomycine base par cc. c) 690 gr. de sulfate de streptomycine stérile sont dissous dans 1600 cc du véhicule, en sorte qu'on obtient un volume total de 2000 cc. La solution résultante est refroidie à environ 1500 ce pendant environ 48 heures, filtrée et répartie dans des flacons.'ou ampoules appropriés.
Cette solution contient l'équivalent de 250 mgr de streptomycine base par ce,
Après stockage à température ambiante pendant trois mois, les solutions a), b) et c) décrites ci-dessus ne révèlent aucun changement appréciable d'apparence ou d'activité antibiotique. Dans des conditions d'essai plus sévères, par exemple par stockage à 40 C pendant cinq mois, dans le cas des solutions a) et b), et pendant quatre mois, dans le cas de la solution c), il ne se produit pas de changement appréciable de l'activité antibiotique. Par contre, les solutions plus concentrées a) et b) foncent graduellement jusqu'à devenir des solutions de teinte ambre clair, mais sans formation de précipité, tandis que la solution plus diluée c) n'a subi aucun changement appréciable après la période de stockage de quatre mois.
Contrairement à ce qui précède, les solutions de streptomycine connues ont fréquemment subi une décoloration marquée après un stockage de trois mois à température ambiante et un précipité s'est formé après un stockage de deux mois seulement à 40 C.
EXEMPLE 3
On prépare une solution contenant : Sulfate de dihydrostreptomycine 325 gr.
Sulfate de streptomycine 345 gr.
Monothioglycérol (solution aqueuse à 50 %) 5 gr.
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Bisulfite de sodium 5 gr.
Citrate de sodium-2H 0 20 gr.
Phénol 2,5 gr.
Eau distillée 1000 cc
La solution , ainsi qu'une solution de contrôle (streptomyci- ne et dihydrostreptomycine dans de l'eau distillée) ont été préparées de la manière décrite, puis stockées à 40 C et 50 C. La solution est alors examinée à intervalles réguliers afin de vérifier la décoloration et les changements-de pH. La solution suivant l'invention et la solution de con- trôle sont toutes deux claires à l'origine et sont de teinte jaune-pâle.
Après stockage pendant 28 jours à 40 C, la solution suivant l'invention est restée claire et de teinte jaune, tandis qu'après 14 jours, la solu- tion de contrôle est devenue brun-foncé avec formation d'un précipité.
Après stockage à 50 C, la solution suivant l'invention est restée claire et de teinte jaune après 25 jours, mais elle a pris une teinte ambre après 30 jours, tandis que la solution de contrôle est devenue brun très foncé après 4 jours et s'est transformée après 9 jours en une masse solide noire carbonisée.
Un des facteurs de limitation que l'on rencontre lors de la pré- paration de solutions fortement concentrées de streptomycine, destinées à être injectées, est la viscosité des solutions contenant des concentrations élevées en sulfate de streptomycine. Les solutions contenant un mélange de sulfate de streptomycine et de sulfate de dihydrostreptomycine sont con- sidérablement moins visqueuses que les solutions ne contenant que du sul- fate de streptomycine et présentant sensiblement la même activité antibio- tique. Dès lors, dans le cas particulier des solutions stables plus acti- ves suivant l'invention, il est souhaitable que les agents antibiotiques soient constitués par un mélange de streptomycine et de dihydrostreptomy- cine.
A cet égard, il est à noter que toute référence faite dans le pré- sent mémoire et dans les revendications qui le terminent à des solutions de streptomycine englobe à la fois des solutions contenant un sel de strep- tomycine et des solutions contenant un mélange de sels de streptomycine et de dihydrostreptomycine.
Il est évident que les solutions de streptomycine stables sui- vant l'invention peuvent contenir d'autres substances thérapeutiquement ac- tives. Ainsi, à titre illustratif, des sels de pénicilline peuvent être ajoutés aux--solutions stables de streptomycine ou de streptomycine et de dihydrostreptomycine, lorsqu'on désire qu'une pluralité de substances acti- ves soient présentes dans une seule solution.
REVENDICATIONS.
1. Procédé pour la production de solutions de streptomycine à activité élevée, stabilisées contre la décoloration et la détérioration, dans lequel procédé on prépare d'abord une solution aqueuse contenant un agent tampon, un agent de stabilisation choisi dans le groupe constitué par le monothioglycérol, le monothiosorbitol et le monothioglucose, et un second agent de stabilisation choisi dans le groupe constitué par les sels des acides sulfureux et hydrosulfureux et les produits d'addition aldéhy- diques de ces sels, on stérilise la solution résultante et on y ajoute, en conditions aseptiques, un sel de streptomycine stérile.
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The present invention relates to stable aqueous solutions of streptomycin. More particularly, the invention relates to novel aqueous preparations of streptomycin, in which high concentrations of streptomycin in combination with a plurality of stabilizers resist discoloration, precipitation and deterioration for long periods of time.
One of the problems which have arisen in connection with the distribution and administration of streptomycin has been its relative instability in aqueous solution, even at room temperature, which is evidenced by the discoloration and loss of activity of the solutions in water. question. Various attempts have been made in the past to incorporate stabilizing agents into aqueous solutions of streptomycin. These trials have had some success with low streptomycin solutions.
However, there is a great need for solutions containing 400 to 600 mg / per cc and possibly even higher proportions of streptomycin and at such high concentrations the stabilizing agents employed heretofore have not been satisfactory. . Therefore, it was necessary in the case of streptomycin to be administered as a solution. tions with high activity, to provide this streptomycin in the form of a solid, to which water or sterile saline solution is added, so as to prepare the desired solution shortly before use.
It has now been discovered that solutions of high activity streptomycin can be effectively stabilized against deterioration and discoloration by adding to the solution, in relatively low concentrations, several stabilizers which individually do not possess, even at substantially concentrations. higher, the ability to stabilize strongly active solutions.
The invention therefore relates as improved products to aqueous solutions of streptomycin with high activity or to solutions containing both streptomycin and dihydrostreptomycin, buffered to a pH of about 6 and containing, as agents of stabilization, in an amount of about 0.1 to 1.0%, at least one substance selected from the group consisting of monothioglycerol, monothiosorbitol and monothioglucose, and in an amount of about 0.1 to 2.5%, at least one substance selected from the group consisting of salts of sulphurous and hydrosulphurous acids and aldehyde adducts of these salts. As typical substances of the last-mentioned group which are particularly effective, there may be mentioned sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate, potassium metabisulfite and sodium hydrosulfite.
The total amount of the two stabilizers should preferably be about 0.5 to 1.5% based on the streptomycin solution and, although the relative proportions of the two agents may vary, the best results have been obtained. were obtained by using one to two parts of sodium bisulfite or related substances, for each part of monothioglycerol or related material.
Heretofore, the best results have been obtained, using, in combination, about 0.2-0.7% monothioglycerol and about 0.25-0.75% sodium bisulfite, as stabilizers.
Although several of the known streptomycin salts, which are widely used as therapeutic agents, can be employed to prepare the improved stable solutions according to the invention, the most favorable results have been obtained with streptomycin sulfate and with mixtures of streptomycin sulphates and dihydrostreptomycin. These mixtures can advantageously contain appropriate amounts.
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approximately equivalent of streptomycin and dihydrostreptomycin.
It is important to give the solution a pH of about 5.0 to 6.5, but preferably about 6.0, because streptomycin gradually becomes less stable at higher, lower pHs. Adjustment and control of the pH can be done by adding a buffer, such as sodium citrate and, if necessary, a small amount of an acid or a base for pH adjustment. In the preferred solution according to the present invention and containing streptomycin sulfate, the addition of sodium citrate alone is generally sufficient to provide a pH of 6.
In addition to stabilizing agents and pH regulators, other components may be present, so as to provide pharmaceutically acceptable solutions of various types. Thus, for example, a small amount, i.e. 0.2-0.5%, of a preservative, such as phenol, is preferably added. It will also be noted that, although the improved solutions according to the invention are particularly suitable for being administered parenterally, the invention also encompasses the preparation of stable products intended for administration by the oral route. In the preparations for oral use, one or more of the usual flavoring agents can be provided.
The process for the preparation of the stable solutions according to the invention, in particular when they are intended to be administered parenterally, consists in first dissolving in the required quantity of water the stabilizing agents, the buffer and the preservative and sterilizing the resulting solution, for example by aseptic filtration. Sterile streptomycin is then dissolved under aseptic conditions in the sterilized vehicle and the resulting solution is clarified, if necessary, which is finally distributed into appropriate dispensing containers or vials, under aseptic conditions.
The following examples will serve to illustrate how a typical stable streptomycin solution according to the present invention can be prepared, but it is understood that these examples are given by way of non-limiting illustration.
EXAMPLE 1 Streptomycin sulfate 690 gr.
Sodium bisulfite 5 gr.
Sodium citrate - 2H20 20 gr.
Monothioglycerol 2.5 gr.
Phenol 2.5 gr.
Distilled water q. s.ad 1000 cc.
The solution is prepared by dissolving sodium bisulfite, monothioglycerol, sodium citrate and phenol in water and stabilizing the solution by aseptic filtration. Sterile streptomycin sulfate is then dissolved in the sterilized vehicle. The solution is clarified and then distributed, under aseptic conditions, in suitable vials.
In this example, sodium bisulfite can be replaced by equivalent amounts of sodium formaldehyde sulfoxylate, potassium methabisulfite, sodium hydrosulfite and the like; as for monothioglycerol, it can be replaced by monothiosorbitol or monothioglycose. Aqueous solutions of streptomycin prepared in this way often have a faint, but characteristic yellow coloration, which is due to certain impurities present in
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streptomycin used. These solutions, after storage at room temperature for periods of twelve months and longer, showed no significant change in color or antibiotic activity.
EXAMPLE 2.
A vehicle is prepared containing: Sodium bisulfite 33.35 gr.
Monothioglycerol 33.36 gr.
Sodium citrate 13336 gr.
Phenol-reactive 16.68 gr.
Water free from pyrogenic substances q.s.ad 4000.00 cc
The solids are dissolved in water until an overall volume of 4000 cc is obtained. The resulting solution is sterilized by filtration and fractions of this solution are used to prepare streptomycin solutions as follows: a) 950 gr. of sterile streptomycin sulfate are dissolved in a sufficient quantity of this solution, under sterile conditions, until a total volume of 1377 cc is obtained. The solution is left to stand at a temperature below 15 ° C, for about 48 hours, after which it is filtered and distributed in suitable vials or ampoules.
This solution contains the equivalent of 500 mgr. of streptomycin base per cc. b) 875 gr. of sterile streptomycin sulfate are dissolved in 761 cc of the sterile vehicle, resulting in a total volume of 1268 cc. The solution is cooled to less than 15 ° C. for about 48 hours, then filtered and placed in flasks. This solution contains the equivalent of 500 mgr of streptomycin base per cc. c) 690 gr. of sterile streptomycin sulfate are dissolved in 1600 cc of the vehicle, resulting in a total volume of 2000 cc. The resulting solution is cooled to about 1500 cc for about 48 hours, filtered and dispensed into appropriate vials or ampoules.
This solution contains the equivalent of 250 mgr of streptomycin base per this,
After storage at room temperature for three months, solutions a), b) and c) described above do not show any appreciable change in appearance or antibiotic activity. Under more severe test conditions, for example by storage at 40 C for five months, in the case of solutions a) and b), and for four months, in the case of solution c), it does not occur. appreciable change in antibiotic activity. On the other hand, the more concentrated solutions a) and b) gradually darken until they become light amber solutions, but without the formation of a precipitate, while the more dilute solution c) has not undergone any appreciable change after the four month storage.
Contrary to the above, the known streptomycin solutions frequently suffered marked discoloration after storage for three months at room temperature and a precipitate formed after storage for only two months at 40 C.
EXAMPLE 3
A solution is prepared containing: Dihydrostreptomycin sulfate 325 gr.
Streptomycin sulfate 345 gr.
Monothioglycerol (50% aqueous solution) 5 gr.
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Sodium bisulfite 5 gr.
Sodium citrate-2H 0 20 gr.
Phenol 2.5 gr.
Distilled water 1000 cc
The solution, as well as a control solution (streptomycin and dihydrostreptomycin in distilled water) were prepared as described, then stored at 40 C and 50 C. The solution is then examined at regular intervals in order to check for discoloration and changes in pH. Both the inventive solution and the control solution are originally clear and are pale yellow in color.
After storage for 28 days at 40 ° C., the solution according to the invention remained clear and yellow in tint, while after 14 days the control solution turned dark brown with formation of a precipitate.
After storage at 50 ° C., the solution according to the invention remained clear and yellow in color after 25 days, but it took an amber color after 30 days, while the control solution became very dark brown after 4 days and s 'is transformed after 9 days into a charred black solid mass.
One of the limiting factors encountered in the preparation of highly concentrated solutions of streptomycin for injection is the viscosity of the solutions containing high concentrations of streptomycin sulfate. Solutions containing a mixture of streptomycin sulfate and dihydrostreptomycin sulfate are considerably less viscous than solutions containing only streptomycin sulfate and showing substantially the same antibiotic activity. Therefore, in the particular case of the more active stable solutions according to the invention, it is desirable that the antibiotic agents consist of a mixture of streptomycin and dihydrostreptomycin.
In this regard, it should be noted that any reference made in the present specification and in the claims which terminate it to solutions of streptomycin encompasses both solutions containing a salt of streptomycin and solutions containing a mixture of streptomycin. streptomycin and dihydrostreptomycin salts.
It is evident that the stable streptomycin solutions according to the invention may contain other therapeutically active substances. Thus, by way of illustration, salts of penicillin can be added to stable solutions of streptomycin or streptomycin and dihydrostreptomycin, when a plurality of active substances is desired to be present in a single solution.
CLAIMS.
1. A process for the production of high activity streptomycin solutions stabilized against discoloration and deterioration, wherein the process first prepares an aqueous solution containing a buffering agent, a stabilizing agent selected from the group consisting of monothioglycerol , monothiosorbitol and monothioglucose, and a second stabilizing agent selected from the group consisting of salts of sulphurous and hydrosulphurous acids and aldehyde adducts of these salts, the resulting solution is sterilized and added thereto. aseptic conditions, a sterile streptomycin salt.