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La présente invention se rapporte à la production de prépara- tions thérapeutiques colloïdales contenant du fer, convenant pour être uti- lisées en injection parentérale et du type dénommé d'une manière générale "préparations injectables de fer colloïdal".
On sait que l'on peut utiliser les préparations dites nd'oxy- de de fer sucré" par injection en vue du traitement des anémies provenant d'une carence en fer. Ces préparations consistent essentiellement en solu- tions aqueuses contenant de l'hydroxyde ferrique sous forme colloïdale et ;
stabilisées par la présence de sucres (en particulier de saccharose) ou de mélanges de sucres modifiés éventuellement au préalable par traitement par la chaleur, le mélange des composés étant effectué en présence d'une base appropriéeo
Bien que ces matières puissent être injectées par voie intra- veineuse sans effets toxiques, elles présentent des inconvénients dans le cas d'injections intramusculaires ou hypodermiques, car la pression osmoti- que élevée et l'alcalinité possible de ce type de solutions rendent les in- jections intramusculaires habituellement très douloureuses en causaht une inflammation au point d'injection.. même aux doses inférieures aux doses thé- rapeutiques normales.
Il est plus évident encore que ces produits ne con- viennent pas aux injections intramusculaires si l'on considère qu'ils ne sont pas absorbés de façon appréciable par cette voie.
On estime qu'une solution de fer destinés aux injections in- tramusculaires doit satisfaire aux exigences suivantes a) elle ne doit pas modifier le pH des fluides du corps; b) elle doit être isotonique avec le fluide des tissus; c) elle doit être stable en présence des protéines et des électrolytes ; d) elle doit être facilement utilisable pour la synthèse de l'hémoglobine; e) elle doit être rapidement absorbée et ne doit être excrétée que lentement ; f) elle doit contenir le maximum de fer sous un volume minimum, c'est-à-dire 3 à 5% de fer élémentaire en solution; g) elle doit n'être que peu toxique; h) elle doit être facile à reproduire ; i) elle doit enfin se conserver aisément.
La présente invention a pour objet principal une préparation de fer colloïdale convenant plus particulièrement pour le traitement des anémies provenant d'une carence de fer, pouvant avantageusement être administrée par injection intramusculaire (bien qu'elle puisse aussi être administrée par voie intraveineuse) et présentant une bonne tolérance, sans causer d'effets secondaires locaux ou généreux indésirables, L'invention a encore pour objet un colloïde contenant du fer, sensiblement exempt d'ions fer, pouvant être administré à des doses propres à la production de la réaction thérapeutique désirée et permettant une absorption rapide du fer dans le torrent circulatoire sans réactions systémiques fâcheuses telles que va- sodilatation" céphalées, douleurs lombaires, vomissements et perte de conscience.
Compte tenu des objets précités, une préparation de fer thérapeutiquement efficace selon la présente invention consiste essentiellement en un complexe d'hydroxyde ferrique colloïdal et de dextrane que l'on suppose nouveau en soi. L'invention concerne également une préparation de fer colloïdale constituée d'un produit obtenu en chauffant ensemble un dex-
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trané approprié soluble dans l'eau c'est-à-dire ayant un poids moléculaire approprié (déterminé par sa viscceité intrinsèque). une solution ou suspen- sion d'un composé férrique convenable. c'est-à-dire conforme aux spécifications ci-après. et un excès d'une base convenable. le pH de la préparation étant réglé sensiblement. si cela est nécessaire.::
à une valeur comprise entre 4 et Il.0 c'est-à-dire dans la gamme dans laquelle la préparation semblé pouvoir conserver sa stabilité pendant un temps raisonnable. Il est toutefois nécessaire que la préparation colloïdale ait un pH propre à 1'injection, c'est-à-dire en fait compris entre 5,5 et 8,5. et de préférence égal à 6.5.
L'invention concerne également un procédé simple et'commode de production de ces préparations de fer colloïdal, ce procédé consistant à dissoudre un dextrane soluble dans l'eau dans une solution ou suspension d'un composé ferrique tel que spécifié et à ajouter un excès d'une base convenable. puis à chauffer si nécessaire pour former une solution collol- daleo Le pH de la préparation est finalement réglé comme'indiquée On peut également dissoudre le dextrane dans la base. à laquelle on ajoute'alors le composé ferrique en solution ou en suspension, puis traiter le produit comme ci-dessus.
Bien que la structure moléculaire du produit ne soit pas encore connue avec certitude et qu'elle ne puisse être définie qu'empiriquement. il est possible que la préparation de fer à usage parentéral peut consister éventuellement. en une solution aqueuse d'un complexe d'hydroxyde ferri- que colloïdal et d'une quantité de dextrane suffisante pour stabiliser la solution de manière satisfaisante pour l'injection.
sans contenir toutefois une quantité d'hydroxyde ferrique telle qu'elle nécessite un excès de dextrane incompatible à d'autres égards avec 1'injectabilité, par exemple avec la consistance de la solutiono Si la teneur en fer est excessive,,, la quantité de dextrane nécessaire pour stabiliser le fer est si élevée que la préparation de fer est trop visqueuse pour être injectée par voie parentérale et il existe par ailleurs un rapport minimum dextrane/fer au-dessous duquel le fer ne peut être stabilisé de manière convenable pour 1'injectabilité.
Le dextrane partiellement dépolymérisé utilisé à titre de matière première provient de dextrane brut obtenu par des procédés connus par culture. dans des conditions soigneusement déterminées de température. de microorganismes convenables tels que le Leuconostoc mensenteroïdes. dénommé encore Betacoccus arabinsoaceus. dans un milieu nutritif contenant une òr- te proportion de saccharoseo On sait encore que le dextrane brut fortement polymérisé donne naissance. par dégradation partielle.. par exemple par traitement au moyen d'un acide minéral étendu.
à des formes polymères plus simples polydispersées au sein de leurs solutions aqueuses, d'où il est possible de précipiter des fractions de poids moléculaires différents par addition d'un liquide organique approprié soluble dans l'eau tel que l'alcool méthylique. l'alcool éthylique ou l'acétoneo Ces produits de dégradation sont formés de résidus de glucose réunis principalement par des liaisons alpha-lg6 et. à un degré moindre.. alpha-1:4.
Une fraction de cette sorte convient à titre de matière pré- mière pour l'invention, mais la gamme moléculaire de ce dextrane dégradé doit être choisie d'après les caractères physiques tels que la viscosité intrinsèque de la solution contenant la concentration minimum de dextrane fractionné nécessaire à l'obtention d'une stabilité continue de la solution de fer injectable par voie parentérale plutôt que d'après les effets physiologiques de la fraction de dextrane elle-même, dont l'importance est secondaire
On entend ici par "viscosité intrinsèque" la valeur limite sp/c pour une dilution infinie, formule dans laquelle , sp représente
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la viscosité spécifique,,, correspondant à m r-1, où n r est la viscosité relative,,
Le terme c représente la concentration du corps en solution et toutes les déterminations sont effectuées à 25 C.
On a constaté que l'on pouvait préparer des solutions stables de fer colloïdal à l'aide de fractions de dextrane ayant une viscosité in- trinsèque comprise entre 0,025 et 0,5. mais la quantité de fer stabilisé par unité de poids de dextrane fractionné diminue quand la viscosité intrin- sèque du dextrane colloïdal augmentée La teneur en fer d'une solution con- sidérée comme adéquate pour les injections parentérales est d'au moins 2%. et les présentes recherches qui ont conduit à l'invention ont montré que, pour obtenir une préparation stable utilisable le dextrane choisi à titre de matière première devait avoir une viscosité intrinsèque limite maximum ne dépassant pas notablement 0,2.
On peut obtenir une préparation thérapeutiquement utile contenant 3 à 5% de fer élémentaire (ce qui correspond à 6 à 10% d'hydroxyde ferrique) à l'aide d'une fraction de dextrane ayant une viscosité intrinsèque de 0,03 à 0,06, pour une teneur en dextrane partiellement dépolymérisé d'environ 30 à 50 %.
Il est possible de produire l'hydroxyde ferrique colloïdal en présence du dextrane fractionné en chauffant une solution aqueuse d'un composé ferrique approprié avec une solution du dextrane et un excès d'une base appropriée soluble dans l'eauo
Les composés ferriques convenables sont (i) les sels ferriques solubles dans l'eau tels que le chlorure., le nitrate, le sulfate ou l'acétate et les sels doubles comme le sulfate ferrico-ammonique, ou leurs équivalents chimiques ; (il) les sels ferriques oxygénés préparés par dissolution d'hydroxyde ferrique dans une solution d'un sel ferrique, la solution dialysée de fer du Codex britannique et l'hydroxyde ferrique fraîchement précipité et lavé; (iii) un composé ferrique quelconque qui, alcalinisé en présence de dextrane, donne naissance à de l'hydroxyde ferrique.
La base préférée suivant l'invention est l'hydroxyde de sodium, mais il est possible de faire appel à d'autres bases telles que les hydro- xydes de lithium. de potassium et d'ammonium,\) ainsi qu'aux carbonates de lithium,, de sodium et de potassium, ou à leurs équivalents chimiqueso
On peut également obtenir par le procédé suivant l'invention des préparations stables propres aux injections intramusculaires à l'aide de citrate ferrique, de citrate ferrico-ammonique et de glycéro-phosphate ferrique.
mais il est alors nettement désirable d'utiliser une base caus- tique.. telle la soude, à titre d'agent d'alcalinisation du mélange en cours de préparation.,
On a, en outre, constaté que les nouvelles préparations colloï- dales injectables de fer peuvent être rpndues presque isotoniques avec le sang et peuvent être débarrassées des électrolytes qui se forment en même temps à titre de sous-produits.. à l'aide de l'une ou l'autre des techniques suivantes : (i) On soumet une préparation suivant l'invention à la dialyse à l'aide d'eau courante.. jusqu'à l'obtention de la pression osmotique désirée.
(il) On mélange une préparation suivant l'invention avec un solvant approprié miscible à l'eau tel que l'alcool méthylique, l'alcool éthylique ou l'acétone., en quantité suffisante pour séparer le colloïde.,, on sépare celui-ci de la solution et'on le redissout dans l'eau distillée à la concentration -voulue.
Il peut arriver qu'une préparation de fer pour injection parentérale obtenue par le présent procédé spit légèrement hypotonique. Ainsi.
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l'abaissement du point de congélation d'une solution colloïdale contenant environ 5% de fer élémentaire telle qu'on la prépare normalement pour les injections intramusculaires est souvent inférieur à 0,53 C. (abaissement approximatif obtenu avec le chlorure de sodium isotonique).
On peut alors ajouter une quantité convenable d'une substance inoffensive appropriée telle que le chlorure de sodium ou le glucose pour amener l'abaissement du point de congélation de la préparation jusqu'à cette valeur de 0,53 C
Si le pH d'une préparation de fer colloïdale suivant l'inven- tion est situé en dehors de la gamme de 5,5 à Sa 5 on peut ajouter,, avant stérilisation, une quantité suffisante d'une base ou d'un acide, suivant les cas.. pour qu'une valeur de pH comprise entre ces limites et de préférence, à 6,5. soit finalement atteinte pour l'usage clinique.
La stérilis '.tion des préparations obtenues conformément à 1'in- véntion peut être effectuée en traitant à l'autoclave ces préparations dans leur récipient définitif (par exemple en ampoules) pendant 30 minutes sous une pression de vapeur de 0,7 kg/cm2. ce qui correspond à une température de 1150 c.
Quand on déshydrate les solutions colloïdales préparées conformément à l'invention,, par exemple par évaporation sous pression réduite ou séparation suivie de dessiccation du produit colloïdal précipité par addition à la solution d'un solvant miscible à l'eau tel que le méthanol,, l'éthanol ou l'acétone, on peut obtenir des préparations solides pouvant être amenées % nouveau sous forme de solution colloïdale injectable de fer par addition d'eau distilléeo
L'essai de toxicité par voie intraveineuse sur une souris montre que la dose léthale pour une mortalité de 50% des sujets d'une préparation obtenue conformément à l'invention dépasse 600 mgo par kilogramme.
Ce résultat est très supérieur à la meilleure préparation commerciale connue d'oxyde de fer sucré qui, dans des conditions dressai similaires, manifeste une dose léthale à 50 % de 300 mgo par kilogrammeo
Les essais de toxicité par injection parentérale des préparations à des souris par voie intramusculaire ont montré qu'il n'était pas possible d'administrer une dose de préparation assez forte pour touer les animaux d'essai (souris ou rats) aux maxima praticables par voie intramus- culaire. à savoir 5 cm3/kg., ce qui correspond à 250 mgo de fer par kilogramme.
Les exemples suivants montrent des modes de préparation détaillés conformément à 1'inventicn, mais ils ne sont nullement limitatifs.
EXEMPLE 1.
A 25 grammes de dextrane partiellement dépolymérisé ayant une viscosité intrinsèque de 0,07, dissous dans 50 cm3 d'eau, on ajoute 15 grammes d'hydroxyde de sodium en solution dans 25 cm3 d'eau. puis 40 cm3 d'une solution de chlorure ferrique à 30 % en poids/volume On chauffe le mélange à l'ébullition pendant 15 minutes et on laisse refroidir à la température ambianteo On élimine les solides insolubles par centrifugation et on dialyse la solution à l'aide d'eau courante pendant environ 24 heures, à l'aide d'un tube formé par le produit commercial dénommé "Cellophane". On concentre la solution dialysée sous une pression réduite de manière à obtenir une solution limpide et stable contenant 1?équivalent de 4,15% de fer élémentaire.
On filtre de nouveau le produit et on le stérilise par passage à l'autoclave sous une pression de vapeur de 0,7 kg/cm2 pendant trente minutes le pH final étant de 6,8. L'abaissement du point de congélation de la préparation est de 0,18 Co par rapport à l'eau pureo Une addition de 0,6% en poids/volo de chlorure de sodium le porte à 0,6 c.
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L'essai de toxicité par voie intraveineuse sur la souris mon- tre que la dose léthale pour une mortalité de 50% des sujets est d'environ 800 mg/kiloo
EXEMPLE 2
A 25 grammes de dextrane partiellement dépolymérisé ayant une viscosité intrinsèque de 0,05, en solution dans 50 cm3 d'eau, on ajoute
15 grammes d'hydroxyde de sodium dans 25 cm3 d'eau, puis 22 grammes de ci- trate ferrique dans 200 cm3 d'eauo On chauffe le mélange pendant environ
2 heures à 65 C., en agitant,, on filtre la solution rouge foncé obtenue et on la refroidit On agite le filtrat avec de l'alcool éthylique à 95%,on filtre le précipité sirupeux formé avant de le redissoudre dans environ 1 litre d'eau distillée.
On précipite de nouveau le produit à partir de cet- te solution aqueuse dans les mêmes conditions.. et on le redissout dans l'eau,
On évapore la solution aqueuse filtrée sous pression réduite à 45 Co jus- qu'à ce que la solution contienne 5% de Fe, déterminés par dosage.
REVENDICATIONS.
1. Préparation thérapeutiquement efficace, consistant essentiel.- lement en un complexe de dextrane et d'hydroxyde ferrique colloïdal.
2. Préparation de fer colloïdale constituée par le produit obtenu en faisant réagir ensemble un dextrane approprié soluble dans l'eau, une solution ou suspension d'un composé ferrique convenable et un excès d'une base appropriée, le pH de la préparation étant subséquemment réglée, si cela est nécessaire à une valeur comprise entre 4 et 11.
3. Préparation de fer colloïdale constituée par le produit obtenu en faisant réagir ensemble un dextrane approprié soluble dans l'eau, une solution ou suspension d'un composé ferrique convenable et un excès d'une base appropriée. le pH de la préparation étant subséquemment réglée pour l'injection à une valeur comprise entre 5,5 et 8,5 et, de préférence. à 6,5.
40 Préparation de fer colloïdal suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé ferrique utilisé peut être l'un des composés suivants ou un mélange de ceux-ci : chlorure, nitrate, sulfate, acétate ferrique. sulfate ferrico-ammonique ou leurs équivalents chimiques. liquor ferri dialysati (Codex britannique) ou oxyde ferrique hydraté fraîchement précipité et lavéo 5. Préparation de fer colloïdal suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 4. caractérisée en ce que le dextrane soluble dans l'eau présente une viscosité intrinsèque comprise entre 0,025 et 0,25, mesurée à 25 C.
60 Préparation de fer colloïdal suivant l'une ou l'autre des revendications 2 à 5. caractérisée en ce que la base est un hydroxyde.
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The present invention relates to the production of colloidal iron-containing therapeutic preparations suitable for use in parenteral injection and of the type generally referred to as "colloidal iron injectables".
It is known that the so-called sugar-iron oxide preparations can be used by injection for the treatment of anemia resulting from iron deficiency. These preparations consist essentially of aqueous solutions containing hydroxide. ferric in colloidal form and;
stabilized by the presence of sugars (in particular sucrose) or mixtures of sugars optionally modified beforehand by heat treatment, the mixing of the compounds being carried out in the presence of an appropriate base
Although these materials can be injected intravenously without toxic effects, they have drawbacks in the case of intramuscular or hypodermic injections, since the high osmotic pressure and the possible alkalinity of this type of solution make them ineffective. - Intramuscular jections usually very painful causing inflammation at the injection site, even at doses lower than normal therapeutic doses.
It is even more evident that these products are not suitable for intramuscular injections if one considers that they are not appreciably absorbed by this route.
It is believed that an iron solution for intramuscular injections should meet the following requirements a) it should not alter the pH of body fluids; b) it must be isotonic with tissue fluid; c) it must be stable in the presence of proteins and electrolytes; d) it must be easily usable for the synthesis of hemoglobin; e) it should be rapidly absorbed and should only be excreted slowly; f) it must contain the maximum amount of iron in a minimum volume, that is to say 3 to 5% elemental iron in solution; g) it must be of low toxicity; h) it must be easy to reproduce; i) finally, it must be easily stored.
The main object of the present invention is a colloidal iron preparation suitable more particularly for the treatment of anemia resulting from iron deficiency, which can advantageously be administered by intramuscular injection (although it can also be administered by the intravenous route) and exhibiting good tolerance, without causing undesirable local or generous side effects, the invention also relates to an iron-containing colloid, substantially free of iron ions, which can be administered at doses suitable for producing the desired therapeutic reaction and allowing rapid absorption of iron into the circulatory torrent without adverse systemic reactions such as vasodilation, headache, lower back pain, vomiting and loss of consciousness.
In view of the above objects, a therapeutically effective iron preparation according to the present invention consists essentially of a complex of colloidal ferric hydroxide and dextran which is believed to be novel per se. The invention also relates to a colloidal iron preparation consisting of a product obtained by heating together a dex-
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Appropriate tranea soluble in water, i.e. having an appropriate molecular weight (determined by its intrinsic viscosity). a solution or suspension of a suitable ferric compound. that is to say conforms to the following specifications. and an excess of a suitable base. the pH of the preparation being adjusted substantially. if that is necessary.::
to a value between 4 and Il.0, that is to say in the range in which the preparation seemed to be able to maintain its stability for a reasonable time. However, it is necessary for the colloidal preparation to have a pH suitable for injection, that is to say in fact between 5.5 and 8.5. and preferably equal to 6.5.
The invention also relates to a simple and convenient method of producing such colloidal iron preparations, which method comprises dissolving a water-soluble dextran in a solution or suspension of a ferric compound as specified and adding an excess. from a suitable base. then heating if necessary to form a collol-daleo solution. The pH of the preparation is finally adjusted as indicated. The dextran can also be dissolved in the base. to which is then added the ferric compound in solution or in suspension, then treat the product as above.
Although the molecular structure of the product is not yet known with certainty and can only be defined empirically. it is possible that the preparation of iron for parenteral use may possibly consist. into an aqueous solution of a complex of colloidal ferric hydroxide and an amount of dextran sufficient to stabilize the solution satisfactorily for injection.
without, however, containing an amount of ferric hydroxide such as to require an excess of dextran incompatible in other respects with the injectability, for example with the consistency of the solution o If the iron content is excessive ,,, the amount of dextran required to stabilize iron is so high that the iron preparation is too viscous to be injected parenterally and there is also a minimum dextran / iron ratio below which iron cannot be adequately stabilized for the purpose. injectability.
The partially depolymerized dextran used as a raw material comes from crude dextran obtained by known methods by cultivation. under carefully determined temperature conditions. suitable microorganisms such as Leuconostoc mensenteroids. also called Betacoccus arabinsoaceus. in a nutrient medium containing a high proportion of sucroseo It is also known that highly polymerized crude dextran gives rise. by partial degradation, for example by treatment with an extended mineral acid.
to simpler polymeric forms polydispersed within their aqueous solutions, from which it is possible to precipitate fractions of different molecular weights by addition of a suitable organic liquid soluble in water such as methyl alcohol. ethyl alcohol or acetoneo These degradation products are formed from glucose residues joined mainly by alpha-lg6 bonds and. to a lesser degree .. alpha-1: 4.
Such a fraction is suitable as the raw material for the invention, but the molecular range of this degraded dextran should be chosen on the basis of physical characteristics such as the intrinsic viscosity of the solution containing the minimum concentration of fractionated dextran. necessary to achieve continued stability of the iron solution for parenteral injection rather than based on the physiological effects of the dextran fraction itself, of secondary importance
The term “intrinsic viscosity” is understood here to mean the limit value sp / c for an infinite dilution, formula in which, sp represents
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the specific viscosity ,,, corresponding to m r-1, where n r is the relative viscosity ,,
The term c represents the concentration of the body in solution and all determinations are made at 25 C.
It has been found that stable solutions of colloidal iron can be prepared using dextran fractions having an intrinsic viscosity between 0.025 and 0.5. but the amount of stabilized iron per unit weight of fractionated dextran decreases as the intrinsic viscosity of the colloidal dextran is increased. The iron content of a solution considered adequate for parenteral injections is at least 2%. and the present research which led to the invention has shown that, in order to obtain a stable preparation which can be used, the dextran chosen as raw material must have a maximum limit intrinsic viscosity not notably exceeding 0.2.
A therapeutically useful preparation containing 3 to 5% elemental iron (corresponding to 6 to 10% ferric hydroxide) can be obtained by using a dextran fraction having an intrinsic viscosity of 0.03 to 0, 06, for a partially depolymerized dextran content of about 30 to 50%.
It is possible to produce the colloidal ferric hydroxide in the presence of the fractionated dextran by heating an aqueous solution of a suitable ferric compound with a solution of the dextran and an excess of a suitable water soluble base.
Suitable ferric compounds are (i) water soluble ferric salts such as chloride, nitrate, sulfate or acetate and double salts such as ferric ammonium sulfate, or their chemical equivalents; (ii) oxygenated ferric salts prepared by dissolving ferric hydroxide in a solution of a ferric salt, the dialyzed solution of British Codex iron and freshly precipitated and washed ferric hydroxide; (iii) any ferric compound which, when made alkaline in the presence of dextran, gives rise to ferric hydroxide.
The preferred base according to the invention is sodium hydroxide, but it is possible to use other bases such as lithium hydroxides. potassium and ammonium, \) as well as lithium carbonates, sodium and potassium, or their chemical equivalents
Stable preparations suitable for intramuscular injections can also be obtained by the process according to the invention using ferric citrate, ferric-ammonium citrate and ferric glycero-phosphate.
but it is then clearly desirable to use a causative base, such as sodium hydroxide, as the alkalinizing agent of the mixture being prepared.
It has furthermore been found that the new colloidal injectable iron preparations can be made almost isotonic with the blood and can be freed of the electrolytes which are formed at the same time as by-products. one or the other of the following techniques: (i) A preparation according to the invention is subjected to dialysis using running water ... until the desired osmotic pressure is obtained.
(II) A preparation according to the invention is mixed with a suitable water-miscible solvent such as methyl alcohol, ethyl alcohol or acetone, in an amount sufficient to separate the colloid. ,, the one is separated. this is in the solution and is redissolved in distilled water at the desired concentration.
It may happen that an iron preparation for parenteral injection obtained by the present process is slightly hypotonic. So.
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the lowering of the freezing point of a colloidal solution containing about 5% elemental iron as normally prepared for intramuscular injections is often less than 0.53 C. (approximate lowering obtained with isotonic sodium chloride) .
A suitable amount of a suitable harmless substance such as sodium chloride or glucose can then be added to bring the freezing point of the preparation down to this value of 0.53 C.
If the pH of a colloidal iron preparation according to the invention is outside the range of 5.5 to 5, a sufficient quantity of a base or an acid may be added before sterilization. , depending on the case .. so that a pH value between these limits and preferably at 6.5. is ultimately achieved for clinical use.
The sterilization of the preparations obtained according to the invention can be carried out by autoclaving these preparations in their final container (for example in ampoules) for 30 minutes under a vapor pressure of 0.7 kg / cm2. which corresponds to a temperature of 1150 c.
When the colloidal solutions prepared in accordance with the invention are dehydrated, for example by evaporation under reduced pressure or separation followed by desiccation of the colloidal product precipitated by adding to the solution a water-miscible solvent such as methanol, ethanol or acetone, one can obtain solid preparations which can be introduced% new in the form of an injectable colloidal solution of iron by adding distilled water.
The intravenous toxicity test on a mouse shows that the lethal dose for a mortality of 50% of the subjects of a preparation obtained in accordance with the invention exceeds 600 mgo per kilogram.
This result is far superior to the best known commercial preparation of sweet iron oxide which, under similar training conditions, exhibits a 50% lethal dose of 300 mgo per kilogram.
The toxicity tests by parenteral injection of the preparations in mice intramuscularly showed that it was not possible to administer a dose of the preparation high enough to affect the test animals (mice or rats) at the maximum practicable by intramuscular route. namely 5 cm3 / kg., which corresponds to 250 mgo of iron per kilogram.
The following examples show detailed preparation methods according to the invention, but they are in no way limiting.
EXAMPLE 1.
To 25 grams of partially depolymerized dextran having an intrinsic viscosity of 0.07, dissolved in 50 cm3 of water, is added 15 grams of sodium hydroxide dissolved in 25 cm3 of water. then 40 cm3 of a 30% w / v solution of ferric chloride The mixture is heated to boiling for 15 minutes and allowed to cool to room temperature o The insoluble solids are removed by centrifugation and the solution is dialyzed with water. using running water for about 24 hours, using a tube formed by the commercial product called "Cellophane". The dialyzed solution is concentrated under reduced pressure to obtain a clear and stable solution containing 1 equivalent of 4.15% elemental iron.
The product is filtered again and sterilized by autoclaving under a vapor pressure of 0.7 kg / cm2 for thirty minutes, the final pH being 6.8. The lowering of the freezing point of the preparation is 0.18 Co relative to pure water. An addition of 0.6% w / v sodium chloride brings it to 0.6 c.
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The intravenous toxicity test in mice shows that the lethal dose for 50% mortality is about 800 mg / kg.
EXAMPLE 2
To 25 grams of partially depolymerized dextran having an intrinsic viscosity of 0.05, dissolved in 50 cm3 of water, is added
15 grams of sodium hydroxide in 25 cm3 of water, then 22 grams of ferric citrate in 200 cm3 of water o The mixture is heated for approximately
2 hours at 65 ° C., with stirring, the dark red solution obtained is filtered and cooled The filtrate is stirred with 95% ethyl alcohol, the syrupy precipitate formed is filtered off before redissolving it in about 1 liter of distilled water.
The product is precipitated again from this aqueous solution under the same conditions and redissolved in water,
The filtered aqueous solution is evaporated under reduced pressure at 45 Co- until the solution contains 5% Fe, determined by assay.
CLAIMS.
1. Therapeutically effective preparation, consisting essentially of a complex of dextran and colloidal ferric hydroxide.
2. Preparation of colloidal iron consisting of the product obtained by reacting together a suitable dextran soluble in water, a solution or suspension of a suitable ferric compound and an excess of a suitable base, the pH of the preparation subsequently being set, if necessary to a value between 4 and 11.
3. A colloidal iron preparation consisting of the product obtained by reacting together a suitable water-soluble dextran, a solution or suspension of a suitable ferric compound and an excess of a suitable base. the pH of the preparation being subsequently adjusted for injection to a value between 5.5 and 8.5 and, preferably. to 6.5.
40 Preparation of colloidal iron according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the ferric compound used can be one of the following compounds or a mixture thereof: chloride, nitrate, sulphate, acetate ferric. ferric ammonium sulphate or their chemical equivalents. liquor ferri dialysis (British Codex) or hydrated ferric oxide freshly precipitated and washed 5. Preparation of colloidal iron according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the water-soluble dextran has an intrinsic viscosity between 0.025 and 0.25, measured at 25 C.
60 Colloidal iron preparation according to any one of claims 2 to 5, characterized in that the base is a hydroxide.