<Desc/Clms Page number 1>
MERCK & C. Ine. résidant à RAHWAY, New Jersey ( E.U.A.).
COMPOSITIONS THERAPEUTIQUEMENT ACTIVES ET PROCEDE POUR LEUR OBTENTION.
La présente invention est relative à une nouvelle composition thé- rapeutique convenant pour le traitement de certaines infections dues à des protozoaires et, plus particulièrement, à une préparation pharmaceutique nouvelle et hautement efficace pour le traitement de la vaginite due au Trochomonas vaginalis.
Le trichomonas vaginalis, protozoaire parasitaire, infecte essentiel lement le vagin humain et constitue l'agent étiologique, d'une forme très en- nuyeuse et très répandued'infection vaginale, à savoir la vaginite due au Trichomonas vaginalis,
Divers médicaments et modes de traitement ont été employés jusqu'à présent dans le traitement de la vaginite due au Trichomonas vaginalis, mais tous ces médicaments et modes de traitement ont été sujets à de nombreux inconvénients et limitations.Des acides organiques, tels que les acides acétique, lactique et citrique, sont communément utilisés, mais se caractérisent par leur très faible action trichomonadicide et, dans maints cas, ces acides ne permettent pas d'éliminer de manière satisfaisante, l'infection, même si le traitement est poursuivi pendant de longues périodes.Le picrate d'argent,
qui constitue un autre agent thérapeutique d'usage courant possède de bonnes propriétés trichomonadicide, mais il présente l'inconvénient de produire fréquemment des sensibilisations, des argyrismes sérieux, etc.... tansis qu'il produit des taches esthétiquement inacceptables. Le nitrate et l'acétate phénylmercurique sont des composés trichomonadicides actifs,mais on leur impute de l'instabilité, sauf dans une gamme de pH limitée (7,4 à 7,6), qui diffère considérablement du pH d'un vagin humain modérément ou fortement infesté par le Trichomonas vaginalis D'autres préparations utilisant divers agents en poudre, notamment de l'acide borique, de la diiodo- quinone, du lactose,
de la dextrose et du picrate d'argent, sont commune-
<Desc/Clms Page number 2>
ment appliquées par insufflation dans le vagin infecté. Toutefois, on a pré- t3ndu que l'insufflation vaginale chez les femmes enceintes engendre des em- bolies et même la mort et cette méthode est, à présent, sévèrement critiquée et peu fréquemment utiliséeo Pour les raisons indiquées'plus haut et pour d'autres raisons, on désire depuis longtemps disposer d'un trichomonadicide satisfaisante
La présente invention a pour objet une préparation thérapeutique et une technique nouvelles et améliorées pour le traitement de la vaginite due au Trichomonas vaginalis,
en obviant aux inconvénients des médicaments et modes de traitement employés jusqu'à présente
L'invention a également pour objet une composition thérapeutique caractérisée par un pouvoir trichomonadicide élevé et capable de soulager symptomatiquement les patients souffrant de vaginite due au Trichomonas vaginalis,sans causer d'irritation du tissu humain, auquel la composition est appliquée topiquement.
U invention a encore pour objet une composition exempte de tou- tes réactions secondaires nuisibles sur le patient, capable d'être utilisée sans danger à domicile par le patient, suivant le traitement prescrit par le médecin,se caractérisant par un degré d'efficacité élevé pour le traitement de la vaginite due au Trichomonas vaginalis,et exempte de toute tendance à produire des taches, lorsqu'elle est utilisée dans le but auquel elle est destinée.
D'autres objets et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description suivante.
Les objets précités peuvent être réalisés, conformément à la pré- sente invention, qui est basée sur la découverte selon laquelle des prépa- rations thérapeutiques, sous la forme de crèmes ou de vaselines, ou gelées, contenant du 2-amino-5-nitrothiazol ou du 2-acylamino-5-nitrothiazol comme agents actifs, possèdent une activité trichomonadicide d'un degré élevé et produisent, par application topique dans le vagin, un allégement rapide des symptômes de la vaginite, due au Trichomonas vaginalis,et une pour- centage élevé de guérisons.
Le 2-amino-5-aitrothiazol et les 2-acylamino- 5-nitrothiazols peuvent être représentés par la formule générale suivante
EMI2.1
dans laquelle R désigne- ce l'hydrogène ou un radical acyle et, de préfé- rence, un radical acyle ne comportant pas plus de 10 atomes de carboneo Les dérivés acylés du 2-amino-5-nitrothiazol, dans lesquels le radical acyle est un radical acétyle propionyle, butyryle, isobutynyle,caproyle,oulauroyle se sont révélés être des agents trichomonadicides particulièrement efficaces dans les préparations thérapeutiques suivant la présente invention.
L'activité trichomonadicide in vitro des 2-acylamino-5-nitro- thiazol a été démontrée par une série d'essais, qui ont établi la concentration d'inhibition minimum de ces composée. La concentration d'inhibition minimum est la concentration minimum d'un composé trichomonadicide, capable d'inhiber la croissance des Trichomonas vainalis et de tuer
<Desc/Clms Page number 3>
ces microorganismes dans un milieu de culture9capable à lui seul de supporter une croissance vigoureuse des microorganismes et contenant le composé trichomonadicide.
Lors des essais en vue de déterminer les concentrations d'inhi- bition minimum, 0,05 ce d'une culture de 48 heures de Trichomonas vaeina- lis a été placé dans une série de tubes contenant 10 ce du milieu de cul- ture et des quantités croissantes du composé à essayer.Le milieu de cul- ture inoculé a alors été incubé à 37 C pendant neuf jours et a été exa- miné, avec un verre groississant, après deux, cinq, sept et neuf jours.
EMI3.1
La concentration deinhibition minimum du composé examiné est la concentra- tion que possède le composé présent dans le tube, dans lequel aucun micro-
EMI3.2
organisme viable n9est présent après neuf jours. Si aucun microorganisme viable n'est présent lors d'un examen effectué moins de neuf jours après l'inoculation, la concentration du composé est supérieure à la concentra- tion d'inhibition minimum. Par contre, si des microorganismes viables sont encore présents après neuf jours, la concentration du composé est infé- rieure à la concentration d'inhibition minimum.
Les résultats des essais exécutés avec des 2-acylamino-5-nitrothiazols et avec le 2-amino-5-nitro-
EMI3.3
thiazol non acylé.sontdonnés dans le tableau suivant
EMI3.4
Composé Concentration d'inhibition minimum en ZQMA par cco 2-amino-5-nitrothiazol 13 80 2-acetylamino-5-!-nitrothiazol 0,33 - li,2D
EMI3.5
<tb> 2-propionylamino-5-nitrothiazol <SEP> 230
<tb>
<tb> 2-butyrylamino-5-nitrothiazol <SEP> 0,47 <SEP> - <SEP> 0,94
<tb>
<tb> 2-caproylamino-5-nitrothiazol <SEP> 0,
93
<tb>
<tb> 2-iso-caproylamino-5-nitrothiazol <SEP> 1980
<tb>
EMI3.6
2-lauroylamino-5-nitrothiazol 1910
EMI3.7
Lors de l9utilisation des trichomonadicides selon la présente invention pour le traitement de la vaginite due au Trichomonas vaeinalis un ou plusieurs des agents actifs sont uniformément répartis dans un vé- hicule chimiothérapeutique appropriée chimiquement compatible avec le trichomonadicide particulier choisi, n'inhibant pas Inaction de l'agent
EMI3.8
efficace sur le Trichomonas vaginales et sensiblement inoffensif pour la muqueuse vaginale,dans les conditions d'utilisation. Etant donné qu'il est souhaitable d'éviter les risques susmentionnés provenant de l'insufflation de matières en poudre, le véhicule est, de préférence, du type liquide ou semi-liquide.
Par ailleurs, étant donné que la préparation finale doit être aisément miscible aux fluides vaginaux, les véhicules anhydres ou non, sont, de préférence, miscibles à l'eau ou capables d'être dispersés dans l'eau Les compositions suivant la présente peuvent se présenter sous forme de suppositoires, si on le désire
Les critères précédents imposés à un véhicule,, dans lequel est
EMI3.9
incorporé du 2-amino-5-nitrothiazol ou du 2-acylamdno-5-nitrothiazol, peu- vent être réalisés par un grand nombre de véhicules chimiothérapeutiques semi-liquides bien connus dans la technique.Ainsi}, les véhicules peuvent
EMI3.10
être des semi-diquides de nature colloïdale,
en particulier ceux qui possè- dent un caractère visqueux et/ou mucilagineuxo Ces véhicules conviennent particulièrement pour être employés dans le traitement topique de la vagi-
EMI3.11
nite due au Trichomonas vginalis9 à cause de leur nature gélatineuse et miscible inhérente, qui permet un contact prolongé entre le médicament et
<Desc/Clms Page number 4>
le microorganisme infectieux. Une autre raison., plus importante encore;, militant en faveur de l'utilisation de 2-amino-5-nitrochiazol ou de 2- acylamino-5-nitrothiazol dans un véhicule de ce type est basée sur la dé- couverte, selon laquelle l'activité trichomonadicide d'une dispersion de ces agents actifs dans ces véhicules est sensiblement plus grande que cel- le d'une solution aqueuse des mêmes agents.
Le 2-acétylamino-5-nitrothiazol est soluble dans l'eau à raison d'environ 1 partie dans 50.000 en poids et le pH de la solution est de 5,6 mais si le pH est ajusté à 7, la solubilité est décriée.
Des déterminations simulténées des concentrations d'inhibition minimum de 2-acétylamino-5-nitrothiazol en solution aqueuse et dans la pré- paration selon l'exemple 1, ont été faites par le procédé décrit plus haut.
On a ainsi constaté que les 2-acétyl-amino-5-nitrothiazols en solution aqueu- se et dans la préparation selon l'exemple 1 ont des concentrations d'inhi- bition minimum respectives de 1 partie dans 3.000.000 et de 1 partie dans 10.000.000.
Les types huileux ou aqueux d'émulsions ou de crèmes,ainsi que les gelées aqueuses,telles que celles préparées à l'aide d'un quelconque des agents de gélification communément utilisés, notamment l'acacia, la gom- me adragante, la bentonite, l'acide algimique et analogues, constituent de véhicules particulièrement appropriés pour les besoins de la présente inven- tion. Le véhicule préféré est un gel aqueux visqueux, contenant un ou plu- sieurs dérivés cellulosiques,tels que méthylcellulose, hydroxyéthylcellu- lose et carboxyméthylcellulose sodique, bien que des résultats très satis- faisants aient également été obtenus avec des agents de gélificatione tels que la pectine,la gomme adragante, l'alginate de sodium et les agents de gélification végétaux similaires.
Pour élucider plus clairement la nature de la présente invention, on en donnera ci-après quelques exemples spécifiques détaillés. Il est évi- dent que ces exemples ne sont donnés qu'à titre illustratif et ne doivent en aucune manière être considérés comme limitant la portée de l'invention ou comme restreignant la portée des revendications terminant le présent mémoire.
Les préparations trichomonadicides des exemples 1 à 20 sont pré- parées selon le procédé général suivant., dans lequel deux solutions initia- les sont mélangées de manière à former la préparation, toutes les parties étant données en poids.
Pour préparer la solution A, on dissout l'acide para-hydroxybenzor- que dans environ 2/3 de l'eau chaude désionisée, on refroidit à environ 1700 F et, tout en agitant, on ajoute un agent de gélification et de la glycérine ou du propylène glycol.
Pour préparer la solution B, on ajoute l'agent trichomonadicide au restant de l'eau désionisée. Le pH est ajusté à la valeur voulue.
La préparation est obtenue en ajoutant lentement, tout en agitant, la solution B à la solution A, l'agitation étant poursuivie pendant au moins une heurea
EXEMPLE 1
EMI4.1
<tb> Eau <SEP> désionisée <SEP> 76,20
<tb>
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> sodique <SEP> 3,00
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb> Polyéthylèneglycol <SEP> (poids <SEP> moléculaire <SEP> environ <SEP> 4000) <SEP> 15900
<tb>
<tb> Propylène <SEP> glycol <SEP> 5,00
<tb>
<tb>
<tb> Ester <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> parahydroxy-benzofque <SEP> 0,20
<tb>
<tb>
<tb> 2-acétylamino-5-nitrothiazol <SEP> 0,25
<tb>
EXEMPLE 2
EMI5.2
<tb> Eau <SEP> désionisée <SEP> 90,30
<tb>
<tb> Méthylcellulose <SEP> 3,50
<tb>
<tb> Glycérine <SEP> 5,
00
<tb>
<tb> Esther <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> parahydroxy-benzofque <SEP> 0920
<tb>
<tb> 2-propionylamino-5-nitrothiazol <SEP> 1,00
<tb>
EXEMPLE 3
EMI5.3
<tb> Eau <SEP> désionisée <SEP> 80,80
<tb>
<tb> Pectine <SEP> 8,00
<tb>
<tb> Propylène <SEP> glycol <SEP> 10,00
<tb>
<tb> Ester <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> parahydroxy-benzoïque <SEP> 0,10
<tb>
<tb> Ester <SEP> propylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> para-hydroxy-benzoïque <SEP> 0,10
<tb>
<tb> 2-valéroylamino-5-nitrothiazol <SEP> 1,00
<tb>
EXEMPLE 4
EMI5.4
<tb> Eau <SEP> désionisée <SEP> 90,55
<tb>
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> 3,25
<tb>
<tb> Glycérine <SEP> 5,00
<tb>
EMI5.5
Ester méthylique de l'acide para-hydroxy-benzoïque Oe2O
EMI5.6
<tb> 2-lauroylamino-5-nitrothiazol <SEP> 1,
00
<tb>
EXEMPLE 5
EMI5.7
<tb> Eau <SEP> désionisée <SEP> 76,20
<tb>
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> sodique <SEP> 3900
<tb>
<tb> Polyéthylèneglycol <SEP> (poids <SEP> moléculaire <SEP> environ <SEP> 4000) <SEP> 15,00
<tb>
<tb> Propylène <SEP> glycol <SEP> 5,00
<tb>
EMI5.8
Ester méthylique de l'acide para-hydroxy-benzoque 0,20
EMI5.9
<tb> 2-amino-5-nitrothiazol <SEP> 0,25
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
EXEMPLE 6
EMI6.1
<tb> Eau <SEP> désionisée <SEP> 90,30
<tb>
<tb> Methylcellulose <SEP> 3,50
<tb>
<tb>
<tb> Glycérine <SEP> 5,00
<tb>
<tb>
<tb> Ester <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> para-
<tb>
EMI6.2
hydroxy-benzoique 0920
EMI6.3
<tb> 2-amino-5-nitrothiazol <SEP> 1,00
<tb>
EXEMPLE
EMI6.4
;
Eau désionisée 80,,80
EMI6.5
<tb> Pectine <SEP> 8,00
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propylène <SEP> glycol <SEP> 10,00
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ester <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> para-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> hydroxy-benzoïque <SEP> 0,10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ester <SEP> propylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> para-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> hydroxy-benzoique <SEP> 0,10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2-amino-5-nitrothiazol <SEP> 1,00
<tb>
EXEMPLE 8
EMI6.6
<tb> Eau <SEP> désionisée <SEP> 90, <SEP> 55
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> 3,25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Glycérine <SEP> 5,
00
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ester <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> para-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> hydroxy-benzoïque <SEP> 0,20
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2-amino-5-nitrothiazol <SEP> 1,00
<tb>
EXEMPLE 9
EMI6.7
<tb> Eau <SEP> désionisée <SEP> 73,00
<tb>
<tb> Monostéarate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 9,00
<tb>
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 6,00
<tb>
<tb> Huile <SEP> d'arachide <SEP> 5,00
<tb>
<tb> Glycérine <SEP> 5,00
<tb>
<tb> Triéthanolamine <SEP> 0,50
<tb>
<tb> 2-acétylamino-5-nitrothiazol <SEP> 1,50
<tb>
EXEMPLE 10
EMI6.8
<tb> Eau <SEP> désionisée <SEP> 73,00
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
<tb> Monostéarate <SEP> de <SEP> glycéryle
<tb> 9,00
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 6,00
<tb>
<tb> Huile <SEP> d'arachide <SEP> 5,00
<tb>
<tb> Glycérine <SEP> 5,
00
<tb>
<tb> Triéthanolamine <SEP> 0,50
<tb>
<tb> 2-amino-5-nitrothiazol <SEP> 1950
<tb>
Les préparations trichomonadicides selon les exemples 9 et 10, dans lesquelles toutes les parties sont données en poids, sont prépa- rées en chauffant un mélange d'ingrédients oléagineux, d'acide stéarique, de monostéarate de glycéryle et d'huile d-arachide, jusqu'à ce que ces ingrédients soient à l'état liquidée Le mélange vigoureusement malaxé est ajouté, à 70 F, à une quantité majeure d'eau désionisée à 70 F, contenant la glycérine et la triéthanolamine en solution.
Ce mélange est agité vi- goureusement à 70 F, jusqu'à formation d'une émulsion crémeuse., L'agent trichomonadicide est dissous dans l'eau désionisée restanteo Cette solu- tion est ajoutée,lentement et en agitant, au mélange précité, l'agitation étant poursuivie pendant au moins une heure.
Le 2-amino-5-nitrothiazol et le 2-acylamino-5-nitrothiazol peu- vent être présents dans les préparations données dans les exemples donnés plus haut en quantités comprises entre 1/3 % et 1 1/2 % environ en poids, tout en étant encore très efficaces dans le traitement de la vaginite due au Trichomonas vaginalis, Toutefois,on préfère que les agents trichomona- dicide soient présents en quantités comprises entre 2/5 % et 1 % environ.
La préparation peut être ajustée à un pH compris entre 4,0 et 7,5, mais son pH ne doit pas être sensiblement inférieur à 4,0, ni sensiblement su- périeur à 7,5, parce qu'une préparation, dont le pH est en dehors de la gamme indiquée ci-dessus,a un certain effet irritant sur la muqueuse vagi- nale.
Les compositions chimiothérapeutiques suivant la présente invention, sont, de préférence, appliquées dans le vagin, à l'aide d'un applicateur va- ginal de longueur suffisante pour que la préparation puisse être uniformé- ment appliquée du formix postérieur à l'introïtus.On met environ 5 ce de matière dans le vagin à chaque application et on applique topiquement une petite quantité aux organes génitaux externes
Un groupe de 33 femmes adultes atteintes de vaginite due au Tri- chomonas vainalis a été traité à l'aide de la composition selon l'exem- ple 1. Les symptômes étaient quelque peu variables. Trente et une patientes se plaignaient de pertes modérées à sévères. Vingt-trois patientes se plaig- naient de subir des démangeaisons9 irritations:, échauffements, ou brûlures en urinant.
L'examen de l'entrée du vagin a révélé, dans certains cas., la présence d'une quantité variable de pertes vaginales séropurulentes spumeu- ses et malodorantes. Chez plusieurs patientes, les pertes étaient tellement abondantes, qu'elles s'étendaient jusqu'au périnée et jusqu'aux parties in- térieures des cuisses et macéraient la peau, produisant ainsi de l'inter- trigoo Dans plusieurs cas, l'examen par introduction du spéculum n'a pu être exécuté, à cause de la forte douleur due à 1* inflammation vaginale. Chez certaines patientes la muqueuse vaginale était tapissée de nombreuses pe- tits points hémorrhagiques.
Les trente-trois patientes ont reçu, à l'aide d'un applicateur vaginal, deux doses journalières de 5 gr chacune de la composition selon l'exemple 1 ; la première dose était appliquée le soir au moment de se mettre au lit et la seconde dose le matin au moment du réveil.Ce trai-
<Desc/Clms Page number 8>
tement a été poursuivi pendant 14 jours et au bout de cette période, 28 doses évaient été administrées.
Toutes les patientes ont été examinées 0 à 12 jours après la fin du traitement. Vingt six patientes parmi les trente trois étaient complètement guéries et ne présentaient plus aucun des symptômes ori- ginelso L'état de cinq des sept patientes restantes s'était amélioré dans une mesure modérée à accentuée ; une d'elles n'a pas bénéficié d'une amélioration de son état. Enfin,, la dernière patiente est sortie de l'ho- pital avant qu'il ait été possible d'obtenir des données.
Pour déterminer les effets d'irritation et de toxité des composi- tions selon l'invention, un groupe de douze femmes a regu journellement une dose de la préparation selon l'exemple 1, contenant 100 mgr. de composant actif, pendant huit semaines. L'examen vaginal n'a révélé aucune irritation due à la médication, tandis que des examens du sang n'ont pas révélé de changements substantiels, en ce qui concerne les glubules rouges, les glo- bules blancs et l'hémoglobine.
Il est évident pour des spécialistes que de nombreuses variations, modifications et extensions des principes indiqués peuvent être appliqués sans s'écarter de l'esprit et de la portée de l'inventionoAinsi;, les véhi- cules ou excipients pharmaceutiques employés dans les divers exemples sont uniquement illustratifs et il va de soi que maints autres véhicules, tels que des crèmes et des gels, peuvent être utilisés au lieu de ceux illustrés dans les exemples. De même, des dérivés acylés de 2-amino-5-nitrothiazol autre que ceux mentionnés spécifiquement peuvent être utilisés seuls ou en combinaison.
REVENDICATIONS
1. Procédé pour l'obtention d'une composition thérapeutiquement active, dans lequel on répartit un composé trichomonadicide dans un véhi- cule ou excipient thérapeutique, ce composé ayant la formule suivante
EMI8.1
dans laquelle R désgine de l'hydrogène ou un radical acyle.
<Desc / Clms Page number 1>
MERCK & C. Ine. residing in RAHWAY, New Jersey (E.U.A.).
THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOSITIONS AND METHOD FOR OBTAINING THEIR.
The present invention relates to a novel therapeutic composition suitable for the treatment of certain infections due to protozoa and, more particularly, to a novel and highly effective pharmaceutical preparation for the treatment of vaginitis due to Trochomonas vaginalis.
Trichomonas vaginalis, a parasitic protozoan, mainly infects the human vagina and constitutes the etiological agent, of a very annoying and widespread form of vaginal infection, namely vaginitis due to Trichomonas vaginalis,
Various drugs and methods of treatment have heretofore been employed in the treatment of vaginitis due to Trichomonas vaginalis, but all of these drugs and methods of treatment have been subject to many drawbacks and limitations Organic acids, such as acids acetic, lactic and citric acid, are commonly used, but are characterized by their very weak trichomonadicidal action and, in many cases, these acids do not allow satisfactory elimination of the infection, even if the treatment is continued for long periods. periods.The silver picrate,
which constitutes another therapeutic agent in common use has good trichomonadicidal properties, but it has the drawback of frequently producing sensitizations, serious argyrisms, etc., although it produces aesthetically unacceptable stains. Nitrate and phenylmercuric acetate are active trichomonadicidal compounds, but they are credited with instability, except in a limited pH range (7.4-7.6), which differs significantly from the pH of a moderately human vagina. or heavily infested with Trichomonas vaginalis Other preparations using various powdered agents, including boric acid, diiodoquinone, lactose,
dextrose and silver picrate, are common
<Desc / Clms Page number 2>
applied by insufflation into the infected vagina. However, it has been claimed that vaginal insufflation in pregnant women causes embolism and even death, and this method is now severely criticized and infrequently used. For the reasons given above and for reasons of other reasons, it has long been desired to have a satisfactory trichomonadicide
The present invention relates to a new and improved therapeutic preparation and technique for the treatment of vaginitis due to Trichomonas vaginalis,
by overcoming the drawbacks of the drugs and treatment methods used up to now
A subject of the invention is also a therapeutic composition characterized by a high trichomonadicidal power and capable of symptomatically relieving patients suffering from vaginitis due to Trichomonas vaginalis, without causing irritation to the human tissue, to which the composition is applied topically.
A subject of the invention is also a composition free from all harmful side reactions on the patient, capable of being used without danger at home by the patient, following the treatment prescribed by the doctor, characterized by a high degree of efficacy. for the treatment of vaginitis caused by Trichomonas vaginalis, and free from any tendency to produce spots, when used for the purpose for which it is intended.
Other objects and advantages of the invention will emerge from the following description.
The aforementioned objects can be achieved, in accordance with the present invention, which is based on the discovery that therapeutic preparations, in the form of creams or petroleum jellies, or jellies, containing 2-amino-5-nitrothiazol or 2-acylamino-5-nitrothiazol as the active agents, possess a high degree of trichomonadicidal activity and produce, on topical application in the vagina, rapid relief of the symptoms of vaginitis, caused by Trichomonas vaginalis, and a pros- high percentage of healings.
2-Amino-5-arothiazol and 2-acylamino-5-nitrothiazols can be represented by the following general formula
EMI2.1
in which R denotes hydrogen or an acyl radical and, preferably, an acyl radical containing not more than 10 carbon atoms o Acylated derivatives of 2-amino-5-nitrothiazol, in which the acyl radical is an acetyl propionyl, butyryl, isobutynyl, caproyl, oulauroyl radical have proved to be particularly effective trichomonadicidal agents in the therapeutic preparations according to the present invention.
The in vitro trichomonadicidal activity of 2-acylamino-5-nitro-thiazol has been demonstrated by a series of tests, which established the minimum inhibitory concentration of these compounds. The minimum inhibitory concentration is the minimum concentration of a trichomonadicidal compound capable of inhibiting the growth of Trichomonas vainalis and of killing
<Desc / Clms Page number 3>
these microorganisms in a culture medium9capable on its own to support vigorous growth of microorganisms and containing the trichomonadicidal compound.
When testing to determine minimum inhibition concentrations, 0.05 cc of a 48 hour culture of Trichomonas vaeina- lis was placed in a series of tubes containing 10 cc of culture medium and. increasing amounts of the compound to be tested. The inoculated culture medium was then incubated at 37 ° C for nine days and was examined, with a greasy glass, after two, five, seven and nine days.
EMI3.1
The minimum inhibition concentration of the compound examined is the concentration of the compound present in the tube, in which no micro-
EMI3.2
viable organism is not present after nine days. If no viable microorganism is present when examined within nine days of inoculation, the compound concentration is greater than the minimum inhibition concentration. On the other hand, if viable microorganisms are still present after nine days, the concentration of the compound is lower than the minimum inhibition concentration.
The results of the tests carried out with 2-acylamino-5-nitrothiazols and with 2-amino-5-nitro-
EMI3.3
unacylated thiazol. are given in the following table
EMI3.4
Compound Minimum inhibitory concentration of ZQMA by cco 2-amino-5-nitrothiazol 13 80 2-acetylamino-5 -! - nitrothiazol 0.33 - li, 2D
EMI3.5
<tb> 2-propionylamino-5-nitrothiazol <SEP> 230
<tb>
<tb> 2-butyrylamino-5-nitrothiazol <SEP> 0.47 <SEP> - <SEP> 0.94
<tb>
<tb> 2-caproylamino-5-nitrothiazol <SEP> 0,
93
<tb>
<tb> 2-iso-caproylamino-5-nitrothiazol <SEP> 1980
<tb>
EMI3.6
2-lauroylamino-5-nitrothiazol 1910
EMI3.7
When using the trichomonadicides according to the present invention for the treatment of vaginitis due to Trichomonas vaeinalis one or more of the active agents are uniformly distributed in an appropriate chemotherapeutic vehicle chemically compatible with the particular trichomonadicide chosen, not inhibiting Inaction of the agent. 'agent
EMI3.8
effective on vaginal Trichomonas and substantially harmless to the vaginal mucosa, under conditions of use. Since it is desirable to avoid the aforementioned risks arising from the insufflation of powdered materials, the vehicle is preferably of the liquid or semi-liquid type.
Furthermore, since the final preparation should be easily miscible with vaginal fluids, the anhydrous or non-anhydrous vehicles are preferably miscible with water or capable of being dispersed in water. The compositions according to the present can be present in the form of suppositories, if desired
The above criteria imposed on a vehicle, in which is
EMI3.9
2-amino-5-nitrothiazol or 2-acylamdno-5-nitrothiazol, can be made by a large number of semi-liquid chemotherapeutic vehicles well known in the art. Thus, the vehicles can be made.
EMI3.10
be semi-diquids of a colloidal nature,
particularly those which have a viscous and / or mucilaginous character. These vehicles are particularly suitable for use in the topical treatment of the vagina.
EMI3.11
nitis due to Trichomonas vginalis9 because of their inherent gelatinous and miscible nature, which allows prolonged contact between the drug and
<Desc / Clms Page number 4>
the infectious microorganism. Another, even more important, reason for the use of 2-amino-5-nitrochiazol or 2-acylamino-5-nitrothiazol in a vehicle of this type is based on the discovery that the trichomonadicidal activity of a dispersion of these active agents in these vehicles is significantly greater than that of an aqueous solution of the same agents.
2-Acetylamino-5-nitrothiazol is soluble in water at about 1 part in 50,000 by weight and the pH of the solution is 5.6 but if the pH is adjusted to 7 the solubility is disparaged.
Simultaneous determinations of the minimum inhibitory concentrations of 2-acetylamino-5-nitrothiazol in aqueous solution and in the preparation according to Example 1 were made by the method described above.
It was thus found that the 2-acetyl-amino-5-nitrothiazols in aqueous solution and in the preparation according to example 1 have respective minimum inhibition concentrations of 1 part in 3,000,000 and 1 part. in 10,000,000.
Oily or aqueous types of emulsions or creams, as well as aqueous jellies, such as those prepared using any of the commonly used gelling agents, especially acacia, tragacanth, bentonite , algimic acid and the like are particularly suitable vehicles for the purposes of the present invention. The preferred vehicle is a viscous aqueous gel, containing one or more cellulose derivatives, such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, although very satisfactory results have also been obtained with gelling agents such as pectin. , tragacanth, sodium alginate, and similar vegetable gelling agents.
To elucidate more clearly the nature of the present invention, some specific detailed examples will be given below. Obviously, these examples are given for illustrative purposes only and should in no way be construed as limiting the scope of the invention or as restricting the scope of the claims ending this specification.
The trichomonadicidal preparations of Examples 1 to 20 are prepared according to the following general method, in which two initial solutions are mixed to form the preparation, all parts being given by weight.
To prepare solution A, the para-hydroxybenzoric acid is dissolved in about 2/3 of the hot deionized water, cooled to about 1700 F and, while stirring, a gelling agent and glycerin are added. or propylene glycol.
To prepare solution B, the trichomonadicidal agent is added to the remainder of the deionized water. The pH is adjusted to the desired value.
The preparation is obtained by slowly adding, while stirring, solution B to solution A, stirring being continued for at least one hour.
EXAMPLE 1
EMI4.1
<tb> Deionized <SEP> water <SEP> 76.20
<tb>
<tb> Carboxymethylcellulose <SEP> sodium <SEP> 3.00
<tb>
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb> Polyethylene glycol <SEP> (molecular weight <SEP> <SEP> approximately <SEP> 4000) <SEP> 15900
<tb>
<tb> Propylene <SEP> glycol <SEP> 5.00
<tb>
<tb>
<tb> Parahydroxy-benzofic acid <SEP> <SEP> methyl <SEP> <SEP> 0.20
<tb>
<tb>
<tb> 2-acetylamino-5-nitrothiazol <SEP> 0.25
<tb>
EXAMPLE 2
EMI5.2
<tb> Deionized <SEP> water <SEP> 90.30
<tb>
<tb> Methylcellulose <SEP> 3.50
<tb>
<tb> Glycerin <SEP> 5,
00
<tb>
<tb> Parahydroxy-benzofque <SEP> <SEP> Methyl Esther <SEP> <SEP> <SEP> 0920
<tb>
<tb> 2-propionylamino-5-nitrothiazol <SEP> 1.00
<tb>
EXAMPLE 3
EMI5.3
<tb> Deionized <SEP> water <SEP> 80.80
<tb>
<tb> Pectin <SEP> 8.00
<tb>
<tb> Propylene <SEP> glycol <SEP> 10.00
<tb>
<tb> Parahydroxy-benzoic acid <SEP> <SEP> methyl <SEP> <SEP> <SEP> 0.10
<tb>
<tb> Propyl ester <SEP> <SEP> of <SEP> para-hydroxy-benzoic acid <SEP> <SEP> 0.10
<tb>
<tb> 2-valeroylamino-5-nitrothiazol <SEP> 1.00
<tb>
EXAMPLE 4
EMI5.4
<tb> Deionized <SEP> water <SEP> 90.55
<tb>
<tb> Eraser <SEP> tragacanth <SEP> 3,25
<tb>
<tb> Glycerin <SEP> 5.00
<tb>
EMI5.5
Para-hydroxy-benzoic acid methyl ester Oe2O
EMI5.6
<tb> 2-lauroylamino-5-nitrothiazol <SEP> 1,
00
<tb>
EXAMPLE 5
EMI5.7
<tb> Deionized <SEP> water <SEP> 76.20
<tb>
<tb> Carboxymethylcellulose <SEP> sodium <SEP> 3900
<tb>
<tb> Polyethylene glycol <SEP> (molecular weight <SEP> <SEP> approximately <SEP> 4000) <SEP> 15.00
<tb>
<tb> Propylene <SEP> glycol <SEP> 5.00
<tb>
EMI5.8
Para-hydroxybenzoque acid methyl ester 0.20
EMI5.9
<tb> 2-amino-5-nitrothiazol <SEP> 0.25
<tb>
<Desc / Clms Page number 6>
EXAMPLE 6
EMI6.1
<tb> Deionized <SEP> water <SEP> 90.30
<tb>
<tb> Methylcellulose <SEP> 3.50
<tb>
<tb>
<tb> Glycerin <SEP> 5.00
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> methyl ester <SEP> of <SEP> the acid <SEP> para-
<tb>
EMI6.2
hydroxy-benzoic 0920
EMI6.3
<tb> 2-amino-5-nitrothiazol <SEP> 1.00
<tb>
EXAMPLE
EMI6.4
;
Deionized water 80,, 80
EMI6.5
<tb> Pectin <SEP> 8.00
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propylene <SEP> glycol <SEP> 10.00
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> methyl ester <SEP> of <SEP> the acid <SEP> para-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> hydroxy-benzoic <SEP> 0.10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propyl ester <SEP> <SEP> of <SEP> acid <SEP> para
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> hydroxy-benzoic <SEP> 0.10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2-amino-5-nitrothiazol <SEP> 1.00
<tb>
EXAMPLE 8
EMI6.6
<tb> Deionized <SEP> water <SEP> 90, <SEP> 55
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Eraser <SEP> tragacanth <SEP> 3,25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Glycerin <SEP> 5,
00
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> methyl ester <SEP> of <SEP> the acid <SEP> para-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> hydroxy-benzoic <SEP> 0.20
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2-amino-5-nitrothiazol <SEP> 1.00
<tb>
EXAMPLE 9
EMI6.7
<tb> Deionized <SEP> water <SEP> 73.00
<tb>
<tb> Glyceryl <SEP> <SEP> monostearate <SEP> 9.00
<tb>
<tb> Stearic acid <SEP> <SEP> 6.00
<tb>
<tb> Peanut <SEP> oil <SEP> 5.00
<tb>
<tb> Glycerin <SEP> 5.00
<tb>
<tb> Triethanolamine <SEP> 0.50
<tb>
<tb> 2-acetylamino-5-nitrothiazol <SEP> 1.50
<tb>
EXAMPLE 10
EMI6.8
<tb> Deionized <SEP> water <SEP> 73.00
<tb>
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
<tb> Glyceryl <SEP> <SEP> monostearate
<tb> 9.00
<tb> Stearic acid <SEP> <SEP> 6.00
<tb>
<tb> Peanut <SEP> oil <SEP> 5.00
<tb>
<tb> Glycerin <SEP> 5,
00
<tb>
<tb> Triethanolamine <SEP> 0.50
<tb>
<tb> 2-amino-5-nitrothiazol <SEP> 1950
<tb>
The trichomonadicidal preparations according to examples 9 and 10, in which all parts are given by weight, are prepared by heating a mixture of oleaginous ingredients, stearic acid, glyceryl monostearate and peanut oil, until these ingredients are in the liquid state. The vigorously kneaded mixture is added, at 70 F, to a major quantity of deionized water at 70 F, containing glycerin and triethanolamine in solution.
This mixture is stirred vigorously at 70 F, until a creamy emulsion is formed. The trichomonadicidal agent is dissolved in the remaining deionized water. This solution is added, slowly and with stirring, to the above mixture, stirring being continued for at least one hour.
2-amino-5-nitrothiazol and 2-acylamino-5-nitrothiazol can be present in the preparations given in the examples given above in amounts of between 1/3% and 1 1/2% approximately by weight, while still being very effective in the treatment of vaginitis due to Trichomonas vaginalis. However, it is preferred that the trichomonadicidal agents be present in amounts between about 2/5% and 1%.
The preparation can be adjusted to a pH between 4.0 and 7.5, but its pH should not be substantially lower than 4.0, nor substantially higher than 7.5, because a preparation, whose pH is outside the range stated above, has some irritant effect on the vaginal mucosa.
The chemotherapeutic compositions according to the present invention are preferably applied into the vagina using a vaginal applicator of sufficient length so that the preparation can be uniformly applied from formix posterior to the introitus. About 5 cc of material is put into the vagina with each application and a small amount is topically applied to the external genitals
A group of 33 adult women with vaginitis due to Trichomonas vainalis were treated with the composition according to Example 1. The symptoms were somewhat variable. Thirty-one patients complained of moderate to severe discharge. Twenty-three patients complained of itching9 irritations :, heating, or burning while urinating.
Examination of the entrance to the vagina revealed, in some cases, the presence of a varying amount of frothy, smelly seropurulent vaginal discharge. In several patients the discharge was so profuse that it extended to the perineum and the inner thighs and macerated the skin, thus producing intertrigoo In several cases, examination introduction of the speculum could not be performed, because of the severe pain due to the vaginal inflammation. In some patients the vaginal mucosa was lined with numerous small bleeding spots.
The thirty-three patients received, using a vaginal applicator, two daily doses of 5 g each of the composition according to Example 1; the first dose was applied in the evening when going to bed and the second dose in the morning upon awakening.
<Desc / Clms Page number 8>
was continued for 14 days and at the end of this period 28 doses had been administered.
All patients were seen 0 to 12 days after the end of treatment. Twenty-six of the thirty-three patients were completely cured and no longer presented any of the original symptoms. Five of the remaining seven patients improved to a moderate to severe extent; one of them did not benefit from any improvement in her condition. Finally, the last patient was discharged from the hospital before it was possible to obtain data.
To determine the effects of irritation and toxicity of the compositions according to the invention, a group of twelve women daily received a dose of the preparation according to Example 1, containing 100 mg. of active component, for eight weeks. Vaginal examination did not reveal any irritation from the medication, while blood tests did not reveal any substantial changes in red blood cells, white blood cells and hemoglobin.
It is evident to those skilled in the art that many variations, modifications and extensions of the principles indicated can be applied without departing from the spirit and scope of the invention. Thus, the pharmaceutical vehicles or excipients employed in the various examples are illustrative only and it goes without saying that many other vehicles, such as creams and gels, can be used instead of those illustrated in the examples. Likewise, acylated derivatives of 2-amino-5-nitrothiazol other than those specifically mentioned can be used alone or in combination.
CLAIMS
1. Process for obtaining a therapeutically active composition, in which a trichomonadicidal compound is distributed in a therapeutic vehicle or excipient, this compound having the following formula
EMI8.1
in which R is hydrogen or an acyl radical.