BE516324A - - Google Patents

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BE516324A
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    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description


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  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE COMPOSES DE PIPERIDINIUM. 



   La présente invention a trait à la préparation de composés de pi-   péridinium   et consiste à faire réagir un composé de la formule générale 
 EMI1.1 
 avec un halogénure de la formule générale R'-Hal. Dans ce qui précède, n re- présente un chiffre de 2 à 8, l'un des deux symboles R et R' désigne un grou- pe alcoyle inférieur, tandis que l'autre symbole désigne un groupe phényl- alcoyle, dont le noyau phénylique est substitué par un groupe négatif et dont la chaîne alcoyle ne contient pas plus de 3 atomes de carbone. 



   Les nouveaux composés de pipéridinium obtenus selon le procédé susdit peuvent être représentés par la formule générale suivante : 
 EMI1.2 
 Dans cette formule, m représente un chiffre de 1 à 3, n un chiffre de 2   à   8, R" un substituant négatif - par ex. un groupe nitrique, .nitrile,   carbamyle, :     alèanoyle   inférieur, carbalcoxy inférieur ou alcoyl-sulfonyle inférieur - et X un radical formant un sel, par axe un anion, tel que l'anion de chlore, de sulfate, etc. Les nouveaux composés ont la faculté d'atténuer la transmis- 

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 sien neuromusculaire d'irritations nerveuses et peuvent ainsi être utilisés en pharmacie comme médicaments similaires au curare. 
 EMI2.1 
 



  Les 4,4' -polyméthylène-bipipéridines N,N-disubstituées, employées comme produits de départ, peuvent être obtenues par hydrogénation catalyti- que d'halogénures de 4,4' polyméthylène-bis-(pyridinium} N,N-dzsnbstitués; à leur tour, ces derniers peuvent être préparés par quaternisatiari de 4,4'-poly- méthylène-bipyridines au moyen d'halogénures d'alcoyle ou d'aralcoyle. 



   Les composés de départ sont énumérés à titre d'exemple dans la table ci-après, avec indication de leurs points de fusion ou d'ébullition, ainsi que des produits intermédiaires correspondants. 



  Produit initial agent de qua- produit de l'hydrogénation ternisation 
 EMI2.2 
 4,4 '-éthylène-:- bromure de 4,4'-éthylène-bis-(l-méthyl-pipé- bipyridine méthyle ridine) P. de fus. 50-52 C. 



  4,4'-éthylène- bromure d'é- 4,4'-éthylène-bis-(1-étlüyl-pipéri- bipyridine thyle dine) 4,4'-éthylène- bromure de 4,4'-éthylène-bis-(1-propyl-pipé- bipyridine propyle ridine) P.   d'éb.     125-131 C.   
 EMI2.3 
 



  4,4'-éthylène- bromure de 4,4'-éthylène-bis-(1 butl-pipé- bipyridine butyle ridine) P. d'éb. 128-138 C. 



    4,4'-triméthylène   bromure de   4,4'-triméthylène-bis-(1-méthyl-   bipyridine méthyle pipéridine) 
 EMI2.4 
 4,4'-tétraméthyl- bromure de 4,4'-tétram.éthylène-bis-(1-métl,yl- ène-bipyridine méthyle pipéridine) P.fus. 61-63 C. 



  4,4'-pentaméthyl- bromure de 4,4'-pentaméthylène-bis-(1-méthyl- ène-bipyridine méthyle pipéridine) P.fus. dipicrate 201r- 20600. Di.bydrochlorure 239-242 C. 



  4,4'-hexaméthyl- bromure de 4,4' -hexaméthylène-bis-('l-métnylpi- ene-bipyridine méthyle péridine) P.fus. 42C. 



  4,4'=heptam.éthyl- bromure de 4,4'-heptaméthylèné-bis-(l-méthyl, ène-bipyridine méthyle pipéridine) P.fus. di3aydro-ehlorure 226-229 C. 



  4,4'-octaméthyl bromure de 4;4'àctaméthyléne-bis-(1-méthylpï ène-bipyridine méthyle péridine) P.fus. 40-43 C. 



   Un exemple caractéristique de la préparation des produits de dé- 
 EMI2.5 
 part susdits est celle de la 4,4'-éthylène-biss(1-méthyl-pipéridine), qui s'o- père de la manière suivante : On additionne une solution de 11 g. de bromure 
 EMI2.6 
 de méthyle dans 40 cc. d'acétone à une solution de 8,05 g. de 4,4'-éthylène- bipyridine dans 100 ce. d'acétone. Après avoir laissé reposer le mélange pen- dant 3 jours dans l'obscurité et à la température ambiante, on sépare les cris- taux qui se sont formés pendant ce temps, puis on les recristallise 3 fois dans un mélange de méthanol et d'éther.

   Le produit purifié obtenu est le bro- 
 EMI2.7 
 mure de 4,4'-éthylène-bis-(l-méthylpyridinium), qui fond en se décomposant à 285-292 C. 5,87 g. de ce composé sont dissous dans 180 cc. de méthynol et hydrogénés, à la température ambiante, en présence de 0,5 g. d'un catalyseur à l'oxyde de platine et sous une pression de 70 atmopshères. Après une durée de réaction de 1 heure, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans de l'eau, alcalinisé fortement au moyen d'hydroxyde de sodium, puis extrait avec de l'éther. Les extraits éthérés sont séchés et évaporés; ils forment un résidu cristallisé. 



  On purifie ce résidu en le recristallisant 3 fois dans de l'acétonitrile; il fond alors à   50-52 C.   On peut, le cas échéant, transformer la base en un sel. 



   Un autre procédé pour l'obtention des produits de départ consiste par ex. à hydrogéner d'abord les   polyméthylène-bipyridines   et   à   quaterniser 

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 EMI3.1 
 ensuite les polyméthylène-bipipéridines formées au moyen d'halogénures d'al-   coyle   ou d'aralcoyle. De tels exemples sont indiqués ci-après : Produit initial Produit de l' Produit de la quaternisa-   hvdroénation   tion 
 EMI3.2 
 4,4'-éthylène- 4,4'-éthylène- 4,4'-éthyléne-bis-il-(poeni- bipyridine bipipérine trophénétbyle)-pipëridine7 P;fus. 171-1720C. 



  4,4 '-trinéthyl- 4,4'-triméthylène- 4,4'-triméthyléne-bïs- l- ène-bipyridine bipipéridine   (p-nitrophénéthyle)-pipéri-     P.fus.   du dibydro- dine   P.fus.   98-99 C. chlorure 265-269 C. 
 EMI3.3 
 



  Celles parmi les polyméthylène-bipyridines, qui sont inconnues, peuvent être obtenues comme suit : 4,4'-triméthyl;énï=b3pyridine : On additionne à 80 cc. de benzène, contenant 20 mg. d'hydroquinone, 84 g. de   4-vinyl-pyridine   et 372 g. de 4-méthyl-pyri- dine sèche. La solution est remuée et on y ajoute 1 g. de potassium, après quoi elle est chauffée avec reflux pendant 45 minutes à 105 C. Le mélange réactionnel est refroidi ensuite à 25 C, le potassium est détruit au moyen d'éthanol, puis la solution benzénique est extraite avec de l'eau et avec une solution saturée de bisulfite de sodium. La solution benzénique est sé- chée, puis évaporée dans le vide. Le résidu huileux est cristallisé dans de l'acétone; la   4,4'-triméthylène-bipyridine   ainsi obtenue fond à   57-60 C.   
 EMI3.4 
 



  /+,4-tétraméthyléne-binyridine : On chauffe pendant 4 heures à ébullition avec reflux un mélange de 72 g. de 3-(4-pyridyl)-1-méthoxy-propane et   700     cc.   d'acide bromhydrique à   48%,  puis on évapore le mélange de réaction jusqu'à siccité dans le vide à 100 C.

   L'hydrobromure du   3-(4-pyridyl)-l-bromo-pro-   pane résiduel, qui forme des aiguilles hygroscopiques, est transformé ensui- te en la base libre instable par dissolution dans de l'eau glacée,addition de carbonate de potassium solide et extraction avec de   l'éther.   La solution éthérée est bien séchée et une partie de celle-ci, correspondant à 40 g. de   3-(4-pyridyl)-1-bromo-propane,   est refroidie à   -80 C.   Cette solution refroi- die est ajoutée lentement, en remuant, à une suspension de   4-méthyl-pyridine   potassique dans de l'ammoniac liquide, suspension obtenue par addition- de 20 g. de   4-méthyl-pyridine   à 2 litres d'ammoniac liquide contenant 12 g. d'a- midure de potassium.

   On remue le mélange de réaction pendant 3 heures à en- viron -30 C, après quoi on évapore l'ammoniac. On dissout le résidu obtenu dans de l'eau et on extrait avec de l'éther. Après évaporation de l'extrait 
 EMI3.5 
 éthéré sec, on obtient la 4,4'-tétram.éthylène-bipyridine sous forme de cris- taux. Pour la purification, on recristallise 4 fois dans du méthanol et dans de l'acétone, après quoi le produit possède un point de fusion constant de   111-115 C.   
 EMI3.6 
 



  4.4'-pentaméthylène-bip,yridine : On ajoute 2 litres d'ammoniac liquide, con- tenant   26,3   g. d'amidure de potassium, à 47 g. de   4-méthyl-pyridine   et on agite le mélange pendant 10 minutes à environ   -80 C.   On y ajoute ensuite, len- tement, 51 g, de dibromure de triméthylène dans 250 cc. d'éther. Après avoir remué encore pendant quelques heures, on ajoute du chlorure d'ammonium et on laisse l'ammoniac s'évaporer. Le résidu est repris dans de l'eau et la solu- tion aqueuse est extraite avec de l'éther. L'extrait éthéré sec est concentré à 100 C. dans le vide jusqu'à siccité. On purifie le résidu cristallisé en le recristallisant 4 fois dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, après quoi le point de fusion est constant à 51-56 C. 
 EMI3.7 
 



  4.4'-hexaméthylène-bipyrzdine : En partant de 53 g. de 4-méthyl-pyridine et 56 g. de dibromure de tétramétbylène on obtient, conformément à la manière de procéder décrite dans l'exemple précédent, la 4,.'hexaméthylène-bipyridine bouillant sous une pression de 0,5 mm. à 170-180 C. 

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   On procède d'une manière analogue pour obtenir la 4,4'-heptamé- thylène-bipyridine en partant de la   4-méthylpyridine   et du dibromure de pen- taméthylène,et pour obtenir la   4,4'-octaméthylène-bipyridine   du point de fusion   242-251 G.   en partant de la   4-méthyl-pyridine   et du dibromure de hexa- méthylène. 



   Les exemples suivants illustrent la manière de procéder suivant l'invention. 



   Exemple 1. 
 EMI4.1 
 



  Bromure de 4 4'-ét lène-bi 1- -nitrobenz l -l-mét Une solution de 980 mg. de 4,4'-étbylène-bis-(l-méthyl-pipéridi- ne) dans 10 cc. de benzène est additionnée d'une solution de 1,7 g. de bro- mure de p-nitrobenzyle dans 25 cc, de benzène. Le mélange est chauffé quel- ques minutes sur le bain-marie, puis on le laisse reposer pendant 40 heures à la température ambiante. Les cristaux formés sont séparés par filtration, puis recristallisés dans de l'eau et du méthanol. Le sel de   pipéridinium   ain- si obtenu fond en se décomposant à 264 G. 



   Le chlorure correspondant fond à   264-267 C,   alors que le nitra- te possède un point de fusion de   240-242 C.   



   Exemple 2. 
 EMI4.2 
 



  Bromure de 4,4'-éthylène-bis- fi-(+nitrobenzYl)-1-méthYl-PiPéridinivm ¯Î Une solution de 5,ï2 g. de 4,4'-éthylène-bis-(ln.éthyl-pipéridi ne) dans 200 cc. de benzène est additionnée de 8,6 g. de bromure de m-nitro- benzyle dans 50 cc. de benzène. Après avoir chauffé pendant 3 heures à ébul- lition et avec reflux, on sépare les cristaux formés par filtration et on les purifie en les recristallisant dans de l'acétone dilué. Les cristaux in- colores fondent en se décomposant à   256-264 G.   
 EMI4.3 
 îl¯(P¯nit On obtient de manière analogue le bromure de 4,4'-éthylène-bis- l-(p-nitrobenzyl)-1-éthyl-pipéridini fondant avec décomposition à 249 C, en partant de la 4,4'-éthylène-bis-(1-ethyl-pipéridi.n.e) et du bromure de p- nitrobenzyle.

   En partant de la 4,4'-éthylène-bis-(1-propyl-pipéridine) et du bromure de p-nitrobenzyle, on obtient le bromure de 1a.4'-éthylés.'b.s- l-(p-nitrobenzyl)-1-propyl pipéridiuium,,, qui, purifié, fond en se décompo- sant à 221-223 C. En faisant réagir la 4,4'-étbylène-bis-(1-butyl-pipéridsne) avec le bromure de p-nitrobenzyle, on obtient le bromure de 4,4-éthylène- bis- /l-(p-nitrobenzyl)-l-butyl-pipéridinium7 qui fond en se décomposant à   209-218 C.   



   Exemple 3. 
 EMI4.4 
 



  Bromure de 4,4'-triméthylènE,-bis-±1-(D-nîtrobenzvl)-l-méthyl-Di-péridiniun 
Une solution de 3 g. de   4,4'-triméthylène-bis-(1-méthyl-pipéri   dine) dans 100 cc. de benzène est additionnée d'une solution de 5,4 g. de bromure de p-nitrobenzyle dans 100 cc. de benzène. Après avoir chauffé une demi-heure avec reflux, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 60 heures. Le précipité est alors séparé, cristallisé dans un mélange de   métha-   nol et d'éther, puis recristallisé dans du méthanol. On obtient le bromure 
 EMI4.5 
 de 4,4=triméthylène-bis-l ¯ (p-nitrobenzyl)-1-méthyl-pipéridinitzm sous forme d'aiguilles jaune-clair, qui fondent en se décomposant à 250-253 C. 



  En faisant réagir les polywéthyléne-bis-(1-méthyl-pipéridines) supérieures d'une manière analogue à celle décrite ci-avant, on obtient fa- cilement les bromures de 4,4'-polymétbylène-bis-ll-(p-nitrobenzyl)-1-métbyl- pipéridiniumilj à chaîne plus allongée; les points de fusion des membres supé- rieurs de cette série sont : pour le bromure de 4,1a.'-tétrauétbylène-bîs-1-(p-nitrobenzyl)-1=méthyl-pipé- ridinium]:   235-236 G   avec décomposition; 

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 EMI5.1 
 pour le bromure de 4,4'-hexaméthylène-bis- Ll-(p-nitrobenZY1)- 1-méthyl- pipéridiniumJ : 24l-245 C avec décomposition; pour le bromure de 4,4'-heptamétbylène-bis- 1-(p-nitrobenzyl)-1-méth,yl-pi-   péridinium:   220-222 C avec décomposition. 



   Exemple 4 
 EMI5.2 
 Bromure de 4 '-ét lène-bi 1- -nitrobenz 1 -1-ét 1- i éridini 
Une solution de 2,5 g. de   4,4'-éthylène-bis-(1-étbyl-pipéridine)   dans 50 cc. de benzène est additionnée de 4,2 g. de bromure de p-nitrobenzyle dans 50 cc, de benzène. On chauffe la solution une demi-heure à ébullition avec reflux, puis on la laisse reposer pendant 16 heures à 25 C. Le précipité formé est séparé par filtration, puis recristallisé 3 fois.dans de l'éthanol. Le produit obtenu fond en se décomposant à   249 C.   



   Exemple 5 
 EMI5.3 
 Chlorure de ét ène-bis- 1- -c oben.z -1-mét 1- i éridinium . 



  Une solution de 4,5 g. de 4,4'-éthylène-bis-(1-méthyl-pipéridi.ne) dans 50 cc. de benzène est additionnée d'une solution de 6,1 g. de chlorure de p-cyanobenzyle dans 50 cc. de benzène. On chauffe le mélange   pendant -1 '.   heure à ébullition avec reflux, puis on le laisse reposer pendant 18 heures à 25 C. La quantité minime de cristaux formés est séparée par filtration et le filtrat est évaporé dans le vide jusqu'à   siccité.   Le résidu est   recristal-   lisé 3 fois dans un mélange de méthanol et d'éther; le composé obtenu fond alors à   271-274 C.   en se décomposant. 



    Exemple 6  6 
 EMI5.4 
 Sémihydrate du chlorure de 4 '-ét lène-bis- carb obenz 1 - éthyl-Di'péridinium7. 



  Un mélange de 4,97 g. de 4,4-éthylène-bis-(l-méthyl-pipéridine) et de 6,80 g. de   p-chlorméthylbenzamide   est chauffé pendant 4 heures à ébul- lition avec reflux, puis on laisse reposer le mélange pendant 18 heures à 25 C. Le précipité obtenu par addition d'éther est séparé, puis traité avec du charbon décolorant dans du méthanol, après quoi on le reprécipite avec 
 EMI5.5 
 de l'éther. Le sémihydrate du chlorure de 4,4'-éthyléne-bis- 1-(p-caxbamylo- benzyl)-1-méthyl-pipéridinium ¯lest recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther; il fond alors en se décomposant à   288-290 G.   



   Exemple 7 
 EMI5.6 
 Monohydrate du chlorure de '-ét lène-bi 1-mét 1-1- c - bétho 'ben 1)- pipéridinium]. 



   On introduit 3 g. de méthylester p-chlorométhylbenzoique dans une 
 EMI5.7 
 solution de 1,7 g. de 4,4'-éthylène-bis-(1-méthyl-pipéridine) dans 100 cc. de benzène. Après avoir été chauffé pendant deux heures à ébullition avec reflux, 
 EMI5.8 
 le mélange réactionnel est évaporé jusqu a siccité et le résidu est recr3stallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le monohydrate du chlorure de 4,4'- éthylène-.bis-1-méth,yl-1 (p-carbétho benzyl)-pipéridiniumaainsi obtenu fond en se décomposant à 262-264 C. 



   Exemple 8 Bromure de 4,4'-éthylène-bis-[1-(p-acétyl-benzyl)-1-méthyl-pipéridinium]. 
 EMI5.9 
 On mélange une solution de 2,2 g. de 4,4'-étbylène-bis-(1-méthyl- pipéridine) dans 50 cc. de benzène avec une solution de 4,2 g. de bromure de   p-acétyl-benzyle   dans 50   ce.'de   benzène. Le mélange est.chauffé pendant quelques minutes sur le bain-marie, ce'qui provoque la séparation   d'un.pré-   cipité. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 18 heures à 25 C, puis on filtre le précipité et on le recristallise dans du méthanol dilué. 

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 EMI6.1 
 Le bromure de 4,4'-éthylène-bis 1-(p-acétl benzyl)-1-méthyl pipéridiniunn ainsi obtenu fond à   281-286 C.   



   Exemple 9 
 EMI6.2 
 Bromure de 4.4'-éthYlène-bis- 1 1-(. 1-( p-nitrophéItvlpropyl)-l-méthvl-pipéri- dinium]. 



   On mélange une solution de 3,2 g. de   4,4'-éthylène-bis-(1-méthyl-   pipéridine) dans 50 ce. de benzène avec une solution de 7 g. de 1-bromo-3- (p-nitrophényl)-propane dans 50 cc. de benzène. Après l'avoir chauffé pendant 5 heures à ébullition, on évapore le mélange réactionnel dans le vide jusqu'à siccité. Le résidu est cristallisé dans du méthanol dilué. Le bromure de 4,4'- 
 EMI6.3 
 éthylène-bis- rl-(p-nitrophényl-progyl)-1 méthyl-pipéridiniu., ainsi obtenu fond à 278-286 C. 



   Exemple 10 
 EMI6.4 
 Chlorure de 4,4'-éthvlène-bis- 1-p-méthylsulfon.ylbenzvl)-1-méthyl-xipéridi nium. ] 
Une solution de 4 g. de chlorure de p-méthylsulfonyl-benzyle dans 100 cc. de benzène est additionnée de 2,2 g. de   4,4'-éthylène-bis-(l-méthyl-   pipéridine) dans 100 cc. de benzène. La solution est chauffée pendant 2 heures à ébullition avec reflux, puis on la concentre dans le vide jusqu'à siccité. 



  On cristallise le résidu dans un mélange de méthanol, d'acétone et d'éther. 
 EMI6.5 
 



  Le chlorure de 4,4'-éthylène-bis- l-(p-méthyl-sulfonylbenzyl)-l-méthyl-pipé- ridinium] ainsi obtenu fond à   276-286 G.   en se décomposant. 



   Le chlorure de p-méthylsulfonylbenzyle employé comme agent de ré- action est obtenu par réduction d'acide   p-méthyl-mercaptobenzoique   au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, transformation de l'alcool p-méthylmercapto- benzylique obtenu en le chlorure de p-méthylmercaptobenzyle au moyen de chlo- rure de thionyle, et oxydation de ce dernier au moyen de peroxyde d'hydrogène à 30%; le chlorure de p-méthylsulfonylbenzyle forme des cristaux blancs du point de fusion 81-82 C. 



   Exemple 11 
 EMI6.6 
 Bromure de 4,4'-éthylène-bis-1 ip-nitrohénéthvl-1-méthyl-piéridinium %. 



  On dissout 270 mg. de 4,4'-éthylène-bis- il-(p-nitrophénéthyl)- p ir- )éridi-ne, 7dans 10 cc, d'un mélange de chloroforme et de benzène (proportion 1 :1), puis on additionne le mélange d'une solution de 3,2 g. de bromure de méthyle dans de l'acétone. On sépare, puis on recristallise deux fois dans de l'eau les cristaux jaunes s'étant formés en laissant reposer le mélange. 
 EMI6.7 
 Le bromure de 4,4'-éthylène-bis- fl-(p-nitrophénéthyl)-1-mét%1-pipéridmiumf. ainsi obtenu fond en se décomposant à 284-288 C. 



   En employant du bromure d'éthyle en lieu et place du bromure de méthyle et en effectuant la réaction pendant 14 heures à 100 C. dans tube 
 EMI6.8 
 scellé, on obtient le sesquihydrate du bromure de 4,4'-éthylèn.e-b is- 1-{p- nitrophénéthyl)-1-éthyl-pipéridiniumdu point de fusion ?7.$-?,.0 C. 



  Exemple 12 Bromure de 4'-trimét lène-bi - 1- nitro hénét 1 -1-mét 1- i éridini " On dissout 1 g. de 4,4'-triméthylène-bis- 1-(p-nitrophénéthyl)-   pipéridineJ dans   10 cc, de chloroforme, puis on dilue la solution avec de l'a- cétone jusqu'à un volume de 100 cc. Ensuite, on ajoute un mélange de 1,5 g. de bromure de méthyle et de 15 cc. d'acétone. On laisse reposer pendant 18   heures à 25 C. et on décante le liquide du corps huileux formé ; oncristalli-   se ce dernier d'abord dans un mélange de méthanol, d'acétone et d'éther, puis on le recristallise dans un mélange d'acétone et de méthanol. Le bromure de 
 EMI6.9 
 4,4'-triméthylène-bis-*l-(p-nitrophénéthyl) -l-métbyl-pipéridinium? ainsi ob- tenu fond en se décomposant à 184-186 C.

Claims (1)

  1. EMI7.1
    REVEN DI CLT ION Procédé pour la préparation de composés de pipéridinium, caracté- risé par le fait qu'un composé de la formule générale EMI7.2 est mis en réaction avec un halogénure de la formule générale R'-Hal, n repré- sentant un chiffre de 2 à 8, l'un des deux symboles R et R' désignant un grou- pe alcoyle inférieur,et l'autre un groupe phénylalcoyle, dont le noyau phé- nylique est substitué par un agent négatif, et dont la chaîne alcoyle ne con- tient pas plus de 3 atomes de carbone.
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