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PERFECTIONNEMENTS AUX PRODUITS VITAMINES.
La présente invention est relative à des produits vitaminés amé- liorés, plus particulièrement à une préparation vitaminée sensiblement sèche, composée de petites particules d'une matière colloidale gélifiée, dans laquel- le est dispersée et emprisonnée une proportion élevée de cristaux d'un compo- sé de vitamine A.
On a décrit antérieurement des compositions, dans lesquelles des huiles vitaminées ont été incorporées dans de fines particules ou perles de gélatine ou de colloïdes gélifiables similaireso De tels produits sont décrits dans les brevets UoSoAo 2.183.053e 2.183.084, 202180592 et dans des brevets ultérieurs. Toutefois.-les compositions décrites dans ces brevets présentaient des inconvénients définis.
Lorsque plus d'une certaine proportion d'huile est incorporée, sous forme de gouttelettesà l'intérieur de granules ou de per- les de gélatine, l'huile marque une tendance nette à diffuser jusqu'à la sur- face de la perleo Ceci est évidemment indésirable au point de vue du goûto Par ailleurs, un très sérieux problème est posé par la décomposition de l'hui- le vitaminée, lorsqu'elle est exposée à l'air à la surface de la perle. Avec les huiles commerciales à base de vitamine A, la limite supérieure d9activi- té, qui peut être obtenue pour les produits gélatineux séchés, est d'environ 3000000 unités de vitamines A par gramme.
Si une concentration notablement plus élevée de la vitamine est utilisée dans les perles ou granules., l'huile diffuse immédiatement jusqu'à la surface de ceux-ci et forme un produit inac- ceptableo Si des proportions assez élevées d'huile sont employées, un renver- sement de phase'peut se produire, lorsqu'on tente de former les perles.
La présente invention a pour objet principal de remédier aux in- convénients susmentionnés et de permettre de disposer de la vitamine A sous une forme stable et fortement concentrée. Elle a également pour objet d'as- surer que les perles vitaminées possèdent une résistance adéquate à l'écrase- ment et à l'abrasion, malgré une forte proportion de vitamine A, ce qui pro-
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cure une forme convenable pour l'expédition et le stockage de la vitamine, qui peut être aisément incorporée à une grande variété de produits, tels que des produits pharmaceutiques ou des aliments.
On a découverte à présent que la vitamine A peut être incorpo- rée dans des granules ou perles de gélatine en une proportion beaucoup plus élevée (sur la base du produit sec final) qu'il n'était possible jusqu'à pré- sent. Ceci se fait en utilisant au lieu d'huiles contenant de la vitamine A, un composé de vitamine A cristallisé, de préférence un ester, tel que lacé- tate. Ce dernier se trouve dans le commerce sous forme d'un ester sensible- ment pur de l'alcool de vitamine A, fondant à environ 56 - 58 C. Cette ma- tière cristalline peut être incorporée aux perles ou granules de gélatine, par des méthodes qui seront décrites plus complètement dans la suite de ce mémoireen proportions telles que le produit fini contienne jusqu'à 1 million d'unités par gramme.
D'autres composés cristallisés e vitamine A, tels que d'autres esters, peuvent aussi être employés et il est souhaitable d'utiliser un composé dont le point de fusion est notablement supérieur aux températures qui seront normalement rencontrées pendant l'expédition et le stockage du produit. Malgré la proportion élevée de vitamine A, les produits suivant 1' invention possèdent une excellente résistance mécanique. A présent, il est possible, pour la première fois, d'utiliser un composé de vitamine A cristal- lisé fortement purifié. Jadis il n'était pas possible de mettre, par exemple, de l'acétate de vitamine A cristallisé sur le marché, à cause de sa stabili- té très piètre. Les huiles contenant de la vitamine A sont souvent protégées par des anti-oxydants.
Pour la mise en oeuvre de la présente invention, une forme cris- tallisée de vitamine A, de préférence l'acétate, est finement dispersée dans une solution aqueuse contenant de la gélatine ou un autre colloïde gélifiable, tel que la gomme de caroube, la pectine, la gomme adragante, etc... et une matière saccharifère, de préférence une matière contenant du glucose ou du sucre interverti, comme les mélasses ou le miel. Cette dispersion aqueuse peut alors être mise en suspension dans une huile, soit végétale, soit miné- rale (ou dans un mélange d'une huile et d'un solvant miscible à l'eau, sous la forme de petites gouttelettes de dimensions voulues.
La dispersion est, de préférence, chauffée avant la formation des perles et, lorsque les goutte- lettes ont acquis les dimensions voulues, la suspension d'huile est refroidie, en vue de gélifier rapidement les perles. La dispersion aqueuse peut être chauffée à une température supérieure au point de fusion de composé de vita- mine A solide, auquel cas on obtient une émulsion de la vitamine fondue dans la solution de gélatine aqueuse, Lorsqu'on refroidit la suspension de goutte- lettes de cette émulsion dans l'huile, en vue de gélifier les perles, le com- posé de vitamine A cristallise à nouveau et e st emprisonné dans les perles, sous une forme solide finement divisée, ce qui empêche effectivement à la for- te proportion de vitamine employée de diffuser vers la surface des perles.
La vitamine cristallisée est très aisément assimilée par les ani- maux sous cette forme adéquate, En fait, elle semble être absorbée plus faci- lement que lorsqu'elle se trouve incorporée à des perles, sous forme de vita- mine A huileuse. Lé glucose, le miel et les autres matières analogues servent de plastifiant, c'est-à-dire qu'ils rendent plus flexible la poche ou matrice en gélatine ou autre matière colloïdale, et empêchent les fines perles de se fissurer et d'éclater. Les matières- piseufimtes empêchent également l'air d' accéder à la vitamine contenue dans les perles, étant donné que le colloïde gélifié et plastifié possède une structure plus serrée et moins poreuse. De plus, ces plastifiants rendent le produit plus comestible et plus facile à digérer.
Pendant la préparation des perles et, en particulier, lorsque les matières se trouvent à une température élevée, la stabilité du produit peut être améliorée en mettant les matières à l'abri de l'air. Ceci peut se faire le plus facilement en faisant usage d'une couche de gaz inerte, comme l'anhy- dride carbonique ou l'azote, sur la surface de la dispersion aqueuse, en par- ticulier lorsque celle-ci est soumise à une agitation.
Dans le même but, il est à conseiller, ainsi qu'on l'a constaté, d'employer de l'eau bouillie (exemp-
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te d'air), lorsque on prépare la solution aqueuse de gélatine et de plasti- fiant, dans laquelle le composé de vitamine A est dispersé, Lorsque les gout- telettes d'huile ont étégélifiées et sont au moins partiellement séchées, il n'y a plus avantage à utiliser une couche de gaz inerte au-dessus des ma- tièreso
Lorsque les perles ou granules se sont gélifiés par refroidisse- ment,ils sont enlevés de l'huile minérale ou végétale servant de milieu de suspension par filtration ou par d'autres moyens appropriés,
L'huile résidu- elle peut être éliminée de la surface des granules à l'aide d'un solvant con- venableo Les petites perles peuvent alors être séchées dans une atmosphère présentant avantageusement un faible degré d'humidité. Il est souhaitable que ce procédé de séchage soit au moins partiellement exécuté à l'aide de li- quides propres à extraire l'eau, tels que l'acétone, l'éthanol, le dioxane ou lisopropanol, mais soit conduit à une allure telle qu'aucune tension ou sollicitation ne soit éveillée dans les perles, Ces liquides tendent également à faire durcir les perles et peuvent être ajoutés aux suspensions refroidies de perles dans l'huile,pour aider au durcissement de celles-ci et faciliter ainsi leur filtration, Si les perles sont séchées trop rapidement,
elles ont tendance à prendre en masse et souvent il se produira une fissuration et une fragmentation. Un spécialiste peut aisément déterminer une vitesse appropriée de séchage;, telle que le produit fini possède une bonne résistance mécanique.
Ceci est particulièrement important, lorsque de grands volumes du produit doivent être expédiés ou stockéso Les frottements et pressions peuvent provo- quer une abrasion et un écrasement des particules, à tel point que la vita- mine A peut être exposée. Selon une particularité de l'invention, les perles contenant le composé de vitamine A cristallisé en dispersion possèdent une grande résistance mécanique, malgré leur forte teneur en vitamine.
Il a été constaté que certaines gammes ou proportions des divers ingrédients utilisés dans la préparation de ces compositions conviennent le mieux.-La proportion (en poids) de sirop de grains ou d'un autre plastifiant approprié de la gélatine à teneur en eau similaire, par rapport à la gélati- ne, doit être comprise entre 0,4 : 1 et 1,5 :1 environ. La valeur de 0,8 : 1 environ de ce rapport semble constituer sensiblement l'optimum pour ce plastifiant. La proportion en poids d'eau par rapport à la gélatine doit être comprise entre 1,5 : 1 et 2,5 : 1 environ et la partie inférieure de cet in- tervalle semble être particulièrement adéquate.
Le rapport du poids du compo- sé de vitamine A cristallisé au poids total des matières solides (par exemple, gélatine + sirop de grains + composé de vitamine A) peut atteindre 0,40 : 1 environ et doit être au moins d'environ 0,20 1 la Il va de soi qu'on peut utiliser des proportions moindres, mais l'avantage spécifique des nouvelles compositions est la très forte proportion de vitamine A, qui peut y être in- corporée.
Il est évident que les diverses matières spécifiquement mention- nées plus haut peuvent être remplacées par des matières comparables présen- tant des propriétés similaires. Ainsi, le sirop de grains peut être remplacé par des sirops de miel, de mélasses ou de sucre interverti de divers types, L'huile inerte, qui a été utilisée comme milieu de suspension dans la forma- tion des perles contenant la vitamine A, peut également être variée dans une mesure considérable. Cette huile peut être de l'huile minérale, de l'huile de grains, de l'huile de graines de soja, de l'huile de coton, de l'huile de sésame ou une autre matière similaire.
L'huile doit avoir une viscosité d'au moins 100 unités Saybolt environ à température ambiante, sinon les perles ne se forment pas de manière convenable, lorsque la dispersion aqueuse de géla- tine y est ajoutée sous agitation.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration et ne doivent pas être considérés comme limitant la présente invention, sauf dans la mesure où cette limitation est exigée par le libellé spécifique des reven- dications terminant le présent mémoire.
EXEMPLE Io
128 gr de sirop de grains commercial (Corn Products Sales Company-
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Globe Corn Syrup U @ n 13) sont ajoutés à 240 .ce d'eauo Le. mélange est chauffé à 65 C et additionné de 160 gr de Pharmagel A (gélatine pharmaceu- tique de haute qualité). Le mélange est agité et chauffé à 75 C jusqu'à ob- tention d'une solution, 120 gr d'acétate de vitamine A cristallisé finement divisé (2.900.000 unités par gramme) sont alors ajoutés à la solution. A ce moment, la température tombe à 65 C. Au mélange résultant, on ajoute 480 cc d'huile minérale, qui a été chauffée à 65 C. Le mélange est agité'jusqu' à ce qu'une fine suspension de globules ou gouttelettes de gélatine soit ob- tenue.
L'allure de l'agitation et le type d'agitateur peuvent être modifiés, de manière à obtenir des particules de dimensions voulues. Lorsque ces par- ticules de dimensions voulues ont été obtenues, on poursuit l'agitation, tandis que la suspension dans l'huile est refroidie à 10 C par un bain de glace. A la suspension refroidie, on ajoute ensuite 800 cc d'isopropanol préalablement refroidi à 10 C. Le mélange est agité pendant 5 minutes et les perles gélifiées contenant la vitamine A sont filtrées sur un filtre Buchner. Le produit est alors ajouté à un litre d'isopropanol à 10 C. Le mélange est agité pendant 5 minutes et le produit est à nouveau filtré. Cet- te filtration sert à éliminer la majeure partie de l'huile résiduelle et à déshydrater partiellement les granules de gélatine.
Le produit est alors placé sur des plateaux dans une atmosphère faiblement humide (10 - 20%), à température ambiante, pendant 15 à 16 heures.
Le produit séché retient encore une légère pellicule d'huile à la surface des particules. Le produit séché est lavé à deux reprises avec des portions de 750 cc d'acétone pour achever la déshydratation, puis est séché à l'air.
Comme la dimension des particules n'est pas entièrement uniforme, bien qu'on puisse obtenir un grand pourcentage de particules dont les dimensions se trouvent comprises dans des limites assez proches, le produit peut être tami- sé pour séparer les globules particulièrement fins, Le produit obtenu de la manière décrite ci-dessus présente une activité correspondant à 700.000 uni- tés par gramme de vitamine A. Il convient très bien pour être employé dans la préparation de produits pharmaceutiques, sous forme de tablettes ou de capsules, contenant soit de la vitamine A seule, soit plusieurs vitamines.
On a constaté que les perles de petites dimensions s'incorporent facilement dans divers aliments enrichis ou dans des aliments pour animaux, ces perles pouvant être réparties uniformément dans le mélange. La stabilité et la ré- sistance mécaniques du produit sont excellentes.
EXEMPLEII.
84 gr. de sirop de grains commercial sont ajoutés à 306 gr. d' eauo Le mélange est chauffé à 65 C et additionné de 20 gr. de gélatine sous forme de fins granules. Le mélange est agité à 75 C jusqu'à obtention d'une solutiono A cette solution, on ajoute 102 gro d'acétate de vitamine A cris- talliséep finement divisé, Après agitation jusqu'à obtention d'une dispersion uniforme de la vitamine fondue, on ajoute 500 cc d'huile de grains. Le mélan- ge est agité rapidement à 65 C jusqu'à obtention de globules uniformes de gélatine, présentant un diamètre moyen d'environ 1 mm. La suspension est alors refroidie jusqu'à environ 5 C et additionnée de 800 cc d'isopropanol refroidi au préalable.
Après agitation pendant une courte période à basse température, les gouttelettes refroidies sont filtrées, mises en suspension dans de l'isopropanol à 10 C, agitées pendant une courte période et refil- tréeso Le produit obtenu est séché dans une atmosphère à faible degré d'humi- dité, puis lavé à deux reprises à l'acétone, comme décrit dans l'exemple pré- cédent, pour achever la déshydratationo Ce produit contient 7000000 unités de vitamine A par gramme de produit sec.
EXEMPLE III.
Une suspension de perles de gélatine dans de l'huile de graines de soja est préparée de la manière décrite précédemment. Les matières sui- vantes sont utilisées pour la préparation de cette composition gélifiable
EMI4.1
<tb> Gélatine <SEP> 180 <SEP> gr.
<tb>
<tb>
Miel <SEP> 108 <SEP> "
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> vitamine <SEP> A <SEP> 102 <SEP> Il
<tb>
<tb> Eau <SEP> 270 <SEP> "
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Apres agitation de la suspension dans l'huile jusqu'à obtention d'un produit uniforme présentant les dimensions particulaires requises, le mélange est refroidi pour permettre le durcissement des perles de gélatine et la recristallisation de la vitamine A. Le produit obtenu est isolé, et séché de la manière décrite plus haut.
EXEMPLE IV.
On prépare une composition contenant 40 gr. de gélatine, 32 gr. de sirop de grains, 40 gr. d'acétate de vitamine A cristallisée et 100 cc d'eau. Ce mélange est agité et chauffé jusqu'à ce qu9une dispersion uniforme de la vitamine dans le milieu aqueux soit obtenue. La dispersion est versée dans un entonnoir, d'où on la laisse tomber en fines gouttelettes dans de 1' huile minérale chaude, qui est agitée de manière continue. Lorsque toute la dispersion aqueuse a été ajoutée à 1-1-huile., cette dernière est refroidie pour gélifier les perles vitaminées. Celles-ci sont ensuite séparées, lavées et séchées par une méthode similaire à celle utilisée dans les exemples ci-des- sus.
Le produit obtenu dans ce cas contient environ 9250000 unités de vitami- ne A par gramme de matières solides.
EXEMPLE V.
On prépare une composition contenant 40 gr. de gélatine, 32 gr. de miel, 62 gr. d'acétate de vitamine A et 60 ce d'eau. Le mélange est agi- té et chauffé jusqu'à obtention d'une dispersion uniforme de la vitamine dans le milieu aqueux. 300 cc d'huile minérale présentant une viscosité d'environ 180 unités Saybolt sont ajoutés à la dispersion vitaminée. Le mélange est agité à environ 65 C jusqu'à formation dans l'huile de fines gouttelettes de la dispersion aqueuse de vitamine. L'huile est refroidie rapidement pour gélifier les perles et le produit obtenu est séparé par filtration. Il est lavé au moyen d'isopropanol froid et séché de la manière décrite plus haut.
Un lavage final à l'acétone et un reséchage terminent le procédé,
Le produit ainsi obtenu consiste en fines perles possédant une teneur élevée en vitamine A et une stabilité marquée. Ce produit titre envi- ron 1.200.000 unités de vitamine A par gramme de produit séché,cette concen- tration étant sensiblement plus forte que celle que présentent les produits de cette nature préparés antérieuremento Malgré cette forte proportion de vitamine A, le produit présente une excellente résistance mécanique. - EXEMPLE VI.
2690 gro d'eau bouillie, distillée et refroidie à 60 C sont mé- langés, à cette température, à 1750 gro de gélatine. Au mélange on ajoute, en agitant, 1400 gr. de sirop de grains. 834 gr. d'acétate de vitamine A cristallisée sont ensuite ajoutée lentement à la solution résultante, qui est maintenue dans un récipient fermé sous une couche d'azote. Le mélange ainsi formé est maintenu à 65 C, tout en étant agité à l'aide d'un homogé- néiseur du type Eppenbacho Cet homogénéiseur consiste en un dispositif du type turbine, dans lequel le liquide est amené dans l'appareil par le bras et est forcé de traverser une turbine à quatre lames présentant entre elles un faible écartement, de telle sorte qu'un effet de cisaillement intense est exercé sur les particules.
L'acétate de vitamine A fondu est ainsi dispersé, dans toute la masse de la solution aqueuse, sous forme très finement;divisée.
Après agitation pendant une courte période, on laisse s'écouler la disper- sion aqueuse par un tube de grand diamètre dans un récipient cylindrique fermé a sa base, mais présentant, a la partie inférieure de ses côtés une série de petits trous. On fait tourner ce cylindre et on l'immerge, sensible- ment sur la moitié de sa hauteur dans six galons dhuile minérale maintenue à 65 C. Un dispositif de ce type est décrit dans le brevet U.SoAo n 20299.929 accordé le 9 mai 1944.
L'huile utilisée possède une viscosité de 180 à 190 unités Saybolt.
Le récipient contenant l'huile est muni d'une fermeture étanche et une atmos- phère d'azote est maintenue dans l'appareil. Le cylindre rotatif dans lequel le mélange est introduit sert à répartir la dispersion aqueuse d'acétate de vitamine A, sous forme de fines gouttelettes dans 1?huile minérale. Le cylin-
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dre rotatif sert aussi à agiter l'huile minérale et à maintenir les goutte- lettes en suspension.
Les petits trous à travers lesquels la dispersion aqueuse de gélatine est introduite dans l'huile présentent un diamètre de 0,006 pouce,, tandis que le cylindre lui-même a un diamètre de 5 pouces, Une durée totale de 13,5 minutes est nécessaire pour introduire la dispersion aqueuse dans l'huile chaude, Immédiatement après la fin de 1-'addition, 1' huile est soumise à un refroidissement rapide, en sorte que sa température tombe à la C en l'espace de 25 minutes. Pendant le refroidissement, l'huile est agitée par un agitateur consistant en une hélice de dimensions appro- priées,de manière à maintenir les gouttelettes en suspension jusqu'à ce qu'elles aient été gélifiées. Lorsque le mélange a atteint la température de 10 C, on ajoute 2 galons d'isopropanol, refroidi au préalablement à 10 C.
L'agitation est maintenue pendant 4 minutes supplémentaires et le produit est alors filtré rapidement sur un filtre de porcelaine.
Les perles sont lavées avec 4 litres d'isopropanol à la C. Ce lavage est répété avec le même volume de solvant. Le produit est ensuite séché dans une atmosphère présentant un faible degré d'humidité, à tempéra- ture ambiante, pendant 16 heures. Les perles séchées sont soumises à un la- vage final dans un filtre en porcelaine, avec un galon d'acétone.
Le produit obtenu titre environ 550.000 unités de vitamine A par gramme et, lorsqu'on fait passer un échantillon à travers une série de tamis, on constate qu'en- viron 85 % du produit restent sur les tamis de calibre compris entre 20 et 100 mailles,
L'huile utilisée, comme huile de suspension, pour la formation des perles peut être récupérée en chassant l'isopropanol et en séchant l'hui- le avant de l'utiliser à nouveau, L'isopropanol est simultanément récupéré et doit également être séché avant son remploi.
Etant donné que de nombreuses formes d'exécution apparemment très différentes de la présente invention peuvent être mises en oeuvre, sans s'écarter de l'esprit et de:la portée de celle-ci, il va de soi que l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés ci-dessus, si ce n'est de la manière définie dans les revendications suivantes.
REVENDICATIONS.
1. Procédé d'obtention d'une préparation vitaminée à forte acti- vité, dans lequel on disperse une forme cristallisée de vitamine A, de pré- férence l'acétate, dans une solution aqueuse contenant de la gélatine ou un autre colloïde gélifiable et une matière saccharifère, de préférence une matière contenant du glucose ou du sucre interverti, on met cette dispersion aqueuse en suspension dans une huile sous forme de petites perles ou goutte- lettes présentant les dimensions désirées, et on refroidit la suspension dans l'huile;, de manière à gélifier les perles ou gouttelettes.