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Perfectionnements relatifs à la production de la vitamine A.
La présente invention est relative à la réduction de l'acide de vitamine A à l'état de vitamine A.
L'acide de vitamine A, c'est-à-dire, l'acide dont la formule de structure est:
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a déjà été préparé (cf. Van Dorp et Arens, Rec. Trav.
Chim.65, 338, Juin 1946). On n'a cependant pas encore réalisé avec succès la transformation expérimentale de cet acide en vitamine A. On sait que la réduction des acides carboxyliques en l'alcool primaire correspondant exige des n
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conditions de réaction énergiques; dans le cas des acides contenant des liaisons non saturées, cependant, ces condi- tions énergiques provoquent normalement une réduction des liaisons non saturées aus.si bien que du groupe carboxyle.
Pour cette raison, le procédé de réduction Bouveault Blanc classique, au moyen de sodium et de l'alcool, est totale- ment inapplicable à la réduction des acides non saturés; et la réduction par le procédé Rosenmund utilisant l'hydro- gène et un catalyseur empoisonné s'est révélée inapplica- ble aux composés ayant plus de trois doubles liaisons conjuguées. Or, comme l'acide de vitamine A renferme 5 doubles liaisons conjuguées, les procédés connus ci-dessus ne conviennent évidemment pas pour sa réduction, et il faut s'attendre à ce que des conditions spéciales soient nécessaires pour réaliser la réduction voulue sans rédui- re en même temps les liaisons non saturées; c'est conditions n'ont pas encore, à la connaissance de la demanderesse, été découvertes.
L'invention a pour objet un procédé satisfaisant pour réaliser la réduction de l'acide de vitamine A en vitamine A avec de bons rendements.
On a découvert le fait remarquable que l'acide de vitamine A peut être réduit à l'état de vitamine A en faisant réagir un alkyl-ester inférieur de l'acide, par exemple le méthyl ou l'éthyl ester, avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium sous des conditions sensiblement anhydres, puis en hydrolysant le composé résultant pour produire la vitamine A recherchée.
Le succès de la réduction de l'acide de vitamine A en vitamine A par le procédé objet de l'invention constitue un fait bien surprenant en raison des caractéristiques labiles bien connues des liaisons non saturées de la vita- n
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mine A et de ses dérivés. Par ailleurs, il est clair qu'en fournissant un procédé de production du corps très précieux qu'est la vitamine A, l'invention apporte une contribution précieuse au domaine de la chimie des vitamines.
L'acide de vitamine A utilisé pour lamise en oeuvre de l'invention peut être obtenu par tout moyen approprié, par exemple par le procédé décrit par Van Dorp et Arens.
Sa conversion en un alkyl-ester inférieur peut être accom- plie par les procédés classiques, par exemple en traitant l'acide par le diazométhane ou le diazoéthane. Les esters ainsi obtenus peuvent alors, conformément à l'invention, être mis à réagir avec l'hydrure de lithium et d'aluminium sous des conditions anhydres, pour obtenir la vitamine A recherchée. La réaction peut être conduite en dissolvant l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant appro- prié, comme l'éther, en balayant l'air du récipient avec un gaz inerte comme l'azote pour y maintenir une atmos- phère exempte d'oxygène, et enfin en ajoutant l'ester de vitamine A et en permettant à la réaction de se poursuivre jusqu'à son achèvement.
La vitamine A obtenue par réduc- tion peut être extraite du mélange réactionnel par addition d'eau pour décomposer le composé d'addition de la vitamine A avec le lithium et l'aluminium, puis par extraction des matières organiques au moyen d'un solvant convenable, par exemple l'hexane; puis, on peut la purifier en chromato- graphiant une solution sur une colonne d'alumine faiblement activée, en lavant la colonne à l'aide d'hexane pour éli- miner les impuretés, puis en entraînant la vitamine A recherchée par lavage au moyen d'un solvant tel qu'une so- lution à 10% de méthanol dans l'hexane.
L'exemple qui suit illustrera l'invention.
A - Préparation de l'hydrure de lithium et d'aluminium.
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On introduit dans un récipient 8,74 gr. d'hydrure de lithium finement pulvérisé et sec et 70 cm3 d'éther anhydre, et on balaie l'air au moyen d'azote sec. Puis on ajoute peu à peu une solution de 4gr. de chlorure d'aluminium fraîchement re-sublimé dans 18 cm3 d'éther anhydre en une période de 20 min. tout en refroidissant le récipient dans un bain de glace. On agite le mélange de réaction en re- froidissant, pendant 30 min., on enlève le bain de refroi- dissement, on poursuit l'agitation pendant 16 h. et on chauffe la masse à reflux pendant 1 h. On ajoute au mélange de réaction en deux heures une solution de 22,7gr. de chlorure d'aluminium fraîchement re-sublimé dans 100 cm3 d'éther sec, on agite le mélange pendant Sh. et on le laisse reposer 18h.
La solution d'hydrure de lithium et d'aluminium ainsi obtenue est alors filtrée dans une atmosphère d'azote, et on lave à l'éther le résidu restant dans le récipient, les produits de lavage étant mélangés au filtrat. On obtient ainsi une solution dans l'éther contenant 0,164 moles d'hydrure de lithium et d'aluminium, de concentration molaire de 0,338.
B - Préparation du méthyl-ester de l'acide de vitamine A.
On mélange 4 cm3 déther exempt de peroxyde et 1,2 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrate de potassium à 40% et on refroidit le mélange à 5 . Puis, on ajoute peu à peu 0,4gr. de nitrosométhylurée finement pulvérisée, en refroidissant. On extrait 4,5 cm3 de la couche, d'un jaune profond, qui surnage, et on ajoute lentement à une solu- tion de 721 mg. de l'acide de vitamine A dans 10 cm3 de chloroforme exempt d'oxygène (l'acide de vitamine A utilisé fond à 178-180 et titre 79,7% de carbone et 9,2% d'hydro- gène). On ajoute au mélange de réaction une solution de 30 mg d'une solution commerciale à 34% de tocophérols
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mélangés dans l'huile de lin, en mélange à 2 cm3 de chloro- forme exempt d'oxygène.
On élimine le solvant par distil- lation du mélange en atmosphère d'azote et sous un léger vide, on dégazéifie le résidu et on le distille sous une pression de 0,1 micr. dans un bain à la température de 115-1250; on obtient, par ce moyen, une huile jaune pré- sentant un maximum d'absorption élevé à 345-347m.
Le composé C21H30O2 titre 79,5% de carbone (calculé 80,2) et 9,5 d'hydrogène (calculé 9,6%).
C - Préparation de la vitamine A.
Dans un récipient dont l'air a été balayé avec de l'azote sec, on introduit 4,04 cm3 de la solution de con- centration molaire de 0,338 d'hydrure de lithium et d'alu- minium (préparée comme on l'a décrit plus haut) et 5 cm3 d'éther anhydre. Puis on plonge le récipient dans un bain de glace et on ajoute une solution de 286,3mg de méthyl- ester de vitamine A, préparée de la manière décrite, dans
5 cm3 d'éther anhydre, lentement, en une période de 10 min.
On enlève le bain de glace, on agite le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 16 heures et on le chauffe à reflux pendant 30 min. On refroidit la masse dans un bain de glace et on ajoute peu à peu 2cm3 d'eau exempte d'oxy- gène, et on dissout l'hydrate d'aluminium dans le mélange en ajoutant une solution saturée, exempte d'oxygène, de tartrate de sodium et de potassium. On extrait alors le mélange de réaction au moyen de 50 cm3 d'hexane contenant
30 mg d'une solution à 34% d'un mélange de tocophérols dans l'huile de coton. On extrait trois fois la couche aqueuse avec de l'hexane, on réunit les couches organiques, et on les lave avec de l'hydrate de soude aqueux, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.
On sèche ensuite la couche organique en présence de sulfate de sodium anhydre, on filtre et on chasse les solvants à la température ambiante sous vide.
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On dissout le résidu laissé par l'évaporation des solvants dans 10 cm3 d'hexane et on le chromatographie en faisant passer la solution sur 35 gr. d'alumine faible- ment activée dans une colonne de 20 mm de diamètre. On entraîne les impuretés par lavage de la colonne avec 150 cm3 d'hexane et on extrait enfin la vitamine A recherchée en lavant la colonne avec une solution à 10% de méthanol dans l'hexane. Le liquide de lavage au méthanol-hexane est ensuite versé dans l'eau exempte d'oxygène, on extrait la couche aqueuse avec de l'hexane et on mélange l'extrait à la couche d'hexane. On lave trois fois les couches mélangées avec de l'eau et on les sèche en.résen- ce de sulfate de sodium anhydre.
Après filtration et éli- mination du solvant à l'hexane, on obtient 175,5 mg de résidu présentant un maximum d'abosrption élevé pour 326- 328m dans l'hexane, et présentant de l'activité biolo- gique.
Bien entendu, on pourra modifier les détails du procédé décrit sans s'écarter de l'esprit de l'invention.
REVENDICATIONS.
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1.- Procédé de production de la vitamine A, caractérisé en ce qu'on fait réagir un alkyl-ester inférieur de l'acide de vitamine A avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, et on extrait la vitamine A du mélange de réaction résultant.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Improvements relating to the production of vitamin A.
The present invention relates to the reduction of vitamin A acid to the state of vitamin A.
Vitamin A acid, that is, the acid whose structural formula is:
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has already been prepared (cf. Van Dorp and Arens, Rec. Trav.
Chim. 65, 338, June 1946). However, the experimental transformation of this acid into vitamin A has not yet been successfully carried out. It is known that the reduction of carboxylic acids to the corresponding primary alcohol requires n
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vigorous reaction conditions; in the case of acids containing unsaturated bonds, however, these vigorous conditions normally cause a reduction of the unsaturated bonds as well as of the carboxyl group.
For this reason, the classic Bouveault Blanc reduction process, using sodium and alcohol, is totally inapplicable to the reduction of unsaturated acids; and reduction by the Rosenmund process using hydrogen and a poisoned catalyst has been found to be inapplicable to compounds having more than three conjugated double bonds. However, since vitamin A acid contains 5 conjugated double bonds, the methods known above are obviously not suitable for its reduction, and it is to be expected that special conditions will be necessary to achieve the desired reduction without reducing. - re at the same time the unsaturated bonds; these conditions have not yet, to the knowledge of the applicant, been discovered.
The subject of the invention is a satisfactory process for carrying out the reduction of the acid from vitamin A to vitamin A in good yields.
It has been found that the remarkable fact that the acid of vitamin A can be reduced to the state of vitamin A by reacting a lower alkyl ester of the acid, for example methyl or ethyl ester, with lithium aluminum hydride under substantially anhydrous conditions, then hydrolyzing the resulting compound to produce the desired vitamin A.
The success of the reduction of vitamin A acid to vitamin A by the process which is the subject of the invention is a very surprising fact because of the well-known labile characteristics of the unsaturated bonds of the vitamin
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mine A and its derivatives. On the other hand, it is clear that by providing a very valuable body production process which is vitamin A, the invention makes a valuable contribution to the field of vitamin chemistry.
The vitamin A acid used for carrying out the invention can be obtained by any suitable means, for example by the process described by Van Dorp and Arens.
Its conversion to a lower alkyl ester can be accomplished by conventional methods, for example by treating the acid with diazomethane or diazoethane. The esters thus obtained can then, in accordance with the invention, be reacted with lithium aluminum hydride under anhydrous conditions, in order to obtain the desired vitamin A. The reaction can be carried out by dissolving the lithium aluminum hydride in a suitable solvent, such as ether, sweeping the air from the vessel with an inert gas such as nitrogen to maintain an atmosphere therein. free of oxygen, and finally adding the ester of vitamin A and allowing the reaction to continue to completion.
Vitamin A obtained by reduction can be extracted from the reaction mixture by adding water to decompose the vitamin A adduct with lithium and aluminum, followed by extraction of the organics with a solvent. suitable, for example hexane; then, it can be purified by chromatography of a solution on a column of weakly activated alumina, washing the column with hexane to remove impurities, then washing away the desired vitamin A by washing with means of hexane. a solvent such as a 10% solution of methanol in hexane.
The example which follows will illustrate the invention.
A - Preparation of lithium aluminum hydride.
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Is introduced into a container 8.74 gr. of finely pulverized and dry lithium hydride and 70 cm3 of anhydrous ether, and the air is swept with dry nitrogen. Then gradually add a 4gr solution. of freshly re-sublimated aluminum chloride in 18 cm3 of anhydrous ether over a period of 20 min. while cooling the container in an ice bath. The reaction mixture was stirred with cooling for 30 min, the cooling bath removed, stirring continued for 16 h. and the mass is heated at reflux for 1 hour. A solution of 22.7 g is added to the reaction mixture over two hours. of freshly sublimated aluminum chloride in 100 cm3 of dry ether, the mixture is stirred for Sh. and it is left to stand for 18 h.
The lithium aluminum hydride solution thus obtained is then filtered in a nitrogen atmosphere, and the residue remaining in the container is washed with ether, the washing products being mixed with the filtrate. There is thus obtained an ether solution containing 0.164 mol of lithium aluminum hydride, with a molar concentration of 0.338.
B - Preparation of the methyl ester of vitamin A acid.
4 cm3 of peroxide-free dether and 1.2 cm3 of 40% aqueous potassium hydrate solution are mixed and the mixture is cooled to 5. Then, little by little, 0.4gr is added. of finely powdered nitrosomethylurea, while cooling. 4.5 cc of the deep yellow layer which floats on the surface is extracted and slowly added to a solution of 721 mg. vitamin A acid in 10 cm3 of oxygen-free chloroform (the vitamin A acid used melts at 178-180 and has 79.7% carbon and 9.2% hydrogen). A solution of 30 mg of a commercial 34% tocopherols solution is added to the reaction mixture.
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mixed in linseed oil, mixed with 2 cm3 of oxygen-free chloroform.
The solvent is removed by distillation of the mixture under a nitrogen atmosphere and a slight vacuum, the residue is degassed and distilled under a pressure of 0.1 microns. in a bath at a temperature of 115-1250; by this means, a yellow oil is obtained having a high absorption maximum at 345-347 m.
The compound C21H30O2 titrated 79.5% carbon (calculated 80.2) and 9.5% hydrogen (calculated 9.6%).
C - Preparation of vitamin A.
4.04 cm 3 of the 0.338 molar solution of lithium aluminum hydride (prepared as described above) is introduced into a vessel, the air of which has been flushed with dry nitrogen. described above) and 5 cm3 of anhydrous ether. The container is then immersed in an ice bath and a solution of 286.3 mg of vitamin A methyl ester, prepared as described, in
5 cm3 of anhydrous ether, slowly, over a period of 10 min.
The ice bath is removed, the mixture is stirred at room temperature for 16 hours and refluxed for 30 minutes. The mass is cooled in an ice bath and 2 cm3 of oxygen-free water are gradually added, and the aluminum hydrate is dissolved in the mixture by adding a saturated, oxygen-free solution of sodium and potassium tartrate. The reaction mixture is then extracted with 50 cm3 of hexane containing
30 mg of a 34% solution of a mixture of tocopherols in cottonseed oil. The aqueous layer is extracted three times with hexane, the organic layers are combined, and washed with aqueous sodium hydrate, then with water until the washing water is neutral.
The organic layer is then dried in the presence of anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvents are removed at room temperature in vacuo.
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The residue left by the evaporation of the solvents is dissolved in 10 cm3 of hexane and it is chromatographed by passing the solution over 35 g. weakly activated alumina in a column 20 mm in diameter. The impurities are washed off the column with 150 cm3 of hexane and the desired vitamin A is finally extracted by washing the column with a 10% solution of methanol in hexane. The methanol-hexane wash is then poured into the oxygen-free water, the aqueous layer is extracted with hexane, and the extract is mixed with the hexane layer. The mixed layers were washed three times with water and dried in the presence of anhydrous sodium sulfate.
After filtration and removal of the solvent with hexane, 175.5 mg of residue are obtained, exhibiting a high absorption maximum for 326-328 m in hexane, and exhibiting biological activity.
Of course, the details of the method described can be modified without departing from the spirit of the invention.
CLAIMS.
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1.- Process for the production of vitamin A, characterized in that a lower alkyl ester of vitamin A acid is reacted with lithium aluminum hydride, and vitamin A is extracted from it. resulting reaction mixture.
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