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" Antiseptiques Il
La présente invention se rapporte à des améliorations aux antiseptiques liquides et aux pro- cédés pour la préparation et la composition de ceux- ci et concerne plus particulièrement des antisepti- ques améliorés du genre du peroxyde.
La nature et la valeur du peroxyde dthydro- gène comme antiseptique sont connues depuis longtempe
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et on a, par conséquent, disposé d'un grand nombre d'antiseptiques liquides contenant du peroxyde. Sans aucune exception cependant 1er 'ingrédients de peroxyd e d'hydrogène ont jusqu'à présent été utilises à 1' état de solutions aqueuses. Comme normalement employa celles-ci sont instables dans les solutions diluées, étant donné que l'oxygène est facilement dégagé même si le produit est gardé dans des bouteilles de couleur ambre ou verte et dans un endroit frais. De telles solutions ne sont pas recommandables pour des usages bactéricides par suite du fait qu'après un certain temps, elles se détériorent très rapidement.
Même fraichement fabriquées,. Inaction de l'oxygène dans des solutions aqueuses est momentanée, étant donné qu'il est rapidement libéré et qu'il se trouve au contact des bactéries pendant une période trop courte pour permettre aux ingrédients actifs d'a.c- complir effectivement leur action bactéricide recher- chée. Par suite du fait que de telles solutions a- queuses ne sont pas mouillantes, leur contact avec les bactéries est encore plus passager. Les véhicu- les ne sont pas hygroscopiques et de ce fait, ils ne lavent la blessure que superficiellement et ne fa- vorisent pas la. guérison.
Un antiseptique du genre du per oxyde qui é- vite cette difficulté ainsi que d'autres, est révélé dans la demande de brevet antérieur des Etats-Unis d'Amérique n 578.938 déposée le 20 février 1945.
Dans celle-ci il a été' proposé d'utiliser une solu-
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tion de peroxyde d'urée ('laD<=' :in alcool :)olrh:v\1.C'i('1.ue, par exemple du glycerol, une telle soluLion étant
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beaucoup plus stable, plus effective et plus effica- ce que des solutions aqueuses de peroxyde.
Il a été constaté qu'en introduisant dans la solution alcoolique de peroxyde d'urée, une pe-
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tite proportion de 8-hsrdroxy-quinolinc, on peut obtenir une augmentation étonnante de l'action
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J<.tC ,,;;.1.'1c1èc, 1, '.:1.ctivit. Je la zol'cl.io.. -tant graduellement avec le temps pendant une période allon.t de soix<1l1te à nonante jours et ',\aint.f'nue par la cuite. fur exemple, une solution de 4 % de pero- xyde d'urée dans du glycerol contenant 0,1 % de 8- hydroxy-quinoline mesurée par la méthode F D A Cup Plate et le standard F D A Staphylococcus Aurous (209) donnait à la préparation une zone de pouvoir bactéricide qui mesurait radialement 12,3 m/m.
%ente jours après, la zone mesurait 13,6 m/m et après nonante jours, la zone avait atteint 16 m/m aucun changement sensible dans l'action bactéricide n' étant remarqué par la suite. Des essais semblables avec des solutions aqueuses de peroxyde d'urée con- tenant du 8-hydroxy-quinoline, ne montraient pas pendant une même période, une augmentation compara- ble dans l'action bactériostatique.
Comme phénomène concomitant, il a été remarqué que l'antiseptique changeait de couleur du jaune clair à l'orange et devenait légèrement nuageux pendant la période d'examen, mais qu'il ne se formait aucune précipitation. Le changement de couleur était graduel et atteignait un maximum après environ nonante jours, aucun changement ulté- rieur de couleur n'ayant été remarqué.
De ces faits,
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on peut raisonnablement conclure que dans la solu- tion a lieu une réaction chimique,. grâce laquelle il se forme un ou des composés nouveaux qui possè- d.ent une action bactéricide accrue ; la nature de ces composés n'est pas encore connue -nais on peut établir que l'activité de la solution résultante dépasse largement celle que l'on pouvait attendre des résultats additifs des différents ingrédients.
De plus;, le nouvel antiseptiquea une stabilité notablement accrue, même lorsqu'il est préparé avec des dissolvants légèrement impurs. C'est ainsi qu'on a pu remarquer que les traces d'impuretés métalli- ,-lues qui se trouvent dans le glycerol commercial exercent un effet indésirable sur la stabilité de l'antiseptique au peroxyde d'urée.L'addition d'une petite quantité de 8-hydroxy-quinoline telle que proposée ci-dessus, sert à inactiver les constituants métalliques, en permettant ainsi l'usage de solvants d'une qualité moins coûteuse et plus facilement dis- pon.ible
La quantité de 8-hydroxy-quinçline nécessai re à réaliser des résultats améliorés de manière appréciable peut largement varier.
En général, on préférera l'emploi, dans les antiseptiques commer- ciaux, de quantités de cet agent améliorant allant de 0,01 % à 0,1 %. On peut utiliser des pourcentages beaucoup plus élevés de 8-hydroxy-quinoline ou de ses sels, étant donné que cet agent n'est pas nuisi- ble au tissu et que l'exès exerce simplement l'ac- tion bactériostatique complémentaire qu'il possède normalement. Il peut évidemment être utilisé sous
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la forme de ses sels solubles dans l'eau, tels que le sulfate et l'emploi de tels sels est envisagé icio
Comme cela ressort de la demande antérieu- re mentionnée ci-dessus, l'ingrédient actif du peroxyde d'urée peut être introduit dans le solvant alcoolique sous l'une quelconque de différentes formes.
Du peroxyde d'urée pur peut être additionné au liquide porteur sous la forme solide telle que par exemple sous la forme de poudre.
La dissolution du peroxyde d'urée n'a pas lieu immédiatement après le mélange des deux ingré- dients principaux, le peroxyde d'urée et le dissol- vant, et par conséquent, ceux-ci ne peuvent pas être utilisés en une succession quelconque pour obtenir un effet additif des ingrédients séparés. Cette solution ne représente, par conséquent, pas l'effet cumulatif des constituants séparés, étant donné que le peroxyde d'urée,n'est pas facilement mouillé par la glycérine non-aqueuse et prend de ce fait, un certain nombre d'heures pour se dissoudre ; le de- gré de dissolution étant déterminé par la températu- re, par la viscosité du dissolvant et par l'ampleur de l'agitation utilisée, ou par les deux, ainsi que par l'état de division du peroxyde d'urée et par dtautres facteurs.
Le temps nécessaire pour dissoudre le peroxyde d'urée dépendra également de la concentration du peroxyde d'urée. L'addition d'eau décomposerait le peroxyde d'urée et ne con- vient, par conséauent, pas à cet usage,, donnant une solution relativement moins stable, moins antisep- tique et plus caustique.
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Le liquide porteur peut être un quelcon- que d'un grand nombre de liquides non-aqueux possé- dant les caractéristiques physiques nécessaires, agissant comme dissolvant du peroxyde d'urée et ne remdant pas inactive la catalase ou la peroxydase dans ou sur des tissus animaux et végétaux. C'est ainsique desalcools polyhydriquesautres que la glycérine peuvent convenir à cette fin, corme par exemple les glycols et autres alcools polyhydriques liquides. Des glycols pouvant convenir particulière- ment sont les glycols de propylène, les glycols d' éthylène, les glycols de triéthylène, les glycols de triméthylène, les glycols de tetraméthylène, etc.
Le liquide porteur utilisé de préférence est cepen- dant le glycerol, cette substance étant hautement visqueuse et recevant l'urée de peroxyde en dissolu- tion d'une manière satisfaisante pendant de longs laps de temps, lorsqu'elle est emmagasinée ou trans- portée sous les conditions de température normalement rencontrées. Outre le glycerol, on peut faire usage hv de différents alcools polydriques, tels que par exemple le glycol d'éthylène, le glycol de propylène et d'autresanalogues, afin d'obtenir dessolutions de viscosité plus grandes ou plus petites. Pour cer- tains usages, d'autres dissolvants visqueux, tels que des esters, par exemple ceux d'acide phtalique sont des porteurs efficaces.
Outre le fait que cet antiseptique liquide constitue un composé de peroxyde plus stable, il présente plusieurs autres propriétés avantageuses.
Les glycerols, glycols et autres véhicules cités .,
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permettent à l'antiseptique, étant donné qu'ils ne sèchent, ni ne s'évaporent pas, de rester, pendant un long laps de temps,au contact d'une blessure contaminée en exerçant ainsi un effet bactéricide prolongé. Ceci est surtout nécessaire pour des bles- sures contaminées par des bactéries formant des spores anaérobiques qui ne sont tuées que par un contact prolongé avec le liquide bactéricide. Etant donné que les solutions ne sèchent pas, elles sont susceptibles d'être utilisées pendant des périodes prolongées sans renouvellement. Une compresse moul- lée de cette matière continue son effet pendant plusieurs heures sans nécessiter son remplacement.
Un autre avantage de la présente solution antiseptique réside dans le fait que les glycerols et autres alcools polyhydriques sont hygroscopiques.
Ne contenant pas d'eau et absorbant facilement celle- ci, ils retirent le plasma des parties les plus profondes de la blessure qui ne sont généralement pas atteintes par un antiseptique, le plasma entraînant avec lui les bactéries qui sont, par conséquent, sou- mises à une action bactéricide. Les antiseptiques usuels ne possèdent pas ce pouvoir et ne stérilisent, par conséquent, pas les parties les plus profondes de blessures provoquées par perforation.
Lorsque le peroxyde d'urée dans du glycerol se décompose en urée et en peroxyde d'hydrogène, l' urée en présence agit comme agent peptique et granu- lant contribuant à la guérison des tissus malades.
L'urée a été utilisée dans ce but pendant de nombreuser années.
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L'emploi du présent antiseptique a, par conséquent, pour résultat la succession d'effets suivants : Un agent puissant,stable non allergéni- que du peroxyde d'urée dans du glycerol, est appli- qué sur une blessure. Il est visqueux et reste,par conséouent en place.L'eau contenue dans le plasma sangun influence la solution de peroxyde d'urée en donnant des solutions finales d'urée et de peroxyde d'hydrogène ; ce dernier décomposé par les systèmes de peroxydase en oxygène et en eau. La solution hygroscopique lave la blessure en tirant le plasma de ses parties les plus profondes et en soumettant toutes bactéries en présence à une action prolongée d'oxydation. L'urée restante a un effet peptique sur les tissus morts et favorise la guérison.
La solution constituant un agent oxy- dant exerce son effet, sous cette forme, sur une plus grande variété de bactéries que cela n'était le cas pour tout autre antiseptique connu jusqu'ici, étant donné que son efficacité clinique tant contre des bactéries gram-positives que gram-négatives ainsi que contre les organismes aérobiques et anaé- robiques a été démontrée. Aucun autre antiseptique connu n'est aussi efficace contre tous ces genres de micro-organismes.
Lorsque le peroxyde d'urée est ajoute au glycerol sous'la forme d'un composé solide de pero- xyd.e d'urée et d'hydrogène, la quantité de peroxyde d'urée ajoutée variera entre environ 0,2% et 20% du poids de la solution, la quantité de peroxyde d'urée ajoutée variant de préférence approximative- ment entre 2% et 10?; du poids total de la solution.
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Les quantités de peroxyde d'urée ajoutées peuvent varier dans de très larges mesures, selon l'usage auquel l'antiseptique sera soumis. On peut égale- ment ajouter de l'urée complémentaire afin d'aug- menter l'effet peptique et guérissant ainsi que les qualités bactériostatiques et bactéricides.
On peut également former cette solution antiseptique en ajoutant du peroxyde d'hydrogène non aqueux au glycerol, ou en utilisant des solu- tions aqueuses de peroxyde d'hydrogène et en éloi- gnant l'eau par tout moyen technique connu, tel que par exemple par un agent déshydratant ou par un procédé d'évaporation et en ajoutant ensuite l'urée à la solution de glycerol-peroxyde d'hydro- gène dépourvue d'eau. En outre, les solutions de peroxyde d'urée et d'alcool polyhydrique peuvent si on le désire, recevoir une addition d'urée libre afin d'en augmenter l'effet peptique.
Le coût de l'antiseptique est très bas, tant au point de vue des matières de base que de la formation du produit final et il peut être utilisé à toutes les fins auxquelles un antiseptique de ce genre peut être destiné.
L'expression " non-aqueux Il telle qutap- pliquée à l'antiseptique, objet de la présente inven- tion, désigne un antiseptique dans lequel l'eau est présente en une quantité minimum et insuffisante en soi pour détruire la stabilité du peroxyde d'urée.
Bien qu'avec les concentrations citées
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on atteigne un effet antiseptique puissant par la solution du peroxyde d'urée dans un dissolvant non- aqueux du genre du glycerol, on peut cependant uti- liser des dissolvants contenant de petites quantités d'eau, si la solution de peroxyde d'hydrogène ré- sultante est suffisamment faible pour être non-caus- tique tout en étant bactériostatique. De telles solutions sont suffisamment stables pendant de courts laps de temps et peuvent être faites à par- tir de l'antiseptique décrit en y ajoutent de l'eau.
Eu égard au fait que l'action bactéricide du nouvel antiseptique augmente avec le temps, il est évidemment avantageux de différer l'usage de la solution pour une période d'un à troismois après l'introduction de l'agent améliorant 8-hydroxy-quino- line, afin de permettre à la réaction entre les différents ingrédients de s'effectuer complètement; le changement de couleur concomitant de la solution constitue une indication de l'accomplissement de la réaction et peut être observé afin de déterminer le moment où l'antiseptique a atteint son maximum d'efficacité.
REVENDICATIONS.
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"Antiseptics It
The present invention relates to improvements in liquid antiseptics and to methods for their preparation and composition, and more particularly relates to improved antiseptics of the peroxide type.
The nature and value of hydrogen peroxide as an antiseptic have long been known.
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and, therefore, a large number of liquid antiseptics containing peroxide have been available. Without any exception, however, the ingredients of hydrogen peroxide have heretofore been used in the form of aqueous solutions. As normally employed these are unstable in dilute solutions, as oxygen is readily given off even if the product is kept in amber or green bottles and in a cool place. Such solutions are not advisable for bactericidal uses because after some time they deteriorate very quickly.
Even freshly made ,. Inaction of oxygen in aqueous solutions is momentary, as it is rapidly released and is in contact with bacteria for too short a period to allow the active ingredients to actually complete their action. bactericide sought. Owing to the fact that such aqueous solutions are not wetting, their contact with bacteria is even more transient. The vehicles are not hygroscopic and therefore only wash the wound superficially and do not promote it. healing.
A peroxide-type antiseptic which overcomes this and other difficulty is disclosed in prior United States Patent Application No. 578,938 filed February 20, 1945.
In this it has been proposed to use a solution
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tion of urea peroxide ('laD <=': in alcohol:) olrh: v \ 1.C'i ('1.ue, for example glycerol, such a solution being
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much more stable, more effective and more efficient than aqueous peroxide solutions.
It was found that by introducing into the alcoholic solution of urea peroxide, a pe-
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this proportion of 8-hydroxy-quinolinc, one can obtain a surprising increase in the action
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J <.tC ,, ;;. 1.'1c1èc, 1, '.: 1.activity. I zol'cl.io .. -Being gradually over time for a period ranging from sixty <1l1te to 90 days and ', \ aint.naked by cooking. For example, a 4% solution of urea peroxide in glycerol containing 0.1% 8-hydroxy-quinoline measured by the FDA Cup Plate method and the FDA Staphylococcus Aurous standard (209) gave the preparation a zone of bactericidal power which measured radially 12.3 m / m.
% of days later, the area measured 13.6 m / m and after ninety days the area had reached 16 m / m with no significant change in bactericidal action being noticed thereafter. Similar tests with aqueous solutions of urea peroxide containing 8-hydroxy-quinoline did not show a comparable increase in bacteriostatic action over the same period.
As a concomitant phenomenon, it was noticed that the antiseptic changed color from light yellow to orange and became slightly cloudy during the examination period, but no precipitation was formed. The color change was gradual and peaked after about ninety days, no subsequent color change was noticed.
From these facts,
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one can reasonably conclude that a chemical reaction takes place in the solution. whereby new compound or compounds are formed which have an increased bactericidal action; the nature of these compounds is not yet known - but it can be established that the activity of the resulting solution greatly exceeds that which could be expected from the additive results of the various ingredients.
In addition, the new antiseptic has markedly increased stability, even when prepared with slightly impure solvents. It has thus been observed that the traces of metallic impurities which are found in commercial glycerol have an undesirable effect on the stability of the antiseptic to urea peroxide. a small amount of 8-hydroxy-quinoline as proposed above, serves to inactivate the metal constituents, thus allowing the use of solvents of less expensive and more readily available quality.
The amount of 8-hydroxy-quinoline required to achieve appreciably improved results can vary widely.
In general, the use in commercial antiseptics of amounts of this improver ranging from 0.01% to 0.1% will be preferred. Much higher percentages of 8-hydroxy-quinoline or its salts can be used since this agent is not injurious to the tissue and the excess simply exerts the additional bacteriostatic action that it does. normally has. It can obviously be used under
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the form of its water soluble salts, such as sulphate and the use of such salts is contemplated here
As is apparent from the prior application mentioned above, the active ingredient of urea peroxide can be introduced into the alcoholic solvent in any of different forms.
Pure urea peroxide can be added to the carrier liquid in solid form such as for example in powder form.
Dissolution of urea peroxide does not take place immediately after mixing the two main ingredients, urea peroxide and dissolver, and therefore these cannot be used in any sequence. to achieve an additive effect of the separate ingredients. This solution therefore does not represent the cumulative effect of the separate components, since urea peroxide is not easily wetted with non-aqueous glycerin and therefore takes a number of hours. to dissolve; the degree of dissolution being determined by the temperature, by the viscosity of the solvent and by the extent of agitation used, or by both, as well as by the state of division of the urea peroxide and by other factors.
The time required to dissolve the urea peroxide will also depend on the concentration of the urea peroxide. The addition of water would decompose the urea peroxide and, therefore, not suitable for this purpose, giving a relatively less stable, less antiseptic and more caustic solution.
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The carrier liquid can be any of a large number of non-aqueous liquids possessing the necessary physical characteristics, acting as a urea peroxide dissolver and not inactivating catalase or peroxidase in or on tissues. animals and plants. Thus, polyhydric alcohols other than glycerin may be suitable for this purpose, such as, for example, glycols and other liquid polyhydric alcohols. Glycols which may be particularly suitable are propylene glycols, ethylene glycols, triethylene glycols, trimethylene glycols, tetramethylene glycols, and the like.
The carrier liquid preferably used, however, is glycerol, this substance being highly viscous and receiving the urea peroxide in satisfactory dissolution for long periods of time when stored or transported. under normal temperature conditions. In addition to glycerol, different polydric alcohols, such as, for example, ethylene glycol, propylene glycol and the like, can be used in order to obtain larger or smaller viscosity solutions. For some uses, other viscous solvents, such as esters, for example those of phthalic acid are effective carriers.
Besides the fact that this liquid antiseptic is a more stable peroxide compound, it exhibits several other beneficial properties.
Glycerols, glycols and other vehicles mentioned.,
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allow the antiseptic, since they do not dry out or evaporate, to remain in contact with a contaminated wound for a long period of time, thus exerting a prolonged bactericidal effect. This is especially necessary for wounds contaminated with bacteria forming anaerobic spores which are only killed by prolonged contact with the bactericidal fluid. Since the solutions do not dry out, they are likely to be used for extended periods without renewal. A compress molded from this material continues its effect for several hours without requiring replacement.
Another advantage of the present antiseptic solution lies in the fact that glycerols and other polyhydric alcohols are hygroscopic.
Containing no water and easily absorbing it, they remove the plasma from the deeper parts of the wound which are not usually reached by an antiseptic, the plasma carrying with it the bacteria which are, therefore, su- put to a bactericidal action. Conventional antiseptics do not have this power and therefore do not sterilize the deeper parts of puncture wounds.
When urea peroxide in glycerol breaks down into urea and hydrogen peroxide, the urea present acts as a peptic and granulating agent contributing to the healing of diseased tissue.
Urea has been used for this purpose for many years.
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The use of the present antiseptic, therefore, results in the following sequence of effects: A strong, stable, non-allergenic agent of urea peroxide in glycerol is applied to a wound. It is viscous and therefore remains in place. The water contained in the blood plasma influences the solution of urea peroxide, giving final solutions of urea and hydrogen peroxide; the latter decomposed by the peroxidase systems into oxygen and water. The hygroscopic solution washes the wound by drawing the plasma from its deepest parts and subjecting any bacteria present to a prolonged oxidative action. The remaining urea has a peptic effect on dead tissue and promotes healing.
The solution constituting an oxidizing agent exerts its effect in this form on a greater variety of bacteria than was the case with any other antiseptic known heretofore, since its clinical efficacy against both gram bacteria -positive as well as gram-negative as well as against aerobic and anaerobic organisms has been demonstrated. No other known antiseptic is as effective against all of these kinds of microorganisms.
When urea peroxide is added to glycerol as a solid compound of urea hydrogen peroxide, the amount of urea peroxide added will vary between about 0.2% and 20%. % of the weight of the solution, the amount of urea peroxide added preferably varying approximately between 2% and 10%; of the total weight of the solution.
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The amounts of urea peroxide added can vary widely, depending on the use to which the antiseptic will be subjected. Complementary urea can also be added in order to increase the peptic and healing effect as well as the bacteriostatic and bactericidal qualities.
This antiseptic solution can also be formed by adding non-aqueous hydrogen peroxide to the glycerol, or by using aqueous solutions of hydrogen peroxide and by removing water by any known technical means, such as for example. by a dehydrating agent or by an evaporation process and then adding the urea to the water-free glycerol-hydrogen peroxide solution. In addition, the solutions of urea peroxide and polyhydric alcohol can, if desired, receive an addition of free urea in order to increase the peptic effect.
The cost of the antiseptic is very low, both from the point of view of the raw materials and the formation of the final product and it can be used for all the purposes for which such an antiseptic can be intended.
The expression "non-aqueous II as applied to the antiseptic, object of the present invention, denotes an antiseptic in which water is present in a minimum amount and insufficient in itself to destroy the stability of the peroxide. 'urea.
Although with the concentrations cited
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A strong antiseptic effect is achieved by the solution of urea peroxide in a non-aqueous solvent such as glycerol, however, solvents containing small amounts of water can be used, if the hydrogen peroxide solution is present. - sultante is weak enough to be non-causative while being bacteriostatic. Such solutions are sufficiently stable for short periods of time and can be made from the antiseptic described by adding water thereto.
In view of the fact that the bactericidal action of the new antiseptic increases with time, it is obviously advantageous to postpone the use of the solution for a period of one to three months after the introduction of the enhancer 8-hydroxy- quinine, to allow the reaction between the different ingredients to take place completely; the concomitant color change of the solution is indicative of the completion of the reaction and can be observed to determine when the antiseptic has reached its maximum effectiveness.
CLAIMS.
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