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"PROCEDES DE PREPARATION DE 1-ARYLOXÏ'-3-ALCOYLAMINO-2-PROPANOLS ET DES PROPANONES CORRESPONDANTES"
Les épihalogéno-hydrines, ainsi que celà est connu, ré- agissent de façons très différentes (suivant les conditions de réaction en présence ou en absence de bases, etc..) avec les diverses combinaisons organiques hydroxyliques, spécialement aussi avec les phénols mono-, ou poly-hydroxyliques. Il se forme des éthers-oxydes d'halogéno-hydrines de glycérine, ou des éthers-oxydes de l'alcool épihydrinique (épiarylines), ou des mélanges des deux, ou suivantes circonstances des produits ré- sultant de condensations plus avancées, tels que des dérivés du benzo-dioxane.
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La Société demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir d'inté- ressants composés à partir des produits de réaction obtenus par l'action d'épihalogéno-hydrines avec des phénols, et ceci aussi bien à partir d'éthers-oxydes aryliques d'halogéno-hydrines de glycérine, qu'à partir d'épiarylines et leurs mélanges, En faisant réagir wie amine susceptible de réaction, sur l'une ou l'autre de ces matières premières, puis en oxydant avec un agent d'oxydation approprié ou en opérant dans l'ordre inverse éventuellement après avoir traité les matières premières avec de l'acide chlorhydrique, on obtient une 1-aryloxy-3-alcoylamino-2-propanone, répondant à la formule suivante :
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dans laquelle A représente un radical arylique, qui peut aussi être substitué par un groupe alcoylique, alcoxylique, aralcoxylique, hydroxyli- que, acyl-hydroxylique, etc...
R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoylique, et R2 représente un radical alcoylique qui peut aussi être substitué par un groupe hydroxylique, alcoxylique, amino-alcoylinque, etc..
R1 et R2 peuvent aussi représenter ensemble un radical bivalent, tel que -(CH2)5-,-C2H4-O-C2H4-, etc..
Le schéma ci-dessous résume les diverses réactions d'un phénol avec une épihalogéno-hydrine (par exemple de l'epi-chlor- hydrine), ou un mélange de ces produits, qui permettent d'obtenir un produit final homogène: voir figure 1 sur planche annexée.
L'épichlorhydrine et le phénol donnent l'epiaryline 1 ou l'éther-oxyde de chlorhydrine II, ou un mélange des deux, suivant la concentration des ions hydrogène du mélange réactionnel ; les
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composés I et II réagissent avec une amine lH-R1 en formation ""R2, de Ndialcoyl-(3aryloxy2-hydroxy-propyl)-amine III, en traitant celle-ci avec un agent d'oxydation appropria, tel que l'acide chromique ou un mélange de chromate, on obtient l'amino-cétone IV ; l'éther-oxyde de glycérine II, oxydé dans les mêmes conditions donne la chloro-cétone V, qui avec une amine donne l'amino-cétone IV.
On peut aussi réaliser cette suite de réactions sur l'éther- oxyde épihydrinique I ou un mélange avec II, en le traitant préalablement avec du gaz chlorhydrique (ou un corps susceptible de donner du gaz chlorhydrique), ce qui transforme complètement l'éther-oxyde épihydrinique en éther-oxyde de chlorhydrine.
Au lieu d'amines simples primaires et secondaires, on peut aussi se servir d'amines plus compliquées, telles que des amines cycliques, la pipéridine, les C-alcoyl-pipéridines, les produits d'hydrogénation de la quinoléine et des aryl-amines mono- alcoylées, des polyamines, etc..; on peut également utiliser d'au- tres phénols, tels que les naphtols, des phénols substitués par des halogènes, des groupes alcoxyliques, carboxy-alcoyliques, etc.. ainsi que des phénols poly-hydroxyliques, dont les groupes hydroxyliques, sauf un, doivent être bloqués par des radicaux hydrocarbonés ou acylés; par hydrogénation ou par acidolyse de substituants facilement saponifiables fixés à l'oxygène, on peut de nouveau obtenir des groupes hydroxyliques libres.
Les composés décrits dans cette invention sont utilisables en thérapeutique et comme corps intéremédiaires dans l'industrie chimique.
Exemple 1.
On peut obtenir l'éther-oxyde phénylique de la chlorhydrine de glycérine (pt.éb.150-152 sous 14 mm), soit à partir d'épichlor- hydrine et de phénol, soit à partir d'épiphényline et de gaz chlorhydrique, soit également en combinant ces 2 méthodes.
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On chauffe durant 6 heures à 130-140 une solution preparée à partir de quantités égales d'éther-oxyde de chlorhydrine, de morpholine et de xylol; après refroidissement, on ajoute de l'acide sulfurique dilué (jusqu'à réaction acide au congo) au mélange réactionnel en grande partie cristallisé; on sépare la solution aqueuse, on refroidit avec de la glace, on alcalinise aveu de l'hydroxyde de potassium, et on dissout dans l'ether la base qui s'est séparée; par distillation dans le vide, on obtient celle-ci à l'état pur (pt.éb.184-185 sous 4 mm); on peut aussil'obtenir directement par cristallisation dans l'acétone, sous la forme de prismes (F.68,5 ).
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Le composé ainsi obtenu, la N-(3-*phénoxy-*2-hydroxy-propyl)- morpholine ou 1-phénoxy--5-morpholinyl-propanolû, se dissout dans l'eau chaude avec réaction alcaline; titré en présence de methyl- orange, ce composé nécessite exactement la quantité théorique d'acide (1 gr = 42,1 ccm acide n/10) correspondant à une base mono-acide, alors qu'en présence de tournesol, on atteint à peine la moitié de cette quantité.
Un mélange de quantités équimoléculaires d'épiphényline et de morpholine, réagit de lui-même au bout de peu de temps avec élévation de température, et se solidifie avec refroidissement en cristaux qui par leur analyse, leur point de fusion et celui de leur mélange, se révèlent identiques à ceux du composé préparé au début de cet exemple.
Exemple 2 -
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On prépare l'éther-oxyde obtenu à partir d'epichlorhycirine et de guajacol, le l-chloro-3-(2'-méthoxy-phénoxy-l')-propanol- (pt.éb.166-169 sous 13 mm), d'une façon identique à celle du dérivé phénylique avec la morpholine; on obtient en rendements
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supérieurs à 90% le 1-(2'-méthoxy-phénoxy)-3-morpholinyl-propanol-2, qui ne diffère du composé non méthoxylé, que par son pt.de fusion un peu plus bas (F.590), et par son pt. d'ébullition un peu plus
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élevé (pt.éb.190-192 sous 2 mm); titré en présence de méthyl- orange ce composé se comporte comme une base mono-acide (1 gr = 36,2 com d'acide n/10, théoriquement 36,2 com).
Exemple 3 ...
On dissout 100 parties de 1.2.4.-xylénol dans 350 parties d'eau avec 54 parties d'hydroxyde de potassium, on ajoute 120 parties
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d? épichlorhydtine et on secoue mécaniquement durant 40 heures; on sépare de la solution aqueuse les 142 parties de produit brut (théoriquement 146 parties) qui se sont séparées ; sèche, puis on distille dans le vide, et on obtient, sans fraction préliminaire, l'éther-oxyde xylénylique de l'épihydrine ("épixylényline asymétri- que") qui distille à 140-143 sous 1,5 mm.
On mélange des quantités équimoléculaires d'épixylényline et de morpholine ; dansl'espace d'une demie heure la température monte d'elle même à 1300, puis baisse ensuite lentement ; onchauffe encore quelques heures en présence de gaz carbonique, en élevant finalement
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la température a 1809k le tout distille ensuite presque complètement de 240-245 sous 1.5 mm.
Le I-',4' di.méthyl-phénoxyI' -wmorpholinylprapanol- est soluble dans les acides dilués, mais n'est pas soluble dans l'eau, ceci contrairement au composé non méthylé.
L'épixylényline réagit avec la pipéridine de même qu'elle réagit avec la morpholine; on obtient ainsi, en rendements excel-
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lents, le 1-(3',4'-diméthyl-phénoxy-1')-3-pipéridyl-propanol-2, sous la forme de cristaux blancs (F.73 ), ayant les mêmes proprié- tés que ceux du dérivé morpholinique.
On obtient la cétone correspondante en opérant comme suit :
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On dissout 100 parties de xylényloxy-pipéridyl-propanol dans 220 parties d'acide acétique glacial (purifié avec de l'acide chromique), puis on refroidit cette solution à 10 ; en remuant fortement on laisse couler très lentement une solution préparée à partir de 25,5 parties de trioxyde de chrome, 18 parties d'eau et 360 parties
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d'acide acétique glacial, en maintenant la température entre 10- 15 , puis on remue jusqu'à ce que la réaction de l'acide perchro- mique ait complètement disparu ; on distille ensuite dans le vide l'acide acétique (20-25 ), on pétrit le résidu avec du carbonate de sodium, jusqu'à réaction faiblement alcaline à la phénol- phtaléine et on extrait à l'éther;
on lave cette solution ethéree d'abord avec une solution de carbonate de sodium, puis avec de l'eau, on sèche et on concentre dans le vide ; on obtient ainsi 96 parties de produit d'oxydation, et par cristallisation, on obtient
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la l(3',4'-diméthyl-phénoxy)3-N--pipéridyl-propanone-, sous la forme de cristaux légèrement jaunâtres (F.69 ), facilement solubles dans les acides et dans les solvants organiques courants.
Exemple 4.
A partir de 144 parties d'Ó-naphtol, de 66 parties d'hydro- xyde de potassium dissous dans 400 parties d'eau et de 140 par- ties d'épichlorhydrine, on obtient en rendement presque théorique et en opérant comme dans l'exemple 3,192 parties d'éther-oxyde
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cc-naphtyl-épihydrinîque ("x-épinaphthyline"), qui se présente sous la forme d'un liquide stable; par contre son isomère, la "ss- épinaphtyline", préparé de même, se présente sous une forme bien
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cristallisée (F.66 ) (pt.éb.l7-1i8 sous 1,5mm).
On mélange 120 parties d'oc-épinaphtyline avec 55 parties de morpholine, et lorsque la température s'est élevée à son maximum de 100 , on chauffedurant 8 heures à 180 ; après refroi- dissement on dissout le produit de reaction dans de l'acide sul- furique dilué, on extrait une petite quantité de produits neutres, puis on précipite à froid la base avec une alcali; celle-ci après avoir été séchée, se cristallise au bout d'un certain temps; le
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l-(<x'*naphtyloxy)**5"morpholinyl-propanol-2 présente un pt.fus.de 76 .
A partir de-épinaphthyline, on obtient de même en rendement
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encore meilleur, le lw(3--naphtyloxy)3 morpholinyl--propanoh
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plus difficilement soluble, et qui cristallise plus rapidement (F.89 ).
Les épinaphthylines réagissent avec la pipéridine plus éner- giquement qu'avec la morpholine.
Exemple 5.. -
En dissolvant 100 parties d'Ó-épinaphtyline dans 50 parties de pipéridine 95% on remarque que la température monte d'elle- même à 120-130 en l'espace de 5 minutes, on chauffe encore plu- sieurs heures, finalement encore à 180 , et en opérant comme pré- cédemment (exemple 4), on obtient en rendement de 70%, le 1-(-Ó-
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naphtyloxy-)-3-pipéridyl-propanol-2 (cristallisé dans l'acétone F.850); en présence de méthyl-orange, il se comporte comme une base mono acide (1 gr. nécessite 36,9 ccm d'acide n/10 en présence de congo 36,0 ccm, théoriquement 35,1 ccm)o
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A partir de3 épinaphtyline, on prépare de même le l((3-naphtyloxy)-3pipéridylpropanol2, obtenu en meilleur rendement. 3'.86 (Point de fusion du mélange avec l'isomère-cG:
1'.G6 .) Exemple 6,. -
Avec l'o-crésol, l'épichlorhydrine réagit de même qu'avec le xylénol (voir exemple 3) et fournit en excellent rendement l'éther-oxyde épihydrinique, l'o-épi-crésyline (pt.éb.138-140 sous 20 mm).
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On mélange ce composé avec de la di-éthyl-éthylène-di-alnine (5% en excès), on attend le maximum d'élévation de température (environ 80 ), puis on chauffe encore durant 8 heures, et fina- lement à 170-180 ; on distille dans le vide, jusqu'à 80 l'excès d'amine, et une petite quantité d'épicrésyline qui n'a pas réagi, puis on purifie le résidu au moyen de son sulfate acide ; on obtient
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le 1-(21-méthyl--phénoxy-l')-5-(diéthyl-amino-éthyl)-amino-propanol- 2 en rendement dépassant 90%; ce composé est relativement fluide, réagit comnie base biacide et donne des solutions qui moussent for-
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tement avec les acides dilués.
Exemple7. -
Un mélange d'épiguajacoline (éther-oxyde épihydrinique du guajacol) et de di-éthyl-éthylène-diamine réagit plus difficile- ment; on observe une élévation spontanée de température à 130 , seulement lorsqu'on a préalablement chauffé ce mélange à 50 ; on obtient ainsi en rendement de 85% le 1-(2'-méthoxy-phénoxy)-3-(di-
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éthyl-TIino-éthyl)-amino-propanol-2; ce composé est très semblable par ses propriétés, au produit préparé suivant l'exemple 6, duquel il ne diffère que par la présence d'un groupe méthylique au lieu d'un radical méthoxylique.
Exemple 8. -
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Un mélange de o-benzyl-hydroxy-épiphényline (préparée suivant la demande de brevet belge N et de pipéridine en quantité théorique, réagit assez fortement, et après refroidissement, on ob-
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tient une masse cristalline de 1-(2'-benzyloxy-phénoxy)-3-pipéri- dyl-propanol-2 (F.74 ). On peut facilement titrer la base ainsi ob- tenue, après l'avoir purifiée (1 gr nécessite 29,30 ccm d'acide n/10, théoriquement 29,56 ccm), ceci contrairement à l'amino-phé- nol libre préparé plus loin (voir ci-bas).
Pour saponifier sélectivement le radical benzylique, on dissout ce produit intermédiaire dans environ 10 fois sa quantité d'acide chlorhydrique normal, on maintient durant 10-12 heures en légère ébullition, puis on extrait à l'éther le chlorure de benzyle qui s'est séparé; on alcalinise ensuite jusqu'à reaction alcaline à la phénolphtaléine, on sépare une petite quantité de composé ben- zylique non saponifié, puis on neutralise partiellement jusqu'à ré- action alcaline au bicarbonate, et on isole ainsi le 1-(2'-hydroxy- phénoxy)-3-pipéridyl-propanol-2, ainsi mis en liberté ; saponi- fication se fait en rendement de 90-100%;
le composé ainsi obtenu bout à 195-198 sous 0,6 mm, est soluble dans les solvants orga-
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niques, et aussi bien dans les acides que dans les alcalis; un al- cali concentré provoque la précipitation de l'amino-phénolate, qui se dissout de nouveau dans l'eau; le chlorhydrate se présente sous la forme d'une poudre cristalline (F.173.5 ).
Exemple 9. -
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L'o-benzyloxy-épïphényline réagit avec la morpholine en dDnnant le 1-('-benzyloxyphénoxyl'3wmorpholinyl-propanol- (cristaux F.91 ). Par acidolyse au moyen d'acide chlorhydrique di- lué, on obtient le 1(2'hydroy phénor .rorphlinyl-propanol , qui se présente sous la forme d'une masse très visqueuse, qui se dissout ainsi qu'on peut le prévoir d'un aminophénol soit dans les acides, soit dans les bases, en donnant des solutions qui moussent fortement; son chlorhydrate est très fortement hygroscopique (F.
118-1200).
En oxydant au moyen d'acide chromique dans l'acide acétique glacial le composé intermédiaire obtenu ci-dessus, on obtient la
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1-(2'-benzyloxy-phénoxy-l')3-morpholinyl-propanone-Z (F.92 ).
On dissout le composé benzylique dans 6 fois sa quantité d'acide chlorhydrique normal, on chauffe à ébullition, puis au bout de quelque temps on ajoute de l'acide chlorhydrique 2-normal et on chauffe encore 10 heures. En terminant la préparation comme d'habitude, on obtient, en rendement de 97%, le chlorhydrate de la
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l-(2''*hydroxy-phénoxy'-l')-3**morpholinyl'-propanone'*2, qui se pré- sente en cristaux blancs, très hygroscopiques (F.114-115 ).
Exemple 10 -
En chauffant dans un autoclave durant 10 heures à 160-170 de l'o-benzyloxy-épiphényline, avec un léger excès de diéthyl-
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amine, on obtient le ly('benyloxy phénoxy-l' 3diéthylarino- propanol-2, en cristaux blancs (F.75 ); on peut facilement titrer cette base en présence de tournesol (1 gr nécessite 30,27 ccm d'acide normal/10, théoriquement 30,39 com).
L'acidolyse du radical benzylique donne en bon rendement
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(en tenant compte du dérivé benzylique rc;encr), le 1-(-"-ilydroxy- phénoxy-l')N3-diéthylamino-propanol-2 qui se présente sous la forme d'un liquide visqueux, jaunâtre, se comportant comme un aminophénol.
Par oxydation à l'acide chromique, on obtient la 1-(2'-benzy-
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loxy-phénoxy-l')-3-diéthylamino-propanone-2 (F.730), puis après saponification du radical benzylé, on obtient la propanone- corres- pondante, qui se présente sous la forme d'une huile visqueuse, jaune facilement soluble dans les alcalis dilués et dans les acides, et qui donne des sels très hygroscopiques.
Exemple 11 -
La diéthyl-éthylène-diamine réagit avec l'o-benzyloxy- épiphényline à peu près aussi energiquement qu'avec l'epiguajacoline (voir exemple 7); on obtient ainsi un rendement de 90-95% le 1-(2'-
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benayloxy-phénox-yl' )3-(diéthyl-nino-éthyl) Warnirio--propanol-, liquide bouillant à 243 sous 0,6 mm. La saponification du radi- cal benzylique (voir exemple 8) fournit, en rendement presque
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quantitatif, le 1-(2'hydroxy-phénoxy)-3-(diéthylarnino-éthyl)- amino-propanol-2, liquide très visqueux, qui se comporte typique- ment comme un amino-phénol, et dont le chlorhydrate est très hygroscopique.
On caractérise ce composé comme alcool amino-phénolique, au moyen de son dérivé triacétylique, qui se présente sous la forme d'un liquide sirupeux, incristallisable, ayant une odeur agréable d'éther-sel.
Exemple 12. -
On met en suspension 56 parties d'éther-oxyde phénylique de chlorhydrine de glycérine (pt.éb.150-152 sous 14 mm) dans une solution préparée à partir de 31 parties de bichromate de sodium et 54 parties d'eau; en remuant fortement on ajoute durant 6 heures 58 parties d'acide sulfurique à 64% en petites portions, et en main- tenant la température à 20-23%; on remue encore plusieurs heures à
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20 , puis on sépare le produit d'oxydation, la phénoxy-chloracétone (1-phénoxy-3-chloro-propanone-2), qui après purification et distil- lation dans le vide, se présente sous la forme d'un liquide jaune (pt.éb.148-150 sous 14 mm). Rendement 84%.
On mélange 48 parties de ce composé intermédiaire avec 42 parties de morpholine (double de la quantité moléculaire), la tem- pérature monte d'elle-même à 50 , on dilue ensuite avec 70 parties de xylène, et on chauffe durant 7 heures à 130-140 en présence d'azote. Après refroidissement, on filtre le sel de morpholine qui a cristallisé en quantité presque théorique; après l'avoir purifié au moyen de son sulfate acide, on obtient 55 parties de
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1-phénoxy-3wnorpholinyl-propanone-, stops la forme de cristaux blancs (F.65,50). Rendement 98%.
L'oxydation à l'acide chromique de phénoxy-morpholinyl-propa- nol, préparé suivant l'exemple 1, fournit en excellent rendement, la même cétone (F.65,5 ). Point de fusion du mélange 65,5 .