BE1029148A1 - Vaccin pour un traitement therapeutique ou prophylactique de la myastenie grave - Google Patents
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Abstract
Composition pharmaceutique pour le traitement de la myasthénie grave comprenant une protéine porteuse étant SEQ ID NO:1 couplée à une pluralité d’un épitope peptidique, les épitopes peptidiques correspondants et la méthode de synthèse du conjugué.
Description
MYASTENIE GRAVE Domaine technique La présente invention concerne le traitement de la myasthénie grave par immunisation (vaccination) au moyen d'un mimétique de récepteur antigénique.
L'art antérieur La myasthénie grave (MG ; Myasthenia gravis) est un trouble neuromusculaire qui se caractérise par un état de faiblesse et de manque d'endurance des muscles squelettiques.
La cause sous-jacente de cette maladie est la diminution du nombre de récepteurs de l'acétylcholine au niveau des jonctions neuromusculaires (postsynaptique). Celle-ci est causée par une attaque du système immunitaire par anticorps spécifiques de ce récepteur. En effet, ces anticorps, en se liant au récepteur, vont réduire le nombre de ceux-ci à la surface cellulaire. Ces anticorps vont également réduire la capacité du récepteur à lier l'acétylcholine, et vont même causer des dommages à la membrane musculaire postsynaptique. Ces anticorps sont de la classe des IgG et sont dépendant des lymphocytes T.
Les manifestations des symptômes cliniques de la MG sont corrélées à la présence de ces anticorps pathogéniques à la jonction neuromusculaire.
A ce jour, il n'existe, malheureusement, que peu de thérapies. Celles-ci visent en premier lieu à soulager les symptômes. Cependant, de telles thérapies sont lourdes et imposent le suivi d'un protocole strict sur de longues périodes. Leur efficacité n’est souvent que partielle, ce qui implique que le mode de vie des patients reste affecté.
Le traitement idéal de la MG consiste en la destruction sélective des composé pathogènes de la réponse immunitaire, c'est-à- dire les anticorps anti récepteur de l'acétylcholine.
Dans ce cadre, la vaccination (immunisation) thérapeutique au moyen de mimétique du récepteur antigénique est prometteuse.
Le brevet EP2004217 décrit une telle approche: deux peptides complémentaires du récepteur de l'acétylcholine sont couplés par le glutaraldéhyde via leur extrémité terminale -NH2 à la protéine porteuse keyhole limpet hemocyanin (KLH). Un des peptides vise à la production d'anticorps anti-idiotypiques par le patient, de manière à neutraliser les anticorps pathogéniques et la réponse immunitaire basée sur les Iymphocytes B, et l'autre vise à la neutralisation de la réponse basée sur les lymphocytes T ; ces deux peptides produisent donc une réponse synergique.
Cependant, la réponse clinique, bien qu'encourageante, gagnerait à être encore améliorée.
L'approche basée sur l'immunisation (la vaccination) au moyen de peptides complémentaires est, en outre, rendue compliquée par les effets délétères que les protéines porteuses et les adjuvants peuvent causer, d'autant que de hauts titres en anticorps sont requis.
Chaque composition potentielle doit, de plus, être testée dans un modèle animal approprié, ce qui est compliqué et onéreux et qui, en outre, soulève des questions éthiques, si bien que ce genre d'étude, si elle vise juste le screening de nouvelles compositions, n'est pas possible. Les études menées sur rongeurs ont montré l'efficacité de l'un ou de l'autre peptide complémentaire couplé à une protéine porteuse sans la nécessité de l'administration des deux peptides pour obtenir un effet thérapeutique sur myasthénie induite alors que sur chiens, avec myasthénie naturelle un effet synergique des deux peptides déjà mentionnés a été identifié et jugé indispensable pour obtenir un effet thérapeutique rapide et durable. Bref résumé de l'invention Un premier aspect de la présente invention est une composition pharmaceutique comprenant un épitope peptidique choisi parmi la SEQ ID NO:3, la SEQ ID NO:5 et/ou un mélange (synergique) des deux.
Alternativement, selon Une variante, Un aspect de la présente invention est une composition pharmaceutique comprenant un OU plusieurs épitope(s) peptide(s) choisis dans le groupe constitué de la SEQ ID NO:2, la SEQ ID NO:3, la SEQ ID NO:4 et la SEQ ID NO:5, ce(s) épitope(s) peptidique(s) étant couplés de manière covalente sur un ou plusieurs résidus -NH2 libre de la SEQ ID NO:1.
Avantageusement, une pluralité d'un des peptides comprenant, d'une part, la SEQ ID NO:2 ou la SEQ ID NO:3, et/ou, d'autre part, la SEQ ID NO:4 ou la SEQ ID NO:5 est couplée sur plusieurs résidus - NH2 libre de la SEQ ID NO:1, de préférence sur au moins 4, 5, 6, 7 ou 8 résidus -NH2 libre de la SEQ ID NO:1 et/ou sur moins de 20, 19, 18, 17, 16 OU 15 résidus -NH2 libres de la SEQ ID NO:1.
De préférence, le couplage a été réalisé au moyen d'un agent de réticulation hétérobifonctionnel, avantageusement, un agent de réticulation réactif pour un groupement amine et un groupement sulfhydrile, de préférence le sulfo-GMBS.
De préférence, cette composition pharmaceutique est pour l'immunisation (la vaccination) d'un patient, de préférence choisi dans le groupe constitué de l'humain (Homo sapiens), du chien (Canis vulgaris),
du cheval (Equus caballus) et un caméldé (Camelus sp.) avantageusement pour utilisation dans le traitement de la myasthénie grave, de préférence chez un patient humain. De préférence, de 10 à 1000 microgrammes de la SEQIDNO:3 (de préférence de 50 à 750 microgrammes, avantageusement de 100 à 500 microgrammes) et/ ou de 10 à 1000 microgrammes de la SEQ ID NO:5 (de préférence de 50 à 750 microgrammes, avantageusement de 100 à 500 microgrammes), valeurs exprimées en « équivalent-épitope », même si les peptides des SEQ ID NOs:3 et 5 sont couplés à une protéine porteuse, ou entre 50 et 3000 microgrammes de la SEQ ID NO:1 couplée à la SEQ ID NO:2 ou à la SEQ ID NO:3 et/ou entre 50 et 3000 microgrammes de la SEQ ID NO:1 couplée à la SEQ ID NO:4 ou à la SEQ ID NO:5 sont injectés à un patient humain (souffrant de MG).
De préférence, cette composition pharmaceutique (utilisée en immunisation/vaccination contre la MG) comprend en outre un adjuvant.
Dans cette composition pharmaceutique, le résidu i&ryptophane en position 8 de la SEQ ID NO:2 ou la SEQ ID NO:3 n'est pas modifié chimiquement ; alternativement, ce résidu est alkylé sur le carbone libre de son groupement indole, de préférence par un groupement 2,4,6 triméthoxybenzyle.
Un aspect lié de la présente invention est une méthode de production d'un médicament pour utilisation dans le traitement ou la prévention de la myasthénie grave comprenant les étapes de : on obtient la protéine porteuse qui est SEQ ID NO:1;
on active la protéine porteuse (SEQ ID NO:1) via un agent de réticulation hétérobifonctionnel de manière à faire réagir une pluralité des groupement -NH2 avec l'agent de réticulation bifonctionnel; on sépare la protéine porteuse activée de l'agent de 5 réticulation non incorporé ; on met en contact la protéine porteuse activée avec un des épitopes peptidiques choisis parmi le groupe constitué des SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 et SEQ ID NO:5 de manière à faire réagir cet épitope peptidique avec la protéine porteuse activée par l'agent de réticulation:; on sépare la protéine porteuse couplée à plusieurs épitopes peptidiques des substrats n'ayant pas réagi et des sous-produits de réaction.
De préférence, dans cette méthode, l'agent de réticulation est réactif pour un groupement -NH2 et un groupement -SH et l’épitope peptidique est SEQ ID NO:3 ou SEQ ID NO:5.
De préférence, cette méthode comprend en outre une étape de lyophilisation de la protéine porteuse conjuguée à l'épitope peptidique et/ou une étape de mise en solution de la protéine porteuse couplée à plusieurs des épitopes dans une solution aqueuse comprenant un tampon pH déterminé.
Avantageusement, ce tampon assure un pH de 3,0, de 3,5, de 4,0, de 4,5, de 5,0, de 5,5, de 6,0, de 6,5, de 7,0, de 7,5, de 8,0 voire de 8,5. Les valeurs ci-dessus sont de préférence + 0,2, de manière encore plus préférée + 0,1, voire même encore plus proche de la valeur ciblée. Ainsi un pH de 3,0, signifie de préférence un pH supérieur à 2,9 et inférieur à 3,1. Les tampons pH préférés sont choisis dans le groupe constitué de l'acétate pH 4,5, l'acide N-(2-acetamido)iminodiacetique pH6,5, le Bis-Tris pH 6,0, le CHES (l'acide 2-(N-Cyclohexylamino)éthane) pH 9,5, l'acide citrique pH 3,2 (ou 4,0 ou 5,5), l'imidazole pH 8, la glycine pH 3,0 (i.e. glycine-HCI), l'HEPES (l'acide 4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine éthane sulfonique) pH 7,5, le MES (l'acide 2-(N-Mmorpholino)éthane sulfonique) pH 6,2, le MOPS (acide 3-(N-morpholino) propanesulfonique) pH 7,0, le PIPPS (Piperazine-N, n’-Bis acide (3-Propanesulfonique) pH 3,7 et le phosphate, pH 5,0. Description détaillée d'une réalisation de l'invention Pour augmenter l'efficacité du traitement par immunisation (vaccination) via peptides mimétiques du récepteur de l'antigène (en anglais Antigen Receptor Mimetic ; ARM) de la myasthénie grave (MG) chez un patient, les inventeurs ont eu l'intuition d'utiliser une protéine porteuse, SEQ ID NO:1, normalement non-utilisée en association avec des épitopes peptidiques, surtout des épitopes peptidiques aussi hydrophobes.
Le greffage des peptides des SEQ.ID.NO 2 et 4 sur la SEQ ID NO:1 a été très compliqué en particulier du fait du changement trop marqué des propriétés de solubilité de la SEQ ID NO:1 lorsqu'elle a été conjuguée (couplée) à ces peptides.
Les options pour surmonter ces changements sont limitées dans le ca de compositions pharmaceutiques, puisque certains solvants ne peuvent pas être utilisés, ou leur concentration doit être limitée ; par exemple l'acétonitrile ne peut pas être utilisée à des concentrations de 50% ou supérieures lorsqu'il y a une étape de lyophilisation car cela présente des risques d'explosion.
Cependant, malgré les échecs initiaux, les inventeurs ont finalement réussi à obtenir un procédé de couplage (conjugaison) qui surmontait toutes ces difficultés.
Les inventeurs ont réussi à greffer
(coupler, conjuguer) plusieurs épitopes peptidiques sur une molécule de la SEQ ID NO:1, en particulier les SEQ ID NO:3 et SEQ ID NO:5.
Ainsi, Un premier aspect de la présente invention est une composition pharmaceutique comprenant la SEQ ID NO:3, la SEQ ID NO:5 et/ou un mélange des deux.
Un aspect lé est une composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs épitopes peptidiques choisis dans le groupe constitué de la SEQ ID NO:2, la SEQ ID NO:3, la SEQ ID NO:4 et la SEQ ID NO:5, ces épitopes peptidiques étant conjugués (couplés) de manière covalente sur un ou plusieurs résidus NH2 libre de la SEQ ID NO:1.
De manière avantageuse, une pluralité d'un des épitope peptidique est conjuguée (couplée) sur plusieurs résidus NH2 libre de la SEQ ID NO:1, par exemple sur au moins 4, 5, 6, 7 ou 8 résidus NH2 libre de la SEQ ID NO:1, mais de préférence sur moins de 20, 19, 18, 17, 16, 15 OU 14 résidus NH2 libres de la SEQ ID NO:1.
De préférence le couplage a été réalisé au moyen d'un agent de réticulation hétérobifonctionnel, en particulier lorsque plusieurs épitopes peptidiques ont été couplés.
De préférence, le couplage a été réalisé au moyen d'un agent de réticulation réactif pour un groupement amine et un groupement sulfhydrile, de manière avantageuse, le sulfo-GMBS. Dans ce cas là, les épitopes peptidiques à coupler étaient Ia SEQ ID NO:3 ou la SEQ ID NO:5; en pratique l'épitope de la SEQ ID NO:3 a été couplé sur une molécule de la SEQ ID NO:1, et l’épitope de la SEQ ID NO:5 a été couplé sur une autre molécule de la SEQ ID NO:1, bien que, dans une variante, les deux épitopes auraient pu être couplés sur la même molécule de la SEQ ID NO:1.
Cette composition pharmaceutique est avantageuse pour la vaccination d'un patient, de préférence choisi dans le groupe constitué de l'humain (Homo sapiens), du chien (Canis vulgaris), du cheval (Equus caballus) et un camélidé (Camelus sp.), par exemple pour utilisation dans le traitement de la MG.
De manière avantageuse entre 30 et 3000 microgrammes, préférentiellement entre 150 et 2000 microgrammes, de manière avantageuse entre 300 et 1500 microgrammes de la SEQ ID NO:1 couplée à la SEQ ID NO:2 ou à la SEQ ID NO:3, et/ou à la SEQ ID NO:4 ou à la SEQ ID NO:5 sont administrés en une injection au patient (humain).
En pratique, ces valeurs sont adaptées selon le patient et/ou normalisées en fonction de leur teneur relative en épitopes peptidiques, une valence de couplage plus élevée signifiant l'injection d'une quantité moindre du conjuguÂât.
Avaniageusement le patient reçoit plusieurs injections de la SEQ ID NO:1 conjuguée (avec la SEQ ID NO:2 ou 3 et/ou avec la SEQ ID NO:4 ou5) au cours du temps, par exemple Une seconde injection après quelques semaines, suivie d'une troisième après quelques semaines, voire davantage d'injections au cours du temps.
De bons résultats ont été obtenus en utilisant de 10 à 1000, de préférence de 50 à 750, par exemple de 100 à 500 microgrammes de la SEQ ID NO:2 ou de la SEQ ID NO:3, et en utilisant de 10 à 1000, de préférence de 50 à 750, par exemple de 100 à 500 microgrammes de la SEQ ID NO:4 ou de la SEQ ID NO:5; ces épitopes peptidiques étant couplés (conjugués) de manière covalente à la SEQ ID NO:1.
Avantageusement, la composition pharmaceutique est utilisée ou mise en présence d'un adjuvent tels que les émulsions, les oligonucléotides ayant les motifs CpG et les sels d'aluminim. Les adjuvants préférés sont les émulsions (huile dans eau et eau dans huile), ou des oligonucléotides ayant les motifs CpG.
De préférence, la composition pharmaceutique est, ou sera en vue de son administration au patient, en solution aqueuse comprenant Un tampon assurant un pH déterminé.
Ce tampon pH est avantageusement de 3,0, de 3,5, de 4,0, de 4,5, de 5,0, de 5,5, de 6,0, de 6,5, de 7,0, de 7,5, de 8,0 voire de 8,5. Les valeurs ci-dessus sont de préférence + 0,2, de manière encore plus préférée + 0,1, voire même encore plus proche de la valeur ciblée. Ainsi un pH de 3,0, signifie de préférence un pH supérieur à 2,9 et inférieur à 3,1.
Les tampons pH préférés sont choisis dans le groupe constitué de l'acétate pH 4,5, l'acide N-(2-acetamido)iminodiacetique pH6,5, le Bis-Tris pH 6,0, le CHES (l'acide 2-(N-Cyclohexylamino)éthane) pH 9,5, l'acide citrique pH 3,2 (ou 4,0 ou 5,5), l'imidazole pH 8, la glycine pH 3,0, l'HEPES (l'acide 4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine éthane sulfonique) pH 7,5, le MES (l'acide 2-(N-morpholino)éthane sulfonique) pH 6,2, le MOPS (acide 3-(N-morpholino) propanesulfonique) pH 7,0, le PIPPS (Piperazine-N, n'-Bis acide (3-Propanesulfonique) pH 3,7 et le phosphate, pH 5,0.
De préférence, les acides/bases de ces tampons pH sont utilisés à la concentration de 5 à 50 mM, de préférence de 20 à 50 mM. Les valeurs de pH sont, de préférence, comprises dans une plage + 0,2; ainsi « pH 5.0 » signifie de 4,8 à 5,2, même si un pH de strictement 5,0 est préféré (dans cet exemple explicatif de la plage de pH). Avantageusement un additif est combiné au tampon pH, de préférence choisi parmi arginine et la glutamine (50 MM chacun), Trimethylamine N- oxide (500 MM), Tween®20 (1% ; w:v), tréhalose (500 MM) et le glycérol (20% ; viv).
Dans cette composition pharmaceutique, le résidu i&ryptophane en position 8 de la SEQ ID NO:2 ou la SEQ ID NO:3 n'est pas nécessairement modifié chimiquement.
Cependant, avantageusement, le résidu tryptophane en position 8 de la SEQ ID NO:2 ou la SEQ ID NO:3 est alkylé sur le carbone ore de son groupement indole, par exemple par un groupement 2,4,6 triméthoxybenzyle, comme dans le brevet EP2004217. Un aspect lié de la présente invention est une méthode de production d'un médicament pour utilisation dans le traitement ou la prévention de la MG comprenant les étapes de : on obtient la protéine porteuse qui est SEQ ID NO:1; on active cette protéine porteuse via un agent de réticulation hétérobifonctionnel de manière à faire réagir une pluralité des groupement -NH2 avec cet agent de réticulation bifonctionnel; on sépare la protéine porteuse activée de l'agent de réticulation non incorporé ; on met en contact cette protéine porteuse activée avec un des épitopes peptides choisis parmi le groupe constitué des SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 et SEQ ID NO:5 de manière à faire réagir ces épitope peptidique avec cette protéine porteuse activée par l'agent de réticulation ; on sépare la protéine porteuse couplée à plusieurs épitopes peptidiques des substrats n'ayant pas réagi et des sous-produits de réaction ; optionnellement, on met la protéine porteuse couplée à plusieurs épitopes peptidiques en solution aqueuse comprenant un tampon assurant Un pH déterminé à cette solution aqueuse.
Ce tampon pH est avantageusement de 3,0, de 3,5, de 4,0, de 4,5, de 5,0, de 5,5, de 6,0, de 6,5, de 7,0, de 7,5, de 8,0 voire de 8,5. Les valeurs ci-dessus sont de préférence + 0,2, de manière encore plus préférée + 0,1, voire même encore plus proche de la valeur ciblée. Ainsi un pH de 3,0, signifie de préférence un pH supérieur à 2,9 et inférieur à 3,1. Les tampons pH préférés sont choisis dans le groupe constitué de l'acétate pH 4,5, l'acide N-(2-acetamido)iminodiacetique pH 6,5, le Bis- Tris pH 6,0, le CHES (l'acide 2-(N-Cyclohexylamino)éthane) pH 9,5, l'acide citrique pH 3,2 (ou 4,0 ou 5,5), l'imidazole pH 8, la glycine pH 3,0 (i.e.
glycine-HCI), l'HEPES (l'acide 4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine éthane sulfonique) pH 7,5, le MES (l'acide 2-(N-Mmorpholino)éthane sulfonique) pH 6,2, le MOPS (acide 3-(N-morpholino) propanesulfonique) pH 7,0, le PIPPS (Piperazine-N, n’-Bis acide (3-Propanesulfonique) pH 3,7 et le phosphate, pH 5,0.
Comme écrit ci-dessus pour l'aspect de l'invention portant sur la composition pharmaceutique, les valeurs de pH sont, de préférence, comprises dans une plage + 0,2 ; ainsi « pH 5.0 » signifie de 4,8 à 5,2, même si un pH de strictement 5,0 est préféré (dans cet exemple explicatif de la plage de pH).
Avantageusement Un additif est combiné au tampon pH, de préférence choisi parmi l'arginine et la glutamine (50 mM chacun), Timethylamine N-oxide (500 MM), Tween®20 (1% ; w:v), tréhalose (500 mM) et le glycérol (20% ; v:v) De préférence, dans cette méthode, l'agent de réticulation est réactif pour un groupement -NH2 et un groupement -SH et l'épitope peptidique est Ia SEQ ID NO:3 ou SEQ ID NO:5.
De manière avantageuse, en particulier lorsque des solvants organiques ont été utilisés, cette méthode comprend en outre une dernière étape de lyophilisation de la protéine porteuse conjuguée à l'épitope peptidique. L'étape de lyophilisation n'est pas préférée lorsque la méthode est pratiquée sans solvants organiques.
Ainsi, la présente invention porte également sur les épitopes peptidiques choisis dans le groupe constitué des SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 et SEQ ID NO:5 (de préférence les SEQ ID NO:3 ou SEQ ID NO:5) couplés à la SEQ ID NO:1 et susceptibles d'être obtenus par cette méthode.
Avantageusement, à la fois la SEQ ID NO:3 couplée à la SEQ ID NO:1, et la SEQ ID NO:5 couplée à la SEQ ID NO:1 et obtenus par cette méthode sont administrées à un patient souffrant de MG.
D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention seront tirés de la description non limitative qui suit, et en faisant référence aux exemples.
Exemples.
Il est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sorti du cadre des revendications annexées.
Exemple 1 : synthèse de la SEQ ID NO:1 et des peptides des SEQ ID NO:2-4 La SEQ ID NO:1 a été obtenue par fermentation d'une souche particulière d'Escherichia coli ; la séquence a été modifiée pour que la protéine (mature; SEQ ID NO:1) soit sécrétée dans l'espace périplasmique.
La protéine a, par exemple, été obtenue selon ce qui est décrit dans la demande de brevet BE2021/5137, déposée le 26/02/2021. La protéine est récupérée et purifiée par filtration et par chromatographie, par exemple comme décrit dans la demande BE2021/5138, déposée le 26/02/2021. Aucun des réactifs utilisés n'est d'origine animale.
La protéine obtenue est d'une pureté compatible avec un usage clinique.
Les peptides des SEQ ID NO:2, 3, 4 et 5 ont été obtenus par synthèse en phase solide.
Toutefois d'autres méthode de synthèse, voire de fermentation, sont possibles.
En pratique, l'extrémité C-teminale du peptide est fixée à un support polymérique et la chaine peptidique est constituée puis étendue jusqu'à l'extrémité N par la répétition de cycles de couplages ; l'extrémité carboxy de l'acide aminé à incorporé étant activée, puis couplée à l'extrémité amino du peptide fixé à la résine.
Le groupement amino sont protégés par le groupement Fmoc et les autres groupes fonctionnels potentiellement réactifs sont protégés par d'autres groupement.
Lorsque l’acide aminé est greffé au peptide à allonger, après le retrait des acides aminés en excès et les étapes de lavages, le groupement Fmoc est clivé par ajout de piperidine.
Le clivage de la résine et la déprotection des groupements fonctionnels des chaines latérales des acides aminés est réalisé par ajout d'acide trifluoroacétique (TFA). Dans certains cas, le résidu tryptophane de la SEQ ID NO:2 ou de la SEQ ID NO:4 est alkylé sur le groupement indole via l'ajout d'une amide-Tmob dans le TFA.
Après clivage de la résine, déprotection, purification (ex.
HPLC en phase inverse) et filtration (0.45 um), les peptides ont été analysés par spectrométrie de masse (MALDI-TOF) et par HPLC.
Les étapes d'HPLC sont à chaque fois pratiquées au moyen d'un mélange eau (0.1% TFA)
avec un gradient en acétonitrile (0.1% TFA), et détection par UV (215 et 280 nm). La pureté doit être supérieure à 90%, voire 95%. En pratique, les inventeurs ont obtenu des peptides de pureté de 97%, voire davantage.
Exemple 2: Couplage via EDC, par rapport au glutaraldéhyde.
Les inventeurs ont tout d'abord tenté d'effectuer le couplage en ufilisant Ia méthode décrite dans le brevet EP2004217, mais appliquée sur les peptides des séquences SEQ ID NO:2 et SEQ ID NO:4 à coupler sur laSEQ ID NO:1 au lieu du KLH.
Ce type de couplage semble fonctionner, mais n'est pas satisfaisant en pratique. En effet, les inventeurs ont observé que la molécule obtenue était difficile à purifier ou à stériliser et qu'il y avait un manque d'homogénéité de lot à lot. Une des explications possibles est que le caractère hydrophile de la protéine non-modifiée est transformé de manière trop forte lorsqu'un peptide y est couplé, ce qui rend inutilisable cette protéine porteuse pour les traitements en aval. Ainsi, la protéine de la SEQ ID NO:1, présente une utilité comme agent porteur, mais cette utilité n'est pas évidente dans le contexte du couplage d'épitopes peptidiques.
Cependant, les inventeurs ont néanmoins tenté de surmonter cette difficulté via le choix d'un autre agent de couplage, le 1-Ethyl-3-[3- dimethylaminopropyl] carbodiimideHydrochloride (EDC) ; disponible par exemple chez Pierce. || s'agit d'un agent permettant le couplage des groupements carboxyles aux amines primaires. L'EDC réagit avec le groupement carboxyle pour former un intermédiaire réactif O- acylisourea. Si cet intermédiaire ne réagit pas avec une amine, il s'hydrolyse pour régénérer le groupe carboxyle.
Pour ce faire, les inventeurs ont développé un procédé de couplage en une étape, et un procédé de couplage en deux étapes.
Dans le procédé en une étape, à l’instar du procédé basé sur le glutaraldéhyde, la protéine porteuse (SEQ ID NO:1), l'EDC et l'épitope de la SEQ ID NO:2 ou celui de la SEQ ID NO:4 sont rassemblés dans le même récipient sous agitation magnétique, puis le précipité est récupéré et purifié sur SephadexTM G50 avant lyophilisation.
Dans le procédé à deux étapes, la SEQ ID NO:1 est d'abord activée par mise en présence avec EDC, puis l'épitope de la SEQ ID NO:2 ou celui de la SEQ ID NO:4 sont ajoutés avant séparation, purification et l\yophilisation.
Par rapport au glutaraldéhyde, le produit de la réaction est utilisable, même s'il persiste des agrégats inutilisables, synonymes de pertes de rendement, et une partie significative de la SEQ ID NO:1 en solution, synonyme de protéine n'ayant pas réagi (ou trop peu), soit une seconde perte de rendement. De même, l'efficacité de couplage varie fortement d'un lot à l'autre, et la solubilité du conjugat est médiocre, voire insuffisante, ce qui, de plus, complique la stérilisation par filtration.
Le rendement était médiocre dans le cas du procédé à une étape : 12% pour le greffage de SEQ ID NO:2 et 30% pour le greffage de SEQ ID NO:4. Cependant, ce rendement augmente, par exemple à 60% lorsque le procédé de couplage est réalisé en deux étapes (SEQ ID NO:1 avec SEQ ID NO:4). Le ratio de répartition molaire SEQ ID NO:1 vs SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO:4 est de moins de 2 pour le procédé de couplage en une étape, et est supérieur à 2 pour le procédé de couplage en 2 étapes.
Exemple 3. Couplage via GMBS de la protéine CRM197 avec un peptide.
Les inventeurs ont solubilisé 25 mg de protéine porteuse CRM197 (SEQ ID NO:1) dans 2,5 ml d’une solution aqueuse. La protéine porteuse est issue d'un lot compatible avec un usage clinique et a une teneur en endotoxine en-dessous de la limite de détection.
Les inventeurs ont pesé 19 mg de sulfo GMBS (Pierce; référence 22324; N-y-maleimidobutyryl-oxysulfosuccinimide ester), puis ajouté 2,5 ml d'un milieu de conjugaison (100 MM de « Phosphate- Buffered Saline » ; PBS et 10 MM d'Éthylène-diamine-tétraacétique ; EDTA) et les 2,5 ml de la solution de CRM. Ce mélange est placé sous agitation magnétique pendant Ih à 4°C.
Les inventeurs ont purifié la SEQ ID NO:1 activée par passage sur colonne SephadexTM G50 équiliorée avec le tampon PBS, pH 7,2, en suivant la récupération de la SEQ ID NO:1 à 280 nm.
Les inventeurs ont transféré la (les) fraction(s) contenant le pic d'absorption à 280 nm (la protéine CRM-GMBS) dans le flacon contenant SEQ ID NO:3 (25 ma, dissous dans le DMSO) et mis ceci sous agitation magnétique pendant 2h à 4°C. Le conjugué formé entre SEQ ID NO:1 et SEQ ID NO:3 précipite. Après centrifugation, le culot est dissous dans l'acétonitrile.
Les inventeurs ont rajouté 1 ml de Cystéine IM et laissé sous agitation pendant 30 minutes.
Les inventeurs ont transféré le milieu réactionnel dans Un tube Falcon® de 50 ml; on centrifuge et le culot est séparé et repris dans un mélange eau :acétonitrile (70 :30 ; w:w).
Les inventeurs ont purifié sur colonne Sephadex'M G50, à nouveau en suivant l'atosorption à 280 nm.
Les inventeurs ont lyophilisé le conjugué purifié.
Toutes les étapes ci-dessus ont été réalisées en conditions compatibles avec un usage clinique ultérieur. Les études de stabilité en vue d'un usage clinique ont ensuite été pratiquées. La poudre conservée à une température de -20°C et de +5°C reste stable pendant plusieurs mois. Elle résiste à un vieillissement accéléré (stress à 25°C) pendant au moins 14 jours (mesures par SDS-PAGE, MALDI-TOF, électrophorèse capillaire inchangées et infrarouge (FTIR) pour évaluer des éventuelles dégradations de résidus chimiques ou de structure secondaire).
L'analyse révèle que la SEQ ID NO:1 a très majoritairement réagi avec le peptide de la SEQ ID NO:3 ; un rendement de 64% a été obtenu. Outre un bon rendement, le ratio molaire entre SEQ ID NO:1 et SEQ ID NO:3 est supérieur à 8. Des valeurs de 13 ont même été relevées pour ce rendement de couplage. Des ratios encore plus élevés ont même été obtenus, mais au prix d'un rendement de couplage moindre (ex. 36 et 47%).
En pratique, la méthode de couplage avec agents hétéro- bifonctionnels, surtout lorsqu'elle est pratiquée en deux étapes, permet même un taux de couplage de plus de 50 ug de peptide sur 100 ug de la SEQ ID NO:1.
La SEQ ID NO:1 ayant été couplée à plusieurs peptides des SEQ ID NO:3 ou 5 (voir ci-dessous) est facilement différentiée (ex. par électrophorèse) puisque sa masse moléculaire passe de 58 kDa à -78 KDa si 10 peptides sont couplés, voire -90 kDa si davantage de peptides sont couplés sur une molécule de la SEQ ID NO:1 ; ex. 13 ou 14.
Exemple 4 : Le même protocole est appliqué pour le peptide de la SEQ ID NO:5 avec également un très bon rendement de couplage et un ratio molaire très élevé.
Exemple 5: Le peptide de l'exemple 3 (182 ug, soit un équivalent de 60 ug de la SEQ ID NO:3) est combiné au peptide de l'exemple 4 (182 ug, soit un équivalent de 60 ug de la SEQ ID NO:5). Un adjuvant est ajouté à ce mélange ou à un placebo. Le principe actif ou le placebo est injecté à une cohorte de patients humains souffrant de MG en ‘double aveugle’. En pratique, 3 injections séquentielles sont pratiquées (semaine 1, 5 et 13). Ensuite, le même protocole est conçu pour une seconde cohorte de patients, mais avec encore plus de principe actif. Finalement, l'étude se poursuit en ‘open’, de manière à évaluer la tolérabilité et l'efficacité à long terme du traitement. A chaque injection, le patient est suivi de près pour d'éventuels effets secondaires, d'abord à l'hôpital sous haute supervision puis, à domicile. Des échantillons sanguins sont prélevés pour des tests d'immunogénicité.
Les données générées permettent de conclure à une bonne tolérabilité (le principe actif ne cause pas plus d'effets secondaires que le placebo) et à une efficacité du traitement.
Claims (17)
1. Une composition pharmaceutique comprenant un épitope peptidique choisi parmi la SEQ ID NO:3, la SEQ ID NO:5 et un mélange des deux.
2. Une composition pharmaceutique comprenant Un OU plusieurs épitope(s) peptidique(s) choisi(s) dans le groupe constitué de la SEQ ID NO:2, la SEQ ID NO:3, la SEQ ID NO:4 et la SEQ ID NO:5, ledit ou lesdits épitope(s) peptidique(s) étant couplés de manière covalente sur un ou plusieurs résidus -NH2 libre de la SEQ ID NO:1.
3. La composition pharmaceutique de la revendication 1 ou 2, dans laquelle une pluralité d'un des peptides comprenant la SEQ ID NO:2, la SEQ ID NO:3, la SEQ ID NO:4 ou la SEQ ID NO:5 est couplée sur plusieurs résidus -NH2 libre de la SEQ ID NO:1.
4. La composition pharmaceutique de la revendication 3, dans laquelle la pluralité d'un des peptides comprenant la SEQ ID NO:2, la SEQ ID NO:3, la SEQ ID NO:4 ou la SEQ ID NO:5 est couplée sur au moins 4, 5, 6, 7 ou 8 résidus -NH2 libre de la SEQ ID NO:1.
5. La composition pharmaceutique de la revendication 3 ou 4, dans laquelle la pluralité d'un des peptides comprenant la SEQ ID NO:2, la SEQ ID NO:3, la SEQ ID NO:4 et la SEQ ID NO:5 est couplée sur moins de 20, 19, 18, 17, 16 ou 15 résidus -NH2 libres de la SEQ ID NO:1.
6. La composition = pharmaceutique selon une quelconque des revendications 2 à 5, dans laquelle le couplage a été réalisé au moyen d'un agent de réticulation hétérobifonctionnel.
7. La composition pharmaceutique selon la revendication 6, dans laquelle le couplage a été réalisé au moyen d’un agent de réticulation réactif pour un groupement amine et un groupement sulfhydrile, de préférence le sulfo- N-y-maleimidobutyryl oxysulfosuccinimide ester (sulfo-GMBS).
8. La composition = pharmaceutique selon une quelconque des revendications précédentes étant pour l'immunisation d'un patient, de préférence choisi dans le groupe constitué de l'humain (Homo sapiens), du chien (Canis vulgaris), du cheval (Equus caballus) et un comélidé (Camelus sp.).
9. La composition = pharmaceutique selon une quelconque des revendications précédentes étant pour utilisation dans le traîtement de la myasthénie grave.
10. La composition pharmaceutique selon la revendication 1 comprenant de 10 à 1000 microgrammes de la SEQ ID NO: 3 et/ou de 10 à 1000 microgrammes de la SEQ ID NO:5, ou la composition pharmaceutique selon une quelconque des revendications précédentes 2 à 9 comprenant entre 30 et 3000 microgrammes de la SEQ ID NO:1 couplée à la SEQ ID NO:2 ou à la SEQ ID NO:3 et/ou entre 30 et 3000 microgrammes de la SEQ ID NO:1 couplée à la SEQ ID NO:4 ou à la SEQ ID NO:5.
II. La composition pharmaceutique selon une quelconque des revendications précédentes 8 à 10 comprenant en outre un adjuvant de vaccination.
12. La composition = pharmaceutique selon une quelconque des revendications précédentes 1 à 11 dans laquelle le résidu tryptophane en position 8 de la SEQ ID NO:2 ou la SEQ ID NO:3 n'est pas modifié chimiquement.
13. La composition = pharmaceutique selon une quelconque des revendications précédentes 1 à 11 dans laquelle le résidu tryptophane en position 8 de la SEQ ID NO:2 ou la SEQ ID NO:3 est alkylé sur le carbone libre de son groupement indole, de préférence par un groupement 2,4,6 triméthoxybenzyle.
14. Méthode de production d'un médicament pour utilisation dans le traitement ou la prévention de la myasthénie grave comprenant les étapes de : on obtient la protéine porteuse qui est SEQ ID NO:1; on active ladite protéine porteuse via un agent de réticulation hétérobifonctionnel de manière à faire réagir une pluralité des groupement -NH2 avec ledit agent de réticulation hétérobifonctionnel; on sépare la protéine porteuse activée de l'agent de réticulation non incorporé ; on met en contact ladite protéine porteuse activée avec un des épitopes peptides choisis parmi le groupe constitué des SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 et SEQ ID NO:5 de manière à faire réagir ledit épitope peptidique avec ladite protéine porteuse activée par l'agent de réticulation ; on sépare la protéine porteuse couplée à plusieurs épitopes peptidiques des substrats n'ayant pas réagi et des sous-produits de réaction.
15. La méthode selon la revendication 14, dans laquelle : - l'agent de réticulation est réactif pour un groupement -NH2 et un groupement -SH ei - l'épitope peptidique est SEQ ID NO:3 ou SEQ ID NO:5.
16. La méthode selon la revendication 14 ou 15 comprenant en outre une étape de lyophilisation de la protéine porteuse conjuguée à l'épitope peptidique.
17. La méthode selon une quelconque des revendications 14 à 16 comprenant en outre une étape de mise en solution de la protéine porteuse couplée à plusieurs des épitopes dans une solution aqueuse comprenant un tampon de manière à assurer un pH déterminé à ladite solution aqueuse.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Effective date: 20220926 |