BE1028796A1 - Pharmaceutical composition for the prevention of fibrotic diseases - Google Patents
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Abstract
L’invention concerne une composition comprenant de la mestérolone à titre de substance active, pour son utilisation pour la prévention et le traitement de maladies ostéoarticulaires et en particulier de la maladie de Dupuytren et des fascias et tissus fibreux.The invention relates to a composition comprising mesterolone as active substance, for its use for the prevention and treatment of osteoarticular diseases and in particular of Dupuytren's disease and of the fascias and fibrous tissues.
Description
Composition pharmaceutique pour la prévention des maladies fibrotiques La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour la prévention et le traitement des maladies fibrotiques.Pharmaceutical composition for the prevention of fibrotic diseases The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of fibrotic diseases.
Une douleur articulaire est une douleur liée à une atteinte d’un des composants de l’articulation : le cartilage, l'os sous le cartilage, la capsule articulaire, la membrane synoviale, les structures de type « ménisque » dans certaines articulations et les ligaments qui relient les muscles aux os.Joint pain is pain related to damage to one of the components of the joint: the cartilage, the bone under the cartilage, the joint capsule, the synovial membrane, the “meniscus” type structures in certain joints and the ligaments that connect muscles to bones.
En règle générale, une douleur articulaire est réveillée aux mouvements, y compris lors des « mouvements passifs » et doux de l’articulation. La douleur peut même limiter ce mouvement passif dans certains cas (fracture, ostéite).As a rule, joint pain is awakened to movement, including during "passive" and gentle movements of the joint. Pain can even limit this passive movement in some cases (fracture, osteitis).
Différents processus peuvent affecter ces structures articulaires, comme un traumatisme articulaire, une inflammation ou une infection de l’articulation, qui est une cause redoutée de douleurs articulaires. Mais les douleurs sont plus souvent dues à une inflammation de la membrane synoviale, dans le cadre d’un rhumatisme inflammatoire ou d’une autre maladie auto-immune, à un dépôt intra-articulaire de microcristaux qui provoque des arthrites aiguë à « corps étranger » (goutte et pseudo-goutte), à un infarctus de l’os (« ostéonécrose ») situé sous le cartilage (os « sous-chondral ») et surtout à l’arthrose, dont les causes sont multiples (le vieillissement n’est qu’un facteur favorisant) et qui est sans doute la cause la plus fréquente de douleurs articulaires chez le sujet âgé.Different processes can affect these joint structures, such as joint trauma, inflammation or infection of the joint, which is a feared cause of joint pain. But the pain is more often due to an inflammation of the synovial membrane, in the context of inflammatory rheumatism or another autoimmune disease, to an intra-articular deposit of microcrystals which causes acute arthritis with "foreign body (gout and pseudo-gout), bone infarction (“osteonecrosis”) located under the cartilage (“subchondral” bone) and especially osteoarthritis, the causes of which are multiple (aging does not is only a contributing factor) and which is probably the most common cause of joint pain in the elderly.
Parmi ces douleurs et raideurs on connaît la maladie de Dupuytren, qui affecte la paume de la main et la face palmaire des doigts. || s'agit d'un épaississement fibreux anormal (ou fibrose) d'une membrane située sous la peau appelée aponévrose palmaire.Among these pains and stiffness we know Dupuytren's disease, which affects the palm of the hand and the palmar surface of the fingers. || is abnormal fibrous thickening (or fibrosis) of a membrane under the skin called the palmar aponeurosis.
Plusieurs méthodes sont déjà décrites pour traiter cette maladie, comme par exemple l'injection de corticoïdes, l’aponévrotomie percutanée à l'aiguille, ou encore la chirurgie de la main ou la radiothérapie.Several methods have already been described to treat this disease, such as the injection of corticosteroids, percutaneous aponeurotomy with a needle, or even hand surgery or radiotherapy.
On connaît par ailleurs de l’art antérieur différentes méthodes pour traiter la maladie de Dupuytren. On peut citer par exemple la demande WO2005004759 qui décrit un dispositif étirant les doigts ayant pour but de contrecarrer la déformation liée à la maladie.Various methods are also known from the prior art for treating Dupuytren's disease. One can cite for example the application WO2005004759 which describes a device stretching the fingers with the aim of counteracting the deformation linked to the disease.
On connaît également la demande WO2017177021, qui décrit une composition comprenant un anticorps anti TGF-R, qui est injectée directement dans les nodules chez des patients atteints précocement de la maladie.Application WO2017177021 is also known, which describes a composition comprising an anti-TGF-R antibody, which is injected directly into the nodules in patients suffering from the disease early on.
Toutefois, bien que les traitements soient déjà bien connus et multiples, le problème de la prévention de cette maladie demeure.However, although the treatments are already well known and multiple, the problem of preventing this disease remains.
Aussi l'invention a-t-elle pour but de pallier ces manques de l’art antérieur.The purpose of the invention is therefore to remedy these shortcomings of the prior art.
Un des buts de linvention est de fournir un moyen de prévenir la survenue de la maladie de Dupuytren, des fibroses, des aponévroses, et des fascias et tissus fibreux.One of the aims of the invention is to provide a means of preventing the occurrence of Dupuytren's disease, fibrosis, aponeurosis, and fascia and fibrous tissue.
L’invention concerne donc une composition comprenant de la mestérolone, pour son utilisation pour la prévention et le traitement de la maladie de Dupuytren, des fibroses, des aponévroses, et des fascias et tissus fibreux.The invention therefore relates to a composition comprising mesterolone, for its use for the prevention and treatment of Dupuytren's disease, fibrosis, aponeurosis, and fascia and fibrous tissue.
L'invention repose sur la constatation surprenante faite par le demandeur que l'administration de mestérolone de manière quotidienne, permet de réduire les effets de l’âge, mais surtout permet de prévenir, voire de traiter la maladie de Dupuytren. Ceci est également vrai pour des fibroses, des aponévroses, et des fascias et tissus fibreux.The invention is based on the surprising observation made by the applicant that the daily administration of mesterolone makes it possible to reduce the effects of aging, but above all makes it possible to prevent or even treat Dupuytren's disease. This is also true for fibrosis, fascia, and fibrous fascia and tissue.
D'autres maladie comme la maladie de Ledderhose (fibromatose plantaire) ou la maladie de Lapeyronie (fibrose des corps caverneux) relèvent de la même pathogénie et peuvent bénéficier du traitement et de la prévention par la mestérolone selon l’invention.Other diseases such as Ledderhose disease (plantar fibromatosis) or Lapeyronie's disease (fibrosis of the corpora cavernosa) are part of the same pathogenesis and can benefit from treatment and prevention with mesterolone according to the invention.
La mestérolone, ou 1a-méthyl-4,5a-dihydrotestostérone ; ou encore 1a-méthyl-5a- androstan-17B-ol-3-one, est un stéroïde synthétique présentant des activités anaboliques et androgéniques. La mestérolone présente la formule suivante : [Chem 1]Mesterolone, or 1a-methyl-4,5a-dihydrotestosterone; or 1a-methyl-5a-androstan-17B-ol-3-one, is a synthetic steroid with anabolic and androgenic activities. Mesterolone has the following formula: [Chem 1]
OH : 1OH: 1
SOL 07 ñ Le demandeur est arrivé à la conclusion que la diminution progressive d'hormones androgènes chez l'homme a un effet néfaste sur la production énergétique et sur la structure fibreuse des tissus. Cette diminution peut être contrecarrée par l’administration de mestérolone.SOL 07 ñ The applicant has come to the conclusion that the progressive reduction of androgen hormones in men has a detrimental effect on energy production and on the fibrous structure of tissues. This decrease can be counteracted by the administration of mesterolone.
Du fait de la diminution des hormones androgènes, les tissus sont envahis par des tissus fibreux rigides. Ceci génère donc une fibrose qui déforme la surface de la paume où se développent des bosses ou nodules.Due to the decrease in androgen hormones, the tissues are invaded by rigid fibrous tissues. This therefore generates fibrosis which deforms the surface of the palm where bumps or nodules develop.
Chez l'être humain, la déficience en dihydrotestostérone (DHT) est la première étape de la carence en hormones anabolisantes. En effet, la DHT est une hormone finale de l'anabolisme androgènes, la testostérone étant un précurseur de DHT, comme la déhydroépiandrostérone (DHEA) est un précurseur de la testostérone. Ni la testostérone ni la DHEA ne peuvent remplacer la dihydrotestostérone. Aussi, de tels traitement de substitution ne peuvent contrecarrer significativement et sur du long terme les déficiences en DHT. L’insuffisance globale de production normale d’androgènes peut être déduite de la diminution de la production de DHT qui produit d’abord des troubles sexuels chez les hommes et les femmes. Cela signifie que toute la production d'hormones anabolisantes commence à diminuer, bien que les fonctions non sexuelles soient apparemment, en partie, épargnées, au moins au début. Or il est possible de compenser l'insuffisance d’anabolisme depuis son début grâce à la mestérolone, en fonction des dosages biochimiques caractéristiques de chaque individu.In humans, dihydrotestosterone (DHT) deficiency is the first stage of anabolic hormone deficiency. Indeed, DHT is a final hormone of androgen anabolism, testosterone being a precursor of DHT, as dehydroepiandrosterone (DHEA) is a precursor of testosterone. Neither testosterone nor DHEA can replace dihydrotestosterone. Also, such substitution treatments cannot significantly and over the long term counteract DHT deficiencies. The overall deficiency of normal androgen production can be inferred from the decreased production of DHT which first produces sexual disorders in both men and women. This means that all anabolic hormone production begins to decline, although non-sex functions are apparently, in part, spared, at least initially. However, it is possible to compensate for the insufficiency of anabolism from its beginning thanks to mesterolone, according to the biochemical dosages characteristic of each individual.
Cette substitution est préférable dès le début de l’insuffisance en androgènes, c'est-à-dire vers 40 ans et parfois même avant.This substitution is preferable from the onset of androgen deficiency, i.e. around age 40 and sometimes even earlier.
La mestérolone, bien que connue depuis longtemps est délaissée par le corps médical car elle ne possède qu’un pouvoir anabolisant faible. Notamment, la mestérolone est prescrite pendant quelques mois chez les hommes qui présentent une insuffisance de production en androgènes. Par contre Les femmes sont exclues du traitement par l’industrie pharmaceutique, avec raison car la dose des comprimés vendus est adaptée pour les hommes uniquement. Par contre, le traitement à la mestérolone n’est jamais donné aux femmes en raison de dosages inappropriés. Aussi, dans l'invention, l’administration de la mestérolone permet de maintenir une certaine souplesse des tissus, et donc de limiter, malgré l’âge, les problèmes articulaires observés dans la maladie de Dupuytren.Mesterolone, although known for a long time, is neglected by the medical profession because it has only a weak anabolic power. In particular, mesterolone is prescribed for a few months in men who have insufficient androgen production. On the other hand, women are excluded from treatment by the pharmaceutical industry, with good reason because the dose of the tablets sold is suitable for men only. On the other hand, mesterolone treatment is never given to women due to inappropriate dosages. Also, in the invention, the administration of mesterolone makes it possible to maintain a certain flexibility of the tissues, and therefore to limit, despite age, the joint problems observed in Dupuytren's disease.
Avantageusement, l'invention concerne la composition susmentionnée pour son utilisation sus décrite, ladite composition étant administrée à une dose de 5 à 75 mg par jour chez l’être humain.Advantageously, the invention relates to the aforementioned composition for its use described above, said composition being administered at a dose of 5 to 75 mg per day in humans.
Dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie de Dupuytren la composition est administrée, et donc la mestérolone, à raison de 5 mg à 75 mg par jour aux individus dans le besoin.In the context of the prevention or treatment of Dupuytren's disease, the composition is administered, and therefore mesterolone, at the rate of 5 mg to 75 mg per day to individuals in need.
Dans l’invention, on entend par « de 5 mg à 75 mg » une quantité de 5 mg, 5,5 mg, 6 mg, 6,5 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 8,5 mg, 9 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11 mg, 11,5 mg, 12 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 30,5 mg, 31 mg, 31,5 mg, 32 mg, 32,5 mg, 33 mg, 33,5 mg, 34 mg, 34,5 mg, 35 mg, 35,5 mg, 36 mg, 36,5 mg, 37 mg, 37,5 mg, 38 mg, 38,5 mg, 39 mg, 39,5 mg, 40 mg, 40,5 mg, 41 mg, 41,5 mg, 42 mg, 42,5 mg, 43 mg, 43,5 mg, 44 mg, 44,5 mg, 45 mg, 45,5 mg, 46 mg, 46,5 mg, 47 mg, 47,5 mg, 48 mg, 48,5 mg,In the invention, the term "from 5 mg to 75 mg" means an amount of 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg , 9mg, 9.5mg, 10mg, 10.5mg, 11mg, 11.5mg, 12mg, 12.5mg, 13mg, 13.5mg, 14mg, 14.5mg, 15 mg, 15.5mg, 16mg, 16.5mg, 17mg, 17.5mg, 18mg, 18.5mg, 19mg, 19.5mg, 20mg, 20.5mg, 21mg, 21.5mg, 22mg, 22.5mg, 23mg, 23.5mg, 24mg, 24.5mg, 25mg, 25.5mg, 26mg, 26.5mg, 27mg, 27, 5mg, 28mg, 28.5mg, 29mg, 29.5mg, 30mg, 30.5mg, 31mg, 31.5mg, 32mg, 32.5mg, 33mg, 33.5mg , 34mg, 34.5mg, 35mg, 35.5mg, 36mg, 36.5mg, 37mg, 37.5mg, 38mg, 38.5mg, 39mg, 39.5mg, 40 mg, 40.5mg, 41mg, 41.5mg, 42mg, 42.5mg, 43mg, 43.5mg, 44mg, 44.5mg, 45mg, 45.5mg, 46mg, 46.5mg, 47mg, 47.5mg, 48mg, 48.5mg,
49 mg, 49,5 mg, 50 mg, 50,5 mg, 51 mg, 51,5 mg, 52 mg, 52,5 mg, 53 mg, 53,5 mg, 54 mg, 54,5 mg, 55 mg, 55,5 mg, 56 mg, 56,5 mg, 57 mg, 57,5 mg, 58 mg, 58,5 mg, 59 mg, 59,5 mg, 60 mg, 60,5 mg, 61 mg, 61,5 mg, 62 mg, 62,5 mg, 63 mg, 63,5 mg, 64 mg, 64,5 mg, 65 mg, 65,5 mg, 66 mg, 66,5 mg, 67 mg, 67,5 mg, 68 mg, 68,5 mg, 69 mg, 69,5 mg, 70 mg, 70,5 mg, 71 mg, 71,5 mg, 72 mg, 72,5 mg, 73 mg, 73,5 mg, 74 mg, 74,5 mg, ou 75 mg.49mg, 49.5mg, 50mg, 50.5mg, 51mg, 51.5mg, 52mg, 52.5mg, 53mg, 53.5mg, 54mg, 54.5mg, 55mg , 55.5mg, 56mg, 56.5mg, 57mg, 57.5mg, 58mg, 58.5mg, 59mg, 59.5mg, 60mg, 60.5mg, 61mg, 61 .5mg, 62mg, 62.5mg, 63mg, 63.5mg, 64mg, 64.5mg, 65mg, 65.5mg, 66mg, 66.5mg, 67mg, 67.5 mg, 68mg, 68.5mg, 69mg, 69.5mg, 70mg, 70.5mg, 71mg, 71.5mg, 72mg, 72.5mg, 73mg, 73.5mg, 74mg, 74.5mg, or 75mg.
Cela signifie que la composition susmentionnée est formulée, d’un point de vue galénique, afin de délivrer, en une ou plusieurs prises, la dose de « de 5 mg à 75 mg ». Tenant compte des données anthropométriques de la population belge en 2007, à savoir que la masse moyenne d’un homme est de 79,1 kg et celle d’une femme de 66,7 kg, la composition selon l'invention peut donc être administrée à raison de 74 ug/kg à 316 ug/kg chez une femme et de 158 jg/kg à 948 ug/kg chez un homme.This means that the aforementioned composition is formulated, from a galenic point of view, in order to deliver, in one or more doses, the dose of "from 5 mg to 75 mg". Taking into account the anthropometric data of the Belgian population in 2007, namely that the average mass of a man is 79.1 kg and that of a woman 66.7 kg, the composition according to the invention can therefore be administered 74 ug/kg to 316 ug/kg in a female and 158 ug/kg to 948 ug/kg in a male.
L'objectif est, comme mentionné ci-dessus, de contrecarrer le déficit en DHT lié à l’âge.The aim is, as mentioned above, to counteract age-related DHT deficiency.
Selon un mode de réalisation selon l'invention, la composition comprenant la mestérolone est sous une forme permettant une administration des doses susmentionnées.According to one embodiment according to the invention, the composition comprising mesterolone is in a form allowing administration of the aforementioned doses.
Une telle formulation peut être sous la forme d’un cachet, d’une pilule, d’une poudre soluble dans un liquide ou destinée à être mise en suspension dans un liquide, par exemple sous la forme d’un sirop, un gel, une solution injectable, une composition imprégnée permettant une administration transdermique ou au travers des muqueuses.Such a formulation may be in the form of a cachet, a pill, a powder soluble in a liquid or intended to be suspended in a liquid, for example in the form of a syrup, a gel, an injectable solution, an impregnated composition allowing transdermal administration or through the mucous membranes.
L'homme du métier est à même de déterminer la forme galénique la plus appropriée pour permettre l'administration de la dose souhaitée.A person skilled in the art is able to determine the most appropriate galenic form to allow the administration of the desired dose.
Dans l’invention, la dose susmentionnée est par ailleurs avantageusement administrée quotidiennement.In the invention, the aforementioned dose is moreover advantageously administered daily.
Cela signifie que la dose peut être administrée, en une seule prise, ou en plusieurs prises, par exemple deux fois par jour (matin et soir par exemple) voire trois fois par jour (matin, midi et soir par exemple) selon les recommandations du médecin.This means that the dose can be administered, in a single dose, or in several doses, for example twice a day (morning and evening for example) or even three times a day (morning, noon and evening for example) according to the recommendations of the doctor.
Ici encore, l’homme du métier saura adapter le schéma posologique selon individu à traiter, l'objectif étant d’administrer la dose susmentionnée.Here again, those skilled in the art will be able to adapt the dosage regimen according to the individual to be treated, the objective being to administer the aforementioned dose.
Outre la mestérolone susmentionnée, la composition peut comprendre d'autres substances dont la fonction est de favoriser l’effet de la mestérolone sans pour autant avoir en tant que tels un effet préventif ou thérapeutique propre sur la maladie de Dupuytren.In addition to the aforementioned mesterolone, the composition may include other substances whose function is to promote the effect of mesterolone without as such having a specific preventive or therapeutic effect on Dupuytren's disease.
On peut citer par exemple un ou plusieurs additifs tels que ceux choisis parmi les charges, les conservateurs tels que le parahydroxybenzoate de méthyle, le parahydroxybenzoate de propyle ou le m-crésol, les anti-oxydants, les agents stabilisants tels que le chlorhydrate de L-lysine, les agents acidifiants et alcalinisants, les opacifiants, etc...Mention may be made, for example, of one or more additives such as those chosen from fillers, preservatives such as methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate or m-cresol, antioxidants, stabilizing agents such as L -lysine, acidifying and alkalizing agents, opacifiers, etc...
> BE2020/5811 De manière avantageuse, l'invention concerne la composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus, où la composition est utilisée, ou administrée, à une dose de 5 à 25 mg par jour chez la femme.> BE2020/5811 Advantageously, the invention relates to the composition as described above for its use as described above, where the composition is used, or administered, at a dose of 5 to 25 mg per day in wife.
Chez une femme, les concentrations moyennes en testostérone et en DHT plasmatique sont les suivants : | eemémerause = T sprös Ta menopause On peut comprendre qu'une femme avec une testostérone de 10 ng/100ml et 5ng DHT, présente une carence en testostérone et DHT.In a woman, the average testosterone and plasma DHT concentrations are as follows: | eememerause = T sprös Your menopause We can understand that a woman with a testosterone of 10 ng/100ml and 5ng DHT, presents a deficiency in testosterone and DHT.
[0048] Aussi, le demandeur propose de fournir aux femmes présentant une carence en testostérone et en DHT une dose de la composition susmentionnée, à savoir de 5 à 25 mg quotidien de mestérolone.Also, the applicant proposes to provide women with a deficiency in testosterone and DHT a dose of the above composition, namely 5 to 25 mg daily of mesterolone.
De manière avantageuse, l'invention concerne la composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus, où la composition est utilisée, ou administrée, à une dose de de 12,5 à 75 mg par jour chez l’homme.Advantageously, the invention relates to the composition as described above for its use as described above, where the composition is used, or administered, at a dose of from 12.5 to 75 mg per day in the 'man.
Chez un homme jeune, avant andropause, les concentrations hormonales plasmatiques (idéales) en ng/MI sont les suivantes : -Testostérone : de 700 à 1000 ng/100 ml de plasma, et - Dihydrotestostérone (DHT) : 95 ng/100ml de plasma. On peut comprendre dès lors qu'un homme avec une concentration en DHT de 25 ng/100 mL de plasma est considéré comme présentant une carence en DHT.In a young man, before andropause, the (ideal) plasma hormonal concentrations in ng/MI are as follows: - Testosterone: from 700 to 1000 ng/100 ml of plasma, and - Dihydrotestosterone (DHT): 95 ng/100ml of plasma . It can therefore be understood that a man with a DHT concentration of 25 ng/100 mL of plasma is considered to have a DHT deficiency.
Le traitement avec de la testostérone de substitution est bien connu chez les hommes qui n'ont plus de testicules (par exemple suite à une ablation). Dans ces cas, les doses de substitution sont faciles à déterminer, et visent à compenser le manque. Toutefois, chez l'homme âgé, le traitement de substitution est beaucoup plus subtil à déterminer.Treatment with replacement testosterone is well known in men who no longer have testicles (eg following removal). In these cases, the replacement doses are easy to determine, and aim to compensate for the lack. However, in the elderly man, the substitution treatment is much more subtle to determine.
…— Eneffet, une dose trop élevée de testostérone a pour effet physiologique une rétroaction pituitaire, où l'hypophyse sécrètera des hormones dont l’effet sera un ralentissement de la production de testostérone par les testicules et le « traitement » sera inutile.…— Indeed, too high a dose of testosterone has the physiological effect of pituitary feedback, where the pituitary gland will secrete hormones whose effect will be a slowing down of testosterone production by the testicles and the “treatment” will be useless.
Aussi, malheureusement, le médecin ou le patient masculin âgé (plus de 40 ans) lui- même, habituellement à la recherche de stimulation sexuelle, aura malheureusement — tendance à augmenter les doses de testostérone de substitution. Dans ces situations, la « surdose » de testostérone aura un triple effet négatif : — un rétrocontrôle pituitaire qui inhibera la production endogène de testostérone, même si celle-ci est réduite chez l'homme âgé, etAlso, unfortunately, the doctor or the elderly male patient (over 40) himself, usually looking for sexual stimulation, will unfortunately — tend to increase the doses of testosterone replacement. In these situations, the "overdose" of testosterone will have a triple negative effect: — a pituitary retrocontrol which will inhibit the endogenous production of testosterone, even if this is reduced in elderly men, and
— le patient se trouvera dans une situation de dopage hormonal augmentant significativement ses risques de developper un risque d’accident cardiovasculaire pouvant conduire à la mort, et — le dopage par la testostérone a également comme effet de produire un excès de production d’estradiol (la testostérone est le précurseur de l’estradiol) qui favorise l'apparition de tumeurs de la prostate. Le demandeur propose ainsi de fournir de la mestérolone en tant que substitut hormonal, dans le cadre d’une déficience en testostérone, puisqu'il est montré que la mestérolone permet un remplacement hormonal progressif de l'anabolisme à partir de l'âge de 40 ans, empêchant ainsi les fibroses tissulaires donc la maladie de Dupuytren.— the patient will be in a situation of hormonal doping significantly increasing his risk of developing a risk of cardiovascular accident that can lead to death, and — testosterone doping also has the effect of producing an excess of estradiol production ( testosterone is the precursor of estradiol) which promotes the appearance of prostate tumors. The applicant thus proposes to provide mesterolone as a hormonal substitute, in the context of a testosterone deficiency, since it has been shown that mesterolone allows a progressive hormonal replacement of anabolism from the age of 40 years, thus preventing tissue fibrosis and thus Dupuytren's disease.
Aussi, le demandeur propose de fournir aux hommes (à partir de 40 ans) présentant une carence en testostérone et en DHT une dose de la composition susmentionnée, à savoir de 12,5 à 75 mg quotidien de mestérolone.Also, the applicant proposes to provide men (from the age of 40) with a deficiency in testosterone and DHT with a dose of the abovementioned composition, namely from 12.5 to 75 mg daily of mesterolone.
Dans les cas susmentionnés, et pour déterminer la dose idéale efficace, qui peut évoluer au cours du temps dans les gammes indiquées, il est tenu compte du contrôle du traitement.In the above-mentioned cases, and to determine the ideal effective dose, which can evolve over time within the ranges indicated, the control of the treatment is taken into account.
Pour chaque individu, on compare les mêmes paramètres avant et après traitement avec la composition susmentionnée. Le métabolisme de la mestérolone peut être évalué par le dosage des 17 cétostéroïdes dans les urines. L’élévation des 17 cétostéroïdes sous la thérapie de mestérolone peut être constaté. Plus spécifiquement, si la fraction 11-oxo-androstérone est élevée, elle résulte d'une interférence avec un métabolite de la mestérolone. Il est donc possible dans ce cas d'ajuster (d'augmenter ou de diminuer) la dose de mestérolone en considérant le taux total de 17 cétostéroïdes.For each individual, the same parameters are compared before and after treatment with the aforementioned composition. The metabolism of mesterolone can be evaluated by the determination of the 17 ketosteroids in the urine. Elevation of 17 ketosteroids under mesterolone therapy can be seen. More specifically, if the 11-oxo-androsterone moiety is elevated, it results from interference with a mesterolone metabolite. It is therefore possible in this case to adjust (increase or decrease) the dose of mesterolone by considering the total rate of 17 ketosteroids.
Sous traitement par la mestérolone le glucuronide d’androstanediol peut-être également élevé dans le plasma et l'urine pendant 24 heures. Il est donc possible d'ajuster (d’augmenter ou de diminuer) la dose de mestérolone, en tenant compte de ce paramètre. De manière avantageuse, l'invention concerne la composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus, où ladite composition est utilisée par voie orale.Under treatment with mesterolone androstanediol glucuronide may also be elevated in plasma and urine for 24 hours. It is therefore possible to adjust (increase or decrease) the dose of mesterolone, taking this parameter into account. Advantageously, the invention relates to the composition as described above for its use as described above, where said composition is used orally.
Il est particulièrement avantageux que la composition soit administrée per os, en particulier pour faciliter la prise individuelle par le patient, sans faire intervenir un personnel soignant. Le patient pourra ainsi, selon les prises prescrites, avaler un ou plusieurs cachets, pilules, solution buvable … et ce quotidiennement.It is particularly advantageous for the composition to be administered per os, in particular to facilitate individual intake by the patient, without involving nursing staff. The patient will thus be able, according to the prescribed doses, to swallow one or more tablets, pills, oral solution, etc., on a daily basis.
Dans le cadre de l’administration per os, la composition selon l'invention pourra être sous une forme galénique telle que la mestérolone est diffusée de manière continue et constante dans l’organisme (dite diffusion lente) au cours de la journée. II est également prévu des formes posologiques plus standard, où la prise orale de la composition diffusera immédiatement la dose quotidienne de mestérolone. De manière avantageuse, l'invention concerne la composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus, où ledit être humain est âgé de quarante ans ou plus. La prévention la maladie de Dupuytren devrait commencer vers 40 ans chez l'homme et la femme, et parfois même avant selon les taux sériques de testostérone et DHT, en prenant des doses quotidiennes de mestérolone et ce pendant toute la vie.In the context of oral administration, the composition according to the invention may be in a galenic form such that the mesterolone is continuously and constantly diffused in the body (known as slow diffusion) during the day. There are also provided more standard dosage forms, where oral intake of the composition will immediately deliver the daily dose of mesterolone. Advantageously, the invention relates to the composition as described above for its use as described above, where said human being is forty years of age or older. Prevention of Dupuytren's disease should begin around age 40 in both men and women, and sometimes even earlier depending on serum testosterone and DHT levels, by taking daily doses of mesterolone for life.
Pour déterminer l’âge idéal de la première prise du traitement de substitution, il est par ailleurs recommandé que les pré-quadragénaires ou les jeunes quadragénaires fassent doser leur taux sérique de testostérone et de DHT au plus tôt vers 40 ans, ou avant cet âge, afin de mettre en place le programme de substitution par la mestérolone dès que possible pour prévenir la survenue de la maladie de Dupuytren.To determine the ideal age for the first intake of the substitution treatment, it is also recommended that people in their early forties or young forties have their serum testosterone and DHT levels measured at the earliest around 40 years of age, or before this age. , in order to implement the mesterolone substitution program as soon as possible to prevent the occurrence of Dupuytren's disease.
Exemple Etude d’un cas clinique Un traitement de 75 milligrammes de mestérolone par jour (3 prises de 25 mg quotidiennes) a été remplacé par une prise de 25 mg de mestérolone par jour chez un homme sévèrement hypogonadique âgé de 80 ans pour voir quelles seraient les conséquences de cette diminution de traitement.Example Study of a clinical case A treatment of 75 milligrams of mesterolone per day (3 doses of 25 mg daily) was replaced by a dose of 25 mg of mesterolone per day in a severely hypogonadal man aged 80 years to see what would be the consequences of this reduction in salary.
Six mois après la modification du traitement, l'individu a développé un début de maladie de Dupuytren à la main droite, une douleur au niveau de l’articulation d’une phalange de l’annulaire, une rétraction du tendon extenseur de cet annulaire, et le développement d’un — nodule fibreux sur un tendon fléchisseur du doigt médian.Six months after the modification of the treatment, the individual developed the onset of Dupuytren's disease in the right hand, pain at the level of the joint of a phalanx of the ring finger, retraction of the extensor tendon of this ring finger, and the development of a fibrous nodule on a flexor tendon of the middle finger.
En reprenant une dose de 75 mg de mestérolone, le phénomène de Dupuytren s’est normalisé. La douleur de l’articulation de l’annulaire, la rétraction du tendon extenseur de l’annulaire, et le nodule du tendon fléchisseur du médian ont disparu.By resuming a dose of 75 mg of mesterolone, Dupuytren's phenomenon normalized. The ring finger joint pain, ring finger extensor tendon retraction, and medial flexor tendon nodule disappeared.
L’individu a ensuite réduit sa dose de mestérolone à deux prises quotidiennes de 25 mg pour prévenir les rechutes.The individual then reduced his dose of mesterolone to twice daily doses of 25 mg to prevent relapses.
Pathologie et biochimie moléculaire Le manque de testostérone favorise le pontage des fibres collagènes entre elles provoquant ainsi les raideurs observées dans la maladie de Dupuytren et autres tissus fibreux. Cependant, l’administration de testostérone est contre indiquée puisque cette hormone est transformée en estradiol, hormone proliférative qui provoque des effets secondaires nocifs.Pathology and molecular biochemistry The lack of testosterone promotes the bridging of collagen fibers between them, thus causing the stiffness observed in Dupuytren's disease and other fibrous tissues. However, the administration of testosterone is contraindicated since this hormone is transformed into estradiol, a proliferative hormone which causes harmful side effects.
La mestérolone possède des propriétés de la testostérone, mais son utilisation ne produite pas de l’estradiol.Mesterolone has properties of testosterone, but its use does not produce estradiol.
L’étude biologique Des contrôles biologiques approfondis ont été réalisés à 4 ans d’intervalle.Biological study In-depth biological checks were carried out at 4-year intervals.
La dernière analyse approfondie a eu lieu en janvier 2020. Il s'ensuit que la biologie osseuse a été normalisée en augmentant la dose de mestérolone de 50 à 75 mg par jour.The last in-depth analysis took place in January 2020. It follows that the bone biology was normalized by increasing the dose of mesterolone from 50 to 75 mg per day.
Cette amélioration porte sur l’absence de perte excessive de calcium ; et absence de perte de tissu collagène.This improvement relates to the absence of excessive loss of calcium; and no loss of collagen tissue.
L'analyse biologique de janvier 2020 démontre que c'est la mestérolone qui est responsable de la guérison puisque les 17 CO et l’androstanediol sont augmentés dans les urines (et en fonction de la dose de mestérolone prise — voir le tableau ci-dessous). On note la réduction de la sécrétion de cortisol (qui produit de Vostéoporose) dans les urines.The biological analysis of January 2020 demonstrates that it is mesterolone that is responsible for healing since 17 CO and androstanediol are increased in the urine (and depending on the dose of mesterolone taken - see table below ). We note the reduction in the secretion of cortisol (which produces osteoporosis) in the urine.
L'administration de mestérolone a normalisé l’équilibre entre les androgènes et la cortisone. 50 mg/j 75 ma/ mestérolone mestérolone OL | mOrme LL Patient ||. | antériorité | 07/01/2020 |. Sang | | Testosterone | | 7.66-24.82 nmol/L |__| 5.55 nmol/L DHT [| | 108-719 ng/L | | 85.94 ng/L Glucuronide 2.87-20.33 ug/L 6.91 ug /L androstanediol c-télopeptides <695 ng/L 276 ng/L <31 ng/L collagène type 1 Urines/24h Calcium/24h | | 0.15-10 nmol/24h | 10.22 nmol/24h | 7.03 nmol/24h 17 cétostéroïdes 3-12 mg/24h 5,8 mg/24h 27 mg/24h totaux Cortisol / 24h || 3.5-45 ug /24h 28.9 ug/24h 17-CETOSTEROIDES FRACTIONNES mg/24h 20-40 07 | 04 | Etiocholanone | mg/24h 20-40 DHEA urinaire | mg/24h 0.1-0.8 01 | 01 | 11 oxo mg/24h 0.1-0.5 0.1 0.1 androstérone 11 oxo mg/24h 0.1-1.0 0.5 étiocholanone 11 hydro mg/24h 0.1-1.0 androstérone 11 hydro mg/24h 0.1-0.8 0.2 0.1 étiocholanone mg/24h 0.1—2.0 Pregnantriol mg/24h 0.2-20 Androstanédiol ug/24h 700-3000 | 220 | 294 |Administration of mesterolone normalized the balance between androgens and cortisone. 50 mg/d 75 ai/ mesterolone mesterolone OL | mOrme LL Patient ||. | anteriority | 07/01/2020 |. Blood | | Testosterone | | 7.66-24.82 nmol/L |__| 5.55 nmol/L DHT [| | 108-719ng/L | | 85.94 ng/L Glucuronide 2.87-20.33 ug/L 6.91 ug /L androstanediol c-telopeptides <695 ng/L 276 ng/L <31 ng/L collagen type 1 Urine/24h Calcium/24h | | 0.15-10 nmol/24h | 10.22 nmol/24h | 7.03 nmol/24h 17 ketosteroids 3-12 mg/24h 5.8 mg/24h 27 mg/24h total Cortisol / 24h || 3.5-45 ug/24h 28.9 ug/24h FRACTIONATED 17-KETOSTEROIDS mg/24h 20-40 07 | 04 | Etiocholanone | mg/24h 20-40 Urinary DHEA | mg/24h 0.1-0.8 01 | 01 | 11 oxo mg/24h 0.1-0.5 0.1 0.1 androsterone 11 oxo mg/24h 0.1-1.0 0.5 etiocholanone 11 hydro mg/24h 0.1-1.0 androsterone 11 hydro mg/24h 0.1-0.8 0.2 0.1 etiocholanone mg/24h 0.1-2.0 mg/ Pregnantriol 24h 0.2-20 Androstanediol ug/24h 700-3000 | 220 | 294 |
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