BE1019408A5

BE1019408A5 - USE OF 1,25-DIHYDROXYVITAMIN D3 GLYCOSIDE IN MILK-GIVING ANIMALS.

Info

Publication number: BE1019408A5
Application number: BE2010/0340A
Authority: BE
Inventors: Maurice Verschaeve
Original assignee: Emma Nutrition
Priority date: 2009-06-10
Filing date: 2010-06-03
Publication date: 2012-07-03

Abstract

De uitvinding heeft betrekking op het gebruik van bladeren bevattende 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside voor het bereiden van een samenstelling voor éénmalige perorale toediening met een soortelijk gewicht van tenminste 1,25 kg/l die een vertraagde vrijgave van 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside bewerkstelligt, ter voorkoming van een symptoom gekozen uit een verminderde eetlust, verlamming van beide bij een dier na baring.The invention relates to the use of leaves containing 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside for the preparation of a single peroral administration composition with a specific gravity of at least 1.25 kg / l which has a delayed release of 1.25-dihydroxyvitamin D3 glycoside, to prevent a symptom selected from a decreased appetite, causes paralysis of both in an animal after giving birth.

Description

Gebruik van 1.25-dihvdroxvvitamine D3 glvcoside bii melkgevende dieren.Use of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glvcoside in lactating animals.

Hypocalcémie is een stofwisselingsziekte die vooral voorkomt bij melkproducerende dieren zoals koeien, melkkoeien, schapen, geiten, maar ook bij paarden. De ziekte komt voornamelijk voor bij oudere hoog productieve melkkoeien, die reeds meerdere malen gekalfd hebben. Alhoewel hypocalcémie zich hoofdzakelijk voordoet als subklinische hypocalcémie in de vroege postpartum fase en in de lactatieperiode enkele weken na het kalven, kan de periode waarin zij zich manifesteert variëren van een aantal weken vóór tot een aantal weken na het kalven. De lactatiecyclus van een melkkoe vangt onmiddellijk na het kalven aan en strekt zich over ongeveer 10 maanden van het jaar uit.Hypocalcemia is a metabolic disease that mainly occurs in milk-producing animals such as cows, dairy cows, sheep, goats, but also in horses. The disease mainly occurs in older, highly productive dairy cows that have already calved several times. Although hypocalcaemia mainly occurs as subclinical hypocalcaemia in the early postpartum phase and during the lactation period a few weeks after calving, the period in which it manifests can vary from a few weeks before to a few weeks after calving. The lactation cycle of a dairy cow begins immediately after calving and extends for approximately 10 months of the year.

Eerste symptomen van hypocalcémie zijn een verlies van mentale alertheid en verlaagde eetlust. Veranderingen kunnen optreden binnen relatief korte tijdspanne van enkele minuten, tot een langere tijdspanne van enkele uren. Snelle behandeling van het dier is aangeraden om de respons te verbeteren. Ernstige gevallen van hypocalcémie zijn bekend als oorzaak van kalvingsparese of melkkoorts die kan gaan tot paralyse, voornamelijk aan de achterkant van het dier, en kan zelfs leiden tot het sterven van het dier.The first symptoms of hypocalcemia are a loss of mental alertness and decreased appetite. Changes can occur within a relatively short period of a few minutes, up to a longer period of several hours. Prompt treatment of the animal is recommended to improve the response. Severe cases of hypocalcemia are known to cause paralysis or milk fever that can lead to paralysis, especially at the back of the animal, and may even lead to the animal's death.

Het optreden van hypocalcémie wordt toegeschreven aan een te laag calciumgehalte in het bloed, wat zich vooral rondom de periode van het kalven voordoet. In die periode is de hoeveelheid Ca nodig voor biestproductie veel groter dan de in het bloed beschikbare hoeveelheid, verkregen door opname via de darmen en mobilisatie vanuit de botten. Gedurende de droogstand, d.i. een periode van ongeveer twee maanden voorafgaand aan het kalven waarin het dier niet gemolken wordt, is de lactatie minimaal en is de Ca-behoefte duidelijk lager. De koe is dan in staat voldoende calcium op te nemen uit de darm. Gedurende deze droge periode blijft de behoefte aan calcium voor het onderhoud van het metabolisme en de groei van de foetus vrij beperkt (< 30 g), terwijl de hoeveelheid calcium in normale voeding aanzienlijk hoger ligt. Als een gevolg hiervan, reageert het lichaam van het dier door de gastrointestinale absorptie van calcium te verminderen. De excretie van hormonen verantwoordelijk voor een actief calcium transport vanuit het darmkanaal en voor mobilisatie vanuit de beenderen naar het bloed (parathyroïd hormoon, 1,25-Dihydroxy-Vitamine D) gebeurt daardoor eveneens in een minimale mate gedurende deze periode. Rond het kalven wordt lactatie geïnduceerd en neemt de calciumbehoefte aanzienlijk toe.. Melkproductie kent dan een piek 4 tot 6 weken na het kalven. Grote hoeveelheden calcium worden uit het bloed naar de melkklier gevoerd, waardoor de hoeveelheid calcium in het bloed sterk afneemt. Indien de concentratie onder 1.8 mMol/l komt, kunnen sommige koeien symptomen van hypocalcémie vertonen. Het begin van de lactatie stelt het evenwicht in de Ca-huishouding behoorlijk op de proef en ondanks hormonale regulering, die de activering van vitamine D afhankelijke mechanismen tot gevolg, heeft, treedt bij elke koe in bepaalde mate een tekort aan Ca (hypocalcémie) op. Hypocalcémie treedt meestal binnen de 72 uur na kalving op. De meeste koeien bezitten een natuurlijk afweermechanisme, dat hen in staat stelt om onafhankelijk van de calcium opname via de voeding, voldoende calcium toevoer te voorzien door opname uit de darm en resorptie uit het skelet. Echter bij 5-20 % van de koeien wordt herstel van het Ca- evenwicht niet bereikt door tussenkomst van het parathyreoid hormoon en zij krijgen melkziekte of hypocalcémie.The occurrence of hypocalcemia is attributed to a low level of calcium in the blood, which mainly occurs around the time of calving. During that period, the amount of Ca needed for colostrum production is much greater than the amount available in the blood, obtained through intestinal uptake and bone mobilization. During the dry period, i.e. a period of about two months prior to calving in which the animal is not milked, the lactation is minimal and the Ca requirement is clearly lower. The cow is then able to absorb sufficient calcium from the intestine. During this dry period, the need for calcium to maintain metabolism and fetal growth remains fairly limited (<30 g), while the amount of calcium in normal diets is considerably higher. As a result, the animal's body responds by reducing the gastrointestinal absorption of calcium. The excretion of hormones responsible for active calcium transport from the intestinal tract and for mobilization from the bones to the blood (parathyroid hormone, 1,25-Dihydroxy-Vitamin D) is therefore also done to a minimal extent during this period. Lactation is induced around calving and the calcium requirement increases considerably. Milk production then has a peak 4 to 6 weeks after calving. Large amounts of calcium are transported from the blood to the mammary gland, which greatly reduces the amount of calcium in the blood. If the concentration falls below 1.8 mMol / l, some cows may show symptoms of hypocalcemia. The start of lactation puts the balance in the Ca housekeeping to the test and despite hormonal regulation, which results in the activation of vitamin D dependent mechanisms, a certain deficiency of Ca (hypocalcaemia) occurs in every cow . Hypocalcaemia usually occurs within 72 hours of calving. Most cows have a natural defense mechanism, which enables them to provide sufficient calcium supply independently from the intake of calcium through absorption from the intestine and resorption from the skeleton. However, in 5-20% of the cows, recovery of the Ca balance is not achieved through the intervention of the parathyroid hormone and they develop milking disease or hypocalcemia.

Bij koeien die aan hypocalcémie leiden, kunnen algemeen drie ziektestadia worden herkendIn cows suffering from hypocalcemia, three stages of the disease can generally be recognized

Ziektestadium 1: Geen typische symptomen Geobserveerde tekenen die echter pas opvallen bij observeren gedurende ongeveer 1 uur: gebrek aan eetlust, prikkelbaarheid, onrustigheid, zwakte, gewichtsverschuiving en het verschuiven van de achterste poten, de koe vertoont een slechte coördinatie van de bewegingen, trillen van de spieren, en beven, afkoelen van de grote spiergroepen van het dier, voornamelijk een koude achterhand (of achterkant) van het dier.Disease stage 1: No typical symptoms Observed signs, however, only become apparent when they are observed for about 1 hour: lack of appetite, irritability, restlessness, weakness, weight shift and shifting of the hind legs, the cow shows poor coordination of movements, shaking of the muscles, and shaking, cool the large muscle groups of the animal, mainly a cold hindquarters (or back) of the animal.

Ziektestadium 2: duurt 1 tot 12 uur. De koeien kunnen niet rechtstaan, maar liggen neer met de poten onder het lichaam, kop zijdelings gedraaid naar romp. De getroffen dieren ogen sloom en lusteloos. Het spijsverteringsstelsel is inactief, de hartslag verhoogt naar waarden boven de 100 slagen per minuut (bpm) en de lichaamstemperatuur verlaagt.Disease stage 2: takes 1 to 12 hours. The cows cannot stand, but lie down with the legs under the body, head turned sideways to the body. The affected animals eyes were slow and listless. The digestive system is inactive, the heart rate increases to values above 100 beats per minute (bpm) and the body temperature decreases.

Ziektestadium 3: Een verder verlies van bewustzijn (finaal: coma) wordt geobserveerd. Een verdere verhoging van de hartslag tot waarden die 120 bpm kunnen bereiken en een verdere verlaging van de lichaamstemperatuur. Onbehandelde koeien kunnen sterven binnen de 12u na de start van de eerste klinische symptomen.Disease stage 3: A further loss of consciousness (finally: coma) is observed. A further increase in heart rate to values that can reach 120 bpm and a further reduction in body temperature. Untreated cows can die within 12 hours of the start of the first clinical symptoms.

Diverse methoden werden ontwikkeld voor het behandelen van hypocalcémie. Voorbeelden zijn o.a. intraveneuze (IV) toediening van calcium, dat op korte termijn herstel geeft; IV toedienen van een Ca/Mg infuus de dag na het kalven; het injecteren van een synthetische vitamine D bereiding om Ca-opname in de darm te stimuleren, wat ondanks zijn goede resultaten toch door vele landen verboden wordt; het via de muil toedienen van vitamine D2 of de toediening via een injectie in de spieren van vitamine D3 of dihydrotachysterol. Nadeel is dat deze stoffen nog gemetaboliseerd moeten worden en dat ze niet stabiel zijn in organisch milieu. Ook is het zo dat slechts een klein gedeelte van de toegediende stoffen wordt omgezet in het actieve metaboliet 1,25-dihydroxyvitamine D3, waardoor zeer grote hoeveelheden moeten worden toegediend alvorens een therapeutische concentratie van het actieve metaboliet wordt opgebouwd. Een andere methode richt zich op het sturen van de anion-kation balans van het rantsoen in de laatste weken voor het kalven. Hoog anionische rantsoenen die voornamelijk chloride en zwavel bevatten, lijken in staat te zijn het percentage melkziekte te verminderen, doordat zij de pH van het bloed verlagen en aldus de opnamen van Ca uit de botten en voeder verhogen.Various methods have been developed for the treatment of hypocalcemia. Examples include intravenous (IV) administration of calcium that gives recovery in the short term; IV administration of a Ca / Mg infusion the day after calving; injecting a synthetic vitamin D preparation to stimulate Ca uptake in the gut, which is banned by many countries despite its good results; administering vitamin D2 via the mouth or administration via injection into the muscles of vitamin D3 or dihydrotachysterol. The disadvantage is that these substances still have to be metabolized and that they are not stable in the organic environment. It is also true that only a small proportion of the substances administered are converted to the active metabolite 1,25-dihydroxyvitamin D3, which means that very large quantities must be administered before a therapeutic concentration of the active metabolite is built up. Another method focuses on controlling the anion-cation balance of the ration in the final weeks before calving. High anionic rations, which mainly contain chloride and sulfur, appear to be able to reduce the percentage of milk disease by lowering the pH of the blood and thus increasing the uptake of Ca from the bones and feed.

EP1162890 beschrijft een werkwijze voor het voorkomen van hypocalcémie bij een melkgevend dier, waarbij gedurende tenminste een gedeelte van de droge periode voer wordt toegediend dat een effectieve hoeveelheid bevat van een verbinding, die absorptie van calcium uit drinkwater en/of uit het rantsoen van het dier vermindert door het binden van het vrije calcium dat zich in het maagdarmkanaal bevindt. Doordat het vrije calcium niet door het dier geabsorbeerd kan worden, wordt het natuurlijke calciumregulerende afweermechanisme gestimuleerd. Voorbeelden van geschikte calcium bindende verbindingen zijn oxaalzuur, natrium oxalaat, fytinezuur, een fytaat, minerale klei, zeolieten, en andere. Deze methode vergt echter een strikte organisatie en goede voeding van de droogstaande koeien.EP1162890 describes a method for preventing hypocalcemia in a milking animal, wherein for at least a part of the dry period feed is administered containing an effective amount of a compound, which absorption of calcium from drinking water and / or from the ration of the animal reduces by binding the free calcium contained in the gastrointestinal tract. Because the free calcium cannot be absorbed by the animal, the natural calcium-regulating defense mechanism is stimulated. Examples of suitable calcium binding compounds are oxalic acid, sodium oxalate, phytic acid, a phytate, mineral clay, zeolites, and others. However, this method requires strict organization and good nutrition for the cows that are dry.

Gerloff, et al., "Dry Cow Feeding and Metabolie Problems", 46th Minnesota Nutritional Conference and Monsanto Technical Symposium, September 16-18, 1985 suggereren om overmatige inname van calcium en fosfor te vermijden in de periode voorafgaand aan het kalven, ter voorkoming van melkkoorts. Jorgensen, N. A., "Combatting Milk Fever , Journal of Dairy Science, Vol. 57, No. 8, 1973, pp. 933-944 geeft een overzicht van bekende methoden voor het behandelen van melkkoorts. Als voorbeelden worden genoemd prepartale diëten met een laag calciumgehalte, die de calcium/fosfor verhouding reguleren, het toedienen van zure voeding, het prepartum toedienen van minerale zuren of ammonium chloride, dagelijkse toediening van 90 tot 100 g. calciumchloride gedurende een korte periode, het prepartum toedienen van grote doses vitamine D of 25-hydroxycholecalciferol. Howard, Ed., "Current Veterinary Therapy I: Food Animal Practice", W. B. Saunders Co., Philadelphia, 1981, pp. 340-343 beschrijft het antepartum toedienen van vitamine D2 en een vitamine D3 metaboliet antepartum ter vermindering van het voorkomen of optreden van melkkoorts. Ook het oraal toedienen van 90 tot 100 g calciumchloride gedurende twee of drie dagen antepartum wordt beschreven.Gerloff, et al., "Dry Cow Feeding and Metabolic Problems," 46th Minnesota Nutritional Conference and Monsanto Technical Symposium, September 16-18, 1985 suggest avoiding excessive calcium and phosphorus intake in the period prior to calving to prevent of milk fever. Jorgensen, NA, "Combatting Milk Fever, Journal of Dairy Science, Vol. 57, No. 8, 1973, pp. 933-944 provides an overview of known methods for treating milk fever. Examples include low-fat prepartal diets calcium content, regulating the calcium / phosphorus ratio, administering acidic foods, administering mineral acids or ammonium chloride in the prepartum, administering 90 to 100 g of calcium chloride daily for a short period, administering large doses of vitamin D or 25 in the prepartum -hydroxycholecalciferol Howard, Ed., "Current Veterinary Therapy I: Food Animal Practice," WB Saunders Co., Philadelphia, 1981, pp. 340-343 describes the antepartum administration of vitamin D2 and a vitamin D3 metabolite antepartum to reduce the prevention or occurrence of milk fever The oral administration of 90 to 100 g of calcium chloride during two or three days of antepartum is also described.

Uit US-A-4.931.290 is het bekend om het risico op melkkoorts na het kalven te verlagen door het dier na het kalven, iedere 8-16 uur, een orale dosis toe te dienen van een effectieve hoeveelheid van (1) een in water oplosbaar calcium zout, (2) een effectieve hoeveelheid van een complexeermiddel voor het complexeren van fosfor tot een niet in water oplosbaar fosfor complex, en (3) ongeveer 17 mg magnesium of een equivalent metaal. Toediening van Ca en binding van fosfor in een onoplosbaar complex hebben het effect dat de serum calcium concentraties op een niveau gehouden worden dat ernstige melkkoorts voorkomt. De dosering kan eveneens vitamine D3 bevatten. De dosis wordt toegediend in de vorm van een poeder, tablet, capsule of bolus. Voorgesteld wordt om de eerste drie doseringen toe te dienen in de eerste 30 uur na het kalven, zoals onmiddellijk na het kalven en na 12 en 24 uur, en typisch gevolgd door additionele doseringen 36, 48, en 72 uur na het kalven. De herhaalde toediening na het kalven benadeelt echter het comfort en welzijn van het dier en vereist een intensieve controle door de veeteler. Een bijkomend nadeel is dat het vitamine D3 onvoldoende gemetaboliseerd wordt.It is known from US-A-4,931,290 to reduce the risk of milk fever after calving by administering the animal, every calving time, with an effective dose of (1) an water-soluble calcium salt, (2) an effective amount of a complexing agent for complexing phosphorus to a water-insoluble phosphorus complex, and (3) about 17 mg of magnesium or an equivalent metal. Ca administration and phosphorus binding in an insoluble complex have the effect of maintaining serum calcium levels at a level that prevents severe milk fever. The dosage may also contain vitamin D3. The dose is administered in the form of a powder, tablet, capsule or bolus. It is proposed to administer the first three doses in the first 30 hours after calving, such as immediately after calving and after 12 and 24 hours, and typically followed by additional doses 36, 48, and 72 hours after calving. The repeated administration after calving, however, disadvantages the comfort and well-being of the animal and requires intensive monitoring by the livestock farmer. An additional disadvantage is that the vitamin D3 is insufficiently metabolised.

US 2006/270640 beschrijft de transvaginale toediening van 1[alpha]-hydroxyvitamine D3 of 1,25-dihydroxyvitamine D3 voor het behandelen van hypocalcémie, in het bijzonder voor het behandelen van aandoeningen als intrapartum astasia, wat een belangrijke doodsoorzaak voor koeien vormt. Daar waar vitamine D, A, en E eerder vetoplosbaar zijn, kan alleen een bijzonder vitamine D derivaat in voldoende mate uit de vagina geabsorbeerd worden om melkkoorts te voorkomen. Echter, deze methode is oncomfortabel voor het dier.US 2006/270640 describes the transvaginal administration of 1 [alpha] hydroxyvitamin D3 or 1,25-dihydroxyvitamin D3 for the treatment of hypocalcemia, in particular for the treatment of conditions such as intrapartum astasia, which is a major cause of death for cows. Where vitamins D, A and E are fat-soluble, only a particular vitamin D derivative can be absorbed from the vagina to a sufficient extent to prevent milk fever. However, this method is uncomfortable for the animal.

In “Using Solanum glaucophyllum as a source of 1,25-dihydroxyvitamine D to prevent hypocalcemia in dairy cows", Horst et al., Acta vet; scand. Suppl. 98-2003, wordt hypocalcémie bestreden met gelatine bolussen bevattende bladeren van Solanum glaucophyllum (Sg). De gelatine bolussen werden toegediend aan koeien die reeds een dieet kregen waarin een lagere kation-anion balans voorkwam. Bolussen gemaakt uit gelatine hebben de eigenschap dat ze relatief snel oplossen in de maag, en hun actieve ingrediënten doorgaans vrijgeven binnen een periode van 12 uur. Solanum glaucuphyllum (Sg) is een plant die hoge hoeveelheden aan 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside bevat. In deze publicatie worden verschillende experimenten met deze gelatinebolussen beschreven. De uiteindelijke conclusie is dat de beste resultaten werden verkregen door middel van een gefaseerde toediening van de Solanum glaucophyllum bladeren. Hierbij werd 5 dagen prepartum tot 7 dagen postpartum dagelijks een bolus toegediend bevattende 2 g Sg, vanaf dag 8 tot dag 14 werd dagelijks een bolus bevattende 1g Sg toegediend, en van dag 15-21 bevatte de dagelijkse bolus nog 0.5 g. Hoewel met deze methode goede resultaten werden verkregen, is de methode onaangenaam voor het dier gezien dit dagelijks een bolus toegediend kreeg, en voor de verzorger van de dieren, gezien de dagelijkse toediening van de bolussen een arbeidsintensieve bezigheid is, en daarenboven de dag van prepartum moeilijk juist te voorspellen is.In "Using Solanum glaucophyllum as a source or 1,25-dihydroxyvitamin D to prevent hypocalcemia in dairy cows", Horst et al., Acta fat; scand. Suppl. 98-2003, hypocalcemia is combated with leaves of Solanum glaucophyllum containing gelatin boluses. (Sg) The gelatin boluses were administered to cows who were already fed a diet with a lower cation-anion balance Boluses made from gelatin have the property of dissolving relatively quickly in the stomach, and usually release their active ingredients within a period of time 12-hour Solanum glaucuphyllum (Sg) is a plant that contains high amounts of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside.This publication describes several experiments with these gelatin boluses.The final conclusion is that the best results were obtained by a staged administration of the Solanum glaucophyllum leaves, whereby a bolus was administered daily from 5 days prepartum to 7 days postpartum containing 2 g Sg, from day 8 to day 14 a bolus containing 1 g Sg was administered daily, and from day 15-21 the daily bolus still contained 0.5 g. Although good results were obtained with this method, the method is unpleasant for the animal as it was administered a bolus daily, and for the caretaker of the animals, as the daily administration of the boluses is a labor-intensive activity and, in addition, the day of prepartum difficult to predict.

Alhoewel diverse middelen en methoden ontwikkeld werden voor het voorkomen en het behandelen van hypocalcémie, is er nog steeds een behoefte aan een middel dat in staat is op efficiënte wijze hypocalcémie te verhelpen, zowel in de vroege fase waar hypocalcémie zich manifesteert als verminderde eetlust, als in de latere fase waar zich verlammingsverschijnselen kunnen voordoen. Bovendien is er nood om een zo groot mogelijk comfort aan het dier en aan de verzorger te verschaffen.Although various means and methods have been developed for the prevention and treatment of hypocalcaemia, there is still a need for an agent capable of effective remedy of hypocalcaemia, both in the early phase where hypocalcaemia manifests itself as decreased appetite, as well as in the later phase where paralysis may occur. Moreover, there is a need to provide the animal and the caregiver with the greatest possible comfort.

Het doel van deze uitvinding bestaat er daarom in bij een melk producerend dier een symptoom te voorkomen gekozen uit verminderde eetlust, verlamming of een combinatie van beide, in de periode na het kalven of baren van jonge dieren, op een wijze die een optimaal comfort aan het dier en aan de verzorger verschaft. Het voorkomen of vermijden van deze effecten is van groot belang voor melkveehouders zowel qua werk- als emotionele belasting, alsook op commercieel gebied, aangezien zij de melkproductie door de dieren sterk beïnvloeden.The object of the present invention is therefore to prevent in a milk-producing animal a symptom selected from decreased appetite, paralysis or a combination of both, in the period after calving or giving birth to young animals, in a manner that provides optimum comfort to the animal and to the caregiver. Preventing or avoiding these effects is of great importance to dairy farmers in terms of both work and emotional burden, as well as in the commercial area, as they have a strong influence on milk production by animals.

Dit wordt volgens deze uitvinding bereikt door gebruik van bladeren afkomstig van planten bevattende 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside voor het bereiden van een samenstelling voor éénmalige perorale toediening in de vorm van een tablet of een bolus ter voorkoming van een symptoom gekozen uit een verminderde eetlust, verlamming of een combinatie van beide bij een dier na kalving, waarbij genoemde samenstelling bevat: - een stof of materiaal dat in de maag langzaam wordt ontbonden of fysisch erodeert, in welke stof of materiaal de bladeren zijn ingekapseld, waardoor een vertraagde vrijgave van 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside wordt bewerkstelligd, waarbij de stof of het materiaal gekozen is uit de groep - één of meer metalen of metaalverbindingen zodanig dat de samenstelling een soortelijk gewicht verkrijgt waardoor ze na opname in de maag, naar de bodem van de maag zakt, en daar aanwezig blijft.This is achieved according to this invention by using leaves from plants containing 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside to prepare a single peroral administration composition in the form of a tablet or a bolus to prevent a symptom selected from a reduced appetite , paralysis or a combination of both in an animal after calving, wherein said composition contains: - a substance or material that is slowly dissolved or physically eroded in the stomach, in which material or material the leaves are encapsulated, causing a delayed release of 1 25-dihydroxyvitamin D3 glycoside is effected, wherein the substance or material is selected from the group - one or more metals or metal compounds such that the composition acquires a specific weight which causes it to sink to the bottom of the stomach after uptake into the stomach , and remains there.

Bij voorkeur zijn de bladeren afkomstig van Solanum glaucophyllum. De uitvinder heeft namelijk vastgesteld dat 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside ook bij orale toediening, vrijwel onmiddellijk in het bloed wordt opgenomen. Glycoside wordt metabolisch afgesplitst in het maag-darmstelsel waarna het 1,25-dihydroxyvitamine D3 biologisch beschikbaar is bij het dier om voor een verhoogde intestinale calciumopname door het bloed te zorgen. Het biologisch effect van 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside treedt korte tijd na inname op en zorgt ervoor dat het natuurlijk afweermechanisme van het dier kort na inname gestimuleerd wordt. 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside wordt gemetaboliseerd door afsplitsing van het glycoside en gaat direct naar de darm waar het door het bloed kan worden opgenomen, in tegenstelling tot vitamine D3 als dusdanig. Door de samenstelling toe te dienen voorafgaand aan lactatie, op een tijdstip waar het dier nog een goede eetlust heeft en het Ca-tekort zich nog niet stelt, heeft het dier de mogelijkheid een goede weerstand op te bouwen, zodat het risico op het optreden een verlaagde eetlust en verlammingsverschijnselen geassocieerd met hypocalcémie na de kalving geminimaliseerd kan worden in een vroeg stadium. De vertraagde vrijgave van het 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside verzekert dat de optimale gastro-intestinale Ca-opname over een langere periode gespreid wordt. Dit is van belang aangezien het verlies van eetlust en verlammingsverschijnselen zich ook in een iets later stadium kunnen voordoen, d.w.z. enkele dagen tot enkele weken na het kalven. De samenstelling van deze uitvinding kan op iedere gewenste wijze peroraal toegediend worden, maar wordt bij voorkeur met een schietmechanisme via de muil toegediend om veilig te stellen dat ze direct in de maag belandt.Preferably the leaves are from Solanum glaucophyllum. Namely, the inventor has determined that 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside is also absorbed into the blood almost immediately upon oral administration. Glycoside is metabolically cleaved in the gastrointestinal tract, after which the 1,25-dihydroxyvitamin D3 is bioavailable in the animal to ensure an increased intestinal calcium uptake by the blood. The biological effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside occurs shortly after ingestion and ensures that the natural defense mechanism of the animal is stimulated shortly after ingestion. 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside is metabolized by cleavage of the glycoside and goes directly to the intestine where it can be absorbed by the blood, in contrast to vitamin D3 as such. By administering the composition prior to lactation, at a time when the animal still has a good appetite and the Ca deficiency is not yet established, the animal has the ability to build up a good resistance, so that the risk of occurrence is a Decreased appetite and paralysis symptoms associated with hypocalcaemia after calving can be minimized at an early stage. The delayed release of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside ensures that the optimal gastrointestinal Ca uptake is spread over a longer period of time. This is important since the loss of appetite and paralysis symptoms can also occur at a slightly later stage, i.e. a few days to a few weeks after calving. The composition of this invention can be administered perorally in any desired manner, but is preferably administered through the mouth with a firing mechanism to ensure that it ends up directly in the stomach.

De samenstelling van deze uitvinding heeft bij voorkeur een soortelijk gewicht van tenminste ongeveer 1,25 kg/l waardoor ze na opname in de maag, naar de bodem van de maag zakt, in het bijzonder naar de bodem van de netmaag of pens, en daar aanwezig blijft, bij minimaal risico op vermenging met het voer dat herkauwd wordt. Aldus wordt optimale afgifte van 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside aan de darm gegarandeerd. Bij voorkeur echter heeft de samenstelling een soortelijk gewicht dat ten minste 1,5 kg/l bedraagt, met meer voorkeur tenminste 1,75 kg/l. Een dergelijk hoog soortelijk gewicht kan bijvoorbeeld verkregen worden door het toevoegen van één of meer metalen of metaalverbindingen aan de samenstelling. Voorbeelden van geschikte metalen zijn ijzer, ijzeroxiden of andere ijzer verbindingen. Deze vertonen minimaal risico op intoxicatie. Ook andere metalen of metaalverbindingen kunnen gebruikt worden, zoals bijvoorbeeld zinkpoeder, koperpoeder maar hun concentratie dient zodanig gekozen te worden dat intoxicatie voorkomen wordt. Bij voorkeur wordt ongeveer 20-60 gew.% metaalpoeder aan de samenstelling volgens de huidige uitvinding toegediend, meer bij voorkeur ongeveer 25-55 gew.% metaalpoeder, meer bij voorkeur ongeveer 30-50 gew.% metaalpoeder, meer bijvoorkeur ongeveer 35-45 gew.% metaalpoeder, met de meeste voorkeur ongeveer 40 % metaalpoeder. Bij voorkeur is het metaalpoeder ijzerpoeder.The composition of this invention preferably has a specific gravity of at least about 1.25 kg / l whereby, after admission into the stomach, it sinks to the bottom of the stomach, in particular to the bottom of the stomach stomach or rumen, and there remains present, with minimal risk of mixing with the feed that is chewed. Thus optimum delivery of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside to the gut is guaranteed. Preferably, however, the composition has a specific weight that is at least 1.5 kg / l, more preferably at least 1.75 kg / l. Such a high specific gravity can be obtained, for example, by adding one or more metals or metal compounds to the composition. Examples of suitable metals are iron, iron oxides or other iron compounds. These show a minimal risk of intoxication. Other metals or metal compounds can also be used, such as, for example, zinc powder, copper powder, but their concentration should be chosen such that intoxication is prevented. Preferably, about 20-60% by weight of metal powder is administered to the composition of the present invention, more preferably about 25-55% by weight of metal powder, more preferably about 30-50% by weight of metal powder, more preferably about 35-45 wt% metal powder, most preferably about 40% metal powder. Preferably the metal powder is iron powder.

Doordat de actieve stof vertraagd uit de samenstelling wordt vrijgesteld kan door adequate keuze van de dosering van het 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside, volstaan worden met één enkele dosering. Dankzij de vertraagde afgifte die bereikt wordt doordat het materiaal van de bolus langzaam wordt ontbonden of fysisch erodeert, wordt een gelijkaardig effect bereikt als bij een gefaseerde toediening van bladeren die 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside bevatten, maar dan wel met één enkele toediening. Het feit dat één enkele perorale toediening volstaat, verhoogt het comfort van het dier en de verzorger aanzienlijk. De vertraagde afgifte wordt niet enkel bereikt door het materiaal van de bolus dat langzaam erodeert, maar ook doordat het 1,25-dihydroxyvitamine D3 gebonden is aan een glycoside structuur, die in het metabolisme van de koe eerst enzymatisch moet worden afgesplitst en doordat het 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside eerst nog moet worden vrijgesteld uit de bladeren.Because the active substance is released from the composition in a delayed manner, a single dose can suffice by adequate choice of the dosage of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside. Thanks to the delayed release that is achieved by slowly dissolving or physically eroding the material of the bolus, a similar effect is achieved as with a phased administration of leaves containing 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside, but with a single administration. The fact that a single peroral administration is sufficient greatly increases the comfort of the animal and the caregiver. The delayed release is achieved not only by the bolus material that is slowly eroding, but also by the 1,25-dihydroxyvitamin D3 being bound to a glycoside structure, which must first be enzymatically cleaved enzymatically in the cow's metabolism and by 1 25-dihydroxyvitamin D3 glycoside must first be released from the leaves.

Het afsplitsen van de glycosidegroep duurt in de pensflora bijvoorbeeld nog gemiddeld 8-12 uur. Hierdoor wordt het 1,25-dihydroxyvitamine D3 vrijgesteld. Dit 1,25-dihydroxyvitamine D3 komt dan beschikbaar voor opname binnen de 15 min - 6 uur. Door deze afsplitsing van het glycoside wordt de afgifte van het 1,25-dihydroxyvitamine D3 nog verder vertraagd.For example, splitting off the glycoside group takes an average of 8-12 hours in the rumen flora. This relieves 1,25-dihydroxyvitamin D3. This 1,25-dihydroxyvitamin D3 then becomes available for uptake within 15 minutes - 6 hours. This release of the glycoside further delays the release of the 1,25-dihydroxyvitamin D3.

Door het feit dat de actieve stof 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside nog in de bladeren omvat zit, wordt een nog verdere vertraagde afgifte van de actieve stof verkregen, wat een verder voordeel vormt voor de werking van de samenstelling voor éénmalige toediening.Due to the fact that the active substance still contains 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside in the leaves, a still further delayed release of the active substance is obtained, which constitutes a further advantage for the effect of the single-dose composition.

Uiteindelijk wordt hierdoor een samenstelling met een stabiele vertraagde afgifte bekomen die ongeveer 10-12 dagen aanhoudt, waarbij de afgifte naar het einde toe vermindert. Door deze vermindering op het einde wordt gewenning aan het product vermeden, waardoor er meestal geen terugval-effect zal optreden bij het stopzetten van de behandeling, en als dusdanig wordt de fysiologische toestand van het dier optimaal gehouden. Een dergelijke vertraagde afgifte met vermindering naar het einde toe, is op dit moment niet gekend voor een geneesmiddel voor hypocalcémie met een éénmalige toediening, en biedt aldus grote voordelen zowel voor het dier als voor de verzorger. Door de éénmalige toediening en de vertraagde werking wordt de melkgift na de bevalling, alsook een goede conditie van het dier, verzekerd. De bijschildklier kan ook langzaam op gang komen en zijn productie van het parathyroïdhormoon hervatten, waardoor het volledige biologische proces verloopt zoals het hoort.This ultimately results in a composition with a stable sustained release that lasts for about 10-12 days, with the release decreasing towards the end. This reduction at the end avoids getting used to the product, so that usually no relapse effect will occur when treatment is stopped, and as such the physiological condition of the animal is kept optimal. Such a delayed release with end-to-end release is not currently known for a single-dose hypocalcemia drug, and thus offers great benefits for both the animal and the caregiver. Due to the single administration and the delayed effect, the milk yield is ensured after delivery, as well as a good condition of the animal. The parathyroid gland can also start slowly and resume production of the parathyroid hormone, ensuring that the entire biological process proceeds as it should.

Daar waar de bekende technieken erop gericht zijn de Ca-concentratie in het bloed op te drijven of Ca-productie te stimuleren tijdens de droge periode, en zodoende ingrijpen in de Ca/Mg metabolisme van het dier, wat ongewenste neveneffecten met zich mee kan brengen, is deze uitvinding erop gericht een meer efficiënte benutting mogelijk te maken van het natuurlijk in de darm via de voeding voldoende aanwezige vrije Ca, zonder dat zij substantieel ingrijpt in het Ca/Mg metabolisme. Dit is een belangrijk voordeel omdat veranderende Ca/Mg concentraties aanleiding kunnen geven tot onder meer het optreden van krampen.Where the known techniques are aimed at increasing the Ca concentration in the blood or stimulating Ca production during the dry period, and thus intervening in the Ca / Mg metabolism of the animal, which can cause undesirable side effects , this invention aims at enabling a more efficient utilization of the free Ca naturally present in the intestine through the diet, without substantially intervening in the Ca / Mg metabolism. This is an important advantage because changing Ca / Mg concentrations can give rise to cramps, among other things.

Het in de samenstelling van deze uitvinding gebruikte 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside kan synthetisch bereid worden maar is bij voorkeur afkomstig van de plant Solanum glaucophyllum. Het wordt bij voorkeur verkregen door bereiding van de bladeren van Solanum glaucophyllum, in het bijzonder door standaardisering van het gehalte 1,25-dihidroxyivitamine D3 glycoside afkomstig van Solanum glaucophyllum. Hierbij worden grote loten van bladeren van Solanum glaucophyllum grondig vermalen en vermengd, waarna de exacte gemiddelde concentratie aan 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside wordt bepaald, die door de grondige vermenging geldt voor de gehele hoeveelheid. Hierna kunnen kleine hoeveelheden van deze gemalen bladeren worden afgewogen om met vrij goede precisie een bepaalde specifieke hoeveelheid aan 1,25- dihydroxyvitamine D3 glycoside per dosis (of bolus) te verkrijgen. Op deze manier kan een constante en accurate hoeveelheid aan 1,25- dihydroxyvitamine D3 glycoside in de bolus worden verzekerd. Dit Solanum glaucophyllum mengsel van bladerendeeltjes bevattende 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside is commercieel beschikbaar als een samenstelling die doorgaans ongeveer 20 ppm 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside (20 mg per kg) bevat.The 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside used in the composition of this invention can be prepared synthetically, but is preferably derived from the plant Solanum glaucophyllum. It is preferably obtained by preparing the leaves of Solanum glaucophyllum, in particular by standardizing the content of 1,25-dihidroxyivitamin D3 glycoside from Solanum glaucophyllum. Large batches of leaves of Solanum glaucophyllum are thoroughly ground and mixed, after which the exact average concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside is determined, which applies to the entire amount due to thorough mixing. After this, small amounts of these ground leaves can be weighed to obtain a certain specific amount of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside per dose (or bolus) with fairly good precision. In this way a constant and accurate amount of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside in the bolus can be ensured. This Solanum glaucophyllum blend of leaf particles containing 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside is commercially available as a composition that typically contains about 20 ppm of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside (20 mg per kg).

Om het toedienen te vergemakkelijken en het comfort van het dier zo groot mogelijk te houden wordt de samenstelling bij voorkeur toegediend in de vorm van een poeder, granulaat, tablet, pil, bolus of gelatine bolus, waarbij het gebruik van de bolus de voorkeur geniet.To facilitate administration and to maximize the comfort of the animal, the composition is preferably administered in the form of a powder, granulate, tablet, pill, bolus or gelatin bolus, the use of the bolus being preferred.

In geval de samenstelling als een bolus, tablet, pil of gelatine bolus toegediend wordt, wordt deze bij voorkeur via de muil toegediend gebruikmakend van een schietinrichting zodat zeker gesteld wordt dat de samenstelling in de netmaag of pens terecht komt, en het risico op herkauwen minimaal gehouden wordt. Door zijn hoge dichtheid, blijft de bolus na inname onderaan in de netmaag of pens liggen met gering risico op herkauwen en wordt het 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside vertraagd vanuit de netmaag of pens vrijgesteld. De pens is de eerste maag met een inhoud van ongeveer 200 liter. Normaal gezien zal de bolus in deze maag blijven liggen, hoewel de bolus zich in bepaalde gevallen ook naar de tweede maag, de netmaag, kan verplaatsen. Of de bolus in de netmaag of in de pens blijft liggen, maakt voor de werking zo goed als geen verschil uit. Omwille van de fysiologische structuur van de magen van herkauwers zoals bij de koe, is het zeer onwaarschijnlijk dat de bolus zich naar een derde maag zal verplaatsen. Indien de bolus zou geregurteerd en herkauwd worden door het dier is het nog niet problematisch daar de koe het voedsel herkauwt in kleine stukjes en deze kleine stukjes terecht zouden komen in de bodem van de netmaag of pens en daar verder desintegreren.In case the composition is administered as a bolus, tablet, pill or gelatin bolus, it is preferably administered through the mouth using a firing device so that it is ensured that the composition ends up in the net stomach or rumen, and minimizes the risk of ruminating is being held. Due to its high density, the bolus remains at the bottom of the retinal stomach or rumen after ingestion with a low risk of ruminating and the 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside is delayed from the retinal stomach or rumen. The tripe is the first stomach with a capacity of approximately 200 liters. Normally the bolus will stay in this stomach, although in some cases the bolus can also move to the second stomach, the stomach stomach. Whether the bolus stays in the net stomach or in the rumen makes virtually no difference to the effect. Because of the physiological structure of the stomachs of ruminants such as in the cow, it is very unlikely that the bolus will move to a third stomach. If the bolus were to be controlled and ruminated by the animal, it is not yet problematic as the cow ruminates the food into small pieces and these small pieces end up in the bottom of the net stomach or tripe and further disintegrate there.

De uitvinder heeft namelijk vastgesteld dat de bolus door zijn hoge dichtheid, na inname, onderaan in de netmaag of pens blijft liggen, met een gering risico dat de bolus terug naar de muil wordt gebracht tijdens het herkauwen en daarenboven veel sneller dan voorzien het 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside uit de bladeren zou vrijstellen. Het gewicht en de afmetingen van de bolus kunnen binnen brede grenzen gevarieerd worden, maar worden bij voorkeur afgestemd op het gewicht van het dier, zodanig dat één enkele toediening volstaat.The inventor has determined that the bolus, due to its high density, after ingestion, remains at the bottom of the net stomach or rumen, with a small risk that the bolus is brought back to the mouth during ruminating and, moreover, much faster than anticipated. 25-dihydroxyvitamin D3 would release glycoside from the leaves. The weight and dimensions of the bolus can be varied within wide limits, but are preferably adjusted to the weight of the animal, such that a single administration is sufficient.

De aan het dier toegediende dosis 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside bedraagt bij voorkeur tenminste 460 pg, bij voorkeur tenminste 550 pg. Deze dosis is zodanig gekozen dat de hoeveelheid toegediend 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside voldoende is om het preventieve effect te bereiken. Deze dosis is zodanig gekozen dat de hoeveelheid toegediend 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside voldoende is om te bereiken dat de hoeveelheid Ca die dagelijks uit het maagdarmstelsel geresorbeerd wordt, ten minste een deel van de normale dagelijkse hoeveelheid bedraagt, bij voorkeur ten minste de normale dagelijkse hoeveelheid. Een dosering van 450 tot 500 pg verdeeld over minimum 10 dagen resulteert in een gemiddelde afgifte van maximaal 50 pg per dag. Indien extracten van Solanum glaucophyllum worden gebruikt in plaats van de bladeren, of indien synthetische 1,25-dihydroxyvitamine D3 wordt toegediend, wordt de afgifte minder vertraagd, wat nadelig is. Er is geen biologische afsplitsing van het glycoside. Indien er geen vertraagde afgifte is, of een minder vertraagde afgifte, wordt het venster voor de therapeutische toediening immers zeer smal bij een eenmalige toediening. De actieve stof zal veel sneller afgegeven worden dan bij de vertraagde afgifte. Hierdoor zal de bolus op een bepaald exact tijdstip voor de kalving moeten toegediend worden wat precies moet bepaald zijn. Indien dit niet gebeurt, loopt men het risico dat de actieve stof te vroeg of te laat wordt vrijgegeven. Gezien de bevalling echter moeilijk precies te bepalen is, is de kans zeer groot dat een dergelijke bolus niet op het juiste ogenblik wordt toegediend. In dit geval of in het geval er accidenteel toch iets fout zou gaan in de vertraagde afgifte van de actieve stof uit de samenstelling en een grotere hoeveelheid van het 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside in éénmaal vrijkomt, zijn er weliswaar geen directe negatieve gevolgen voor het dier, maar zal het beschermende effect mogelijks wel gedeeltelijk of geheel verdwijnen.The dose of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside administered to the animal is preferably at least 460 pg, preferably at least 550 pg. This dose is chosen such that the amount of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside administered is sufficient to achieve the preventive effect. This dose is chosen such that the amount of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside administered is sufficient to ensure that the amount of Ca resorbed daily from the gastrointestinal tract is at least a part of the normal daily amount, preferably at least the normal daily amount. A dosage of 450 to 500 pg spread over a minimum of 10 days results in an average release of a maximum of 50 pg per day. If Solanum glaucophyllum extracts are used instead of the leaves, or if synthetic 1,25-dihydroxyvitamin D3 is administered, release is slowed down, which is disadvantageous. There is no biological cleavage of the glycoside. After all, if there is no delayed release, or a less delayed release, the window for therapeutic administration becomes very narrow with a single administration. The active substance will be released much faster than with the delayed release. As a result, the bolus will need to be delivered at a specific exact time before calving, which must be precisely determined. If this is not done, there is a risk that the active substance will be released too soon or too late. However, since the delivery is difficult to determine precisely, there is a high chance that such a bolus will not be delivered at the right time. In this case or in the event that something should accidentally go wrong in the delayed release of the active substance from the composition and a larger amount of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside is released in one go, there are indeed no direct negative consequences for the animal, but the protective effect may disappear partially or completely.

Vertraagde vrijgave van 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside wordt bereikt door inkapselen van het 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside, in een materiaal of een stof die in de maag langzaam wordt ontbonden of fysisch erodeert. Daartoe nuttige verbindingen worden gekozen uit de groep van een vet, bijvoorbeeld castor olie die geheel of gedeeltelijk gehard kan zijn door hydrogeneren, of een derivaat van een vet, maar ook een proteïne, een polysaccharide, een cellulose, een gom, een glycol en derivaten van deze verbindingen kunnen geschikt gebruikt worden. Castor olie die werd gehydrogeneerd en heel sterk gecomprimeerd werkt gewoonlijk een 10 tot 12 dagen lang. Belangrijk is dat de hydrolyse snelheid van de stof laag genoeg ligt, om een vertraagde vrijgave van de actieve stof, te kunnen verzekeren. Ook belangrijk is dat het smeltpunt van de stof vrij hoog ligt, bij voorkeur rond of boven de 88°C. Dit is ook van belang bij de productie van de samenstelling, gezien de stof in een gesmolten toestand met de bladeren en de andere ingrediënten wordt gemengd. Een voorkeuruitvoeringsvorm van een dergelijk proces wordt hieronder verder beschreven. Bij voorkeur wordt volledig gehydrogeneerde castor olie gebruikt. Deze stof is uitermate geschikt voor het produceren van een samenstelling voor vertraagde afgifte van 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside, gezien de optimale snelheid waarmee het materiaal fysisch erodeert. Deze stof kan ook zeer goed gecomprimeerd worden in combinatie met bijvoorbeeld ijzerpoeder, wat gebruikt wordt om de samenstelling te verzwaren. Bij voorkeur wordt naast de castor olie eveneens magnesium stearaat toegevoegd, als glijmiddel bij het comprimeren van de samenstelling. Indien gewenst kan de samenstelling met het 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside in een membraan zijn ingekapseld, bijvoorbeeld een membraan van de voorvermelde verbindingen of een kunststoffolie die in de maag biologisch afbreekbaar is, zoals een polyester, bijvoorbeeld polylactid acid. De verbindingen die vertraagde vrijgave van het 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside sturen, worden bij voorkeur zodanig gekozen dat vrijgave doorgaat gedurende een periode van tenminste 3 dagen, bij voorkeur tenminste 5 dagen. Vrijgave zal meestal stoppen binnen een termijn van 20 dagen na toediening, bij voorkeur binnen een termijn van 10 dagen.Delayed release of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside is achieved by encapsulating the 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside in a material or substance that is slowly dissolved or physically eroded in the stomach. For this purpose useful compounds are selected from the group of a fat, for example castor oil, which can be wholly or partially cured by hydrogenation, or a derivative of a fat, but also a protein, a polysaccharide, a cellulose, a gum, a glycol and derivatives of these compounds can suitably be used. Castor oil that has been hydrogenated and highly compressed usually works for 10 to 12 days. It is important that the hydrolysis rate of the substance is low enough to ensure a delayed release of the active substance. It is also important that the melting point of the substance is quite high, preferably around or above 88 ° C. This is also important in the production of the composition, since the substance is mixed with the leaves and other ingredients in a molten state. A preferred embodiment of such a process is further described below. Preferably, fully hydrogenated castor oil is used. This substance is extremely suitable for producing a sustained-release composition of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside, given the optimum rate at which the material physically erodes. This substance can also be very well compressed in combination with, for example, iron powder, which is used to aggravate the composition. In addition to the castor oil, magnesium stearate is also preferably added as a lubricant when compressing the composition. If desired, the composition may be encapsulated with the 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside in a membrane, for example a membrane of the aforementioned compounds or a plastic film that is biodegradable in the stomach, such as a polyester, for example polylactid acid. The compounds that control delayed release of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside are preferably chosen such that release continues for a period of at least 3 days, preferably at least 5 days. Release will usually stop within a period of 20 days after administration, preferably within a period of 10 days.

Bij voorkeur worden ook de vorm en de grootte van de bolus bepaald in functie van het materiaal of de stof gekozen voor de bolus, zodanig dat de hierboven vermelde termijnen van vrijgave van de actieve stof worden verkregen. In een voorkeuruitvoeringsvorm van de bolus waarin als langzaam eroderend materiaal geharde of gehydrogeneerde castor olie met wat magnesiumstearaat is gebruikt, kan de bolus bijvoorbeeld een lengte hebben van 80 mm met een dikte en een breedte van telkens 25 mm, liefst met afgeronde vormen en/of hoeken om het risico op kwetsuren te verminderen.Preferably, the shape and size of the bolus are also determined as a function of the material or substance selected for the bolus, such that the aforementioned periods of release of the active substance are obtained. In a preferred embodiment of the bolus in which hardened or hydrogenated castor oil with some magnesium stearate is used as the slowly eroding material, the bolus can for instance have a length of 80 mm with a thickness and a width of 25 mm each, preferably with rounded shapes and / or to reduce the risk of injury.

De samenstelling kan verder eveneens 1,25-dihydroxy vitamine D3 glycoside metabolieten bevatten.The composition may further also contain 1,25-dihydroxy vitamin D3 glycoside metabolites.

De samenstelling van deze uitvinding is bij voorkeur bedoeld voor perorale toediening, bij voorkeur kort vóór het kalven maar voldoende lang vóór het kalven om optimale Ca-opname te garanderen zo lang een verhoogde Ca-behoefte bestaat. Bij voorkeur wordt de samenstelling of bolus toegediend minstens 1 dag vóór het kalven, met meer voorkeur 1 à 2 dagen voor het kalven.The composition of this invention is preferably intended for peroral administration, preferably shortly before calving but sufficiently long before calving to ensure optimum Ca uptake as long as there is an increased Ca requirement. Preferably the composition or bolus is administered at least 1 day before calving, more preferably 1 to 2 days before calving.

In een nuttige uitvoeringsvorm bevat de samenstelling van deze uitvinding toeslagstoffen die het effect van de samenstelling kunnen ondersteunen of verbeteren, zoals bijvoorbeeld andere vitamines of derivaten daarvan, bijvoorbeeld vitamine A, B12, C D, E, K, niacine, thiamine, choline, biotine, foliumzuur, ribovlavine, pantotheen zuur, één of meer mineralen, bijvoorbeeld cobalt, koper, mangaan, seleen, zink, of een drager voor het 1,25-dihydroxyvitamine D3. Gebruik van een drager kan nuttig zijn bij het verbeteren van de dispergeerbaarheid in de overige componenten van de samenstelling. Voorbeelden van geschikte dragermaterialen zijn voedingsvezels, kelp.In a useful embodiment, the composition of this invention contains adjuvants that may support or enhance the effect of the composition, such as, for example, other vitamins or derivatives thereof, e.g., vitamins A, B12, CD, E, K, niacin, thiamin, choline, biotin, folic acid, ribovlavin, pantothenic acid, one or more minerals, for example cobalt, copper, manganese, selenium, zinc, or a carrier for the 1,25-dihydroxyvitamin D3. Use of a carrier can be useful in improving dispersibility in the other components of the composition. Examples of suitable carrier materials are dietary fiber, kelp.

De samenstelling van deze uitvinding is geschikt voor gebruik bij melk producerende dieren, bij voorbeeld koeien, schapen, geiten, paarden, ezels enz.The composition of this invention is suitable for use in milk-producing animals, for example cows, sheep, goats, horses, donkeys, etc.

Deze uitvinding heeft eveneens betrekking op het gebruik van 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside voor het bereiden van een samenstelling met een soortelijk gewicht van tenminste 1,25 kg/l die een vertraagde vrijgave van 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside bewerkstelligt, voor het verhogen van intestinale calcium opname door bloed van een dier na en rond het kalven.This invention also relates to the use of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside to prepare a composition with a specific gravity of at least 1.25 kg / l which causes a delayed release of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside for the purpose of increase intestinal calcium intake by an animal's blood after and around calving.

Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op het gebruik van 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside, bevattende samenstelling zoals hierboven beschreven, ter voorkoming van een symptoom gekozen uit een verminderde eetlust, verlamming of een combinatie van beide bij een dier na kalven.Another aspect of the invention relates to the use of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside containing composition as described above to prevent a symptom selected from a decreased appetite, paralysis or a combination of both in an animal after calving.

Nog een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op het gebruik van 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside bevattende samenstelling zoals hierboven beschreven, voor het verhogen van intestinale calciumopname door bloed van een dier na kalven.Still another aspect of the invention relates to the use of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside-containing composition as described above for increasing intestinal calcium uptake by an animal's blood after calving.

De uitvinding heeft verder betrekking op een samenstelling, in een vorm geschikt voor perorale toediening in de vorm van een tablet of bolus, voor het voorkomen van een symptoom gekozen uit verminderde eetlust of verlammingsverschijnselen of een combinatie daarvan geassocieerd na kalving bij een dier, die bladeren van planten bevat met in die bladeren ten minste 460 pg, bij voorkeur tenminste 550 pg 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside, alsook een stof of materiaal bevat dat in de maag langzaam wordt ontbonden of fysisch erodeert, in welke stof of materiaal de bladeren zijn ingekapseld, waarbij de stof of het materiaal gekozen is uit de groep van een vet of een derivaat daarvan, bijvoorbeeld een zeep of een stearaat, een proteïne, een polysacharide, een cellulose, een gom, een glycol, en derivaten van deze verbindingen die nuttig zijn voor het vertraagd vrijgeven van het 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside, en daarbij één of meer metalen of metaalverbindingen zodanig dat de samenstelling een soortelijk gewicht verkrijgt waardoor ze na opname in de maag, naar de bodem van de maag zakt, en daar aanwezig blijft.The invention further relates to a composition, in a form suitable for peroral administration in the form of a tablet or bolus, for preventing a symptom selected from decreased appetite or paralysis symptoms or a combination thereof associated with calving in an animal, which leaves of plants containing at least 460 pg, preferably at least 550 pg 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside in those leaves, as well as a substance or material that is slowly dissolved or physically eroded in the stomach, in which substance or material the leaves are encapsulated, wherein the substance or material is selected from the group of a fat or a derivative thereof, for example a soap or a stearate, a protein, a polysaccharide, a cellulose, a gum, a glycol, and derivatives of these compounds which are useful are for delayed release of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside, and thereby one or more metals or metal compounds such that the assembly assumes a specific weight which, after being absorbed into the stomach, drops to the bottom of the stomach and remains there.

Het vetderivaat is bij voorkeur castor olie, bij voorkeur ten minste gedeeltelijk, maar liefst hoog tot volledig gehydrogeneerde of geharde castor olie.The fat derivative is preferably castor oil, preferably at least in part, but most preferably high to fully hydrogenated or hardened castor oil.

Nuttige samenstellingen nemen meestal de vorm aan van een granulaat, korrels, een tablet, een pil, een bolus, een gelatine of een voormengsel met andere nuttige stoffen. Nuttige samenstellingen kunnen eveneens de vorm hebben van een poeder, granulaat of pil of bolus opgenomen in een verpakking die bij voorkeur poreus is om enerzijds diffusie van het maagsap naar de inhoud van het zakje voor het oplossen van 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside mogelijk te maken, en anderzijds diffusie van het opgeloste 1,25-dihydroxyvitamine D3 glycoside naar buiten toe mogelijk te maken.Useful compositions usually take the form of a granulate, granules, a tablet, a pill, a bolus, a gelatin or a premix with other useful substances. Useful compositions may also be in the form of a powder, granulate or pill or bolus contained in a package that is preferably porous to allow diffusion of the gastric juice to the contents of the pouch for dissolving 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside on the one hand and, on the other hand, to allow diffusion of the dissolved 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside to the outside.

De samenstelling kan verder andere nuttige ingrediënten bevatten zoals bijvoorbeeld tenminste één ander vitamine of mineraal, bij voorbeeld vitamine A, B12, C, E, K, niacine, thiamine, choline, biotine, foliumzuur, ribovlavine, pantotheen zuur, één of meer mineralen, bijvoorbeeld cobalt, koper, mangaan, seleen, zink, of een drager voor het 1,25-dihydroxyvitamine D3.The composition may further contain other useful ingredients such as, for example, at least one other vitamin or mineral, for example vitamins A, B12, C, E, K, niacin, thiamin, choline, biotin, folic acid, ribovlavin, pantothenic acid, one or more minerals, for example cobalt, copper, manganese, selenium, zinc, or a carrier for the 1,25-dihydroxyvitamin D3.

De uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de onderstaande voorbeelden.The invention is further illustrated with reference to the examples below.

De natuurlijke glycoside vorm van 1,25-dihydroxyvitamine D3 zoals deze in voorkeuruitvoeringsvorm wordt gebruikt, biedt een unieke stabiliteit en wateroplosbare eigenschappen voor een verhoogde activiteit. Deze vorm is ook hitteresistent tot 100 °C.The natural glycoside form of 1,25-dihydroxyvitamin D3 as used in preferred embodiment offers unique stability and water-soluble properties for increased activity. This shape is also heat resistant up to 100 ° C.

Deze voorkeuruitvoeringsvorm van een bolus laat toe één enkele behandeling toe te dienen, kort voor het kalven. Een langdurige afgifte van het actieve ingrediënt gedurende een periode van 10-12 dagen komt overeen met een gefaseerde toediening, zoals deze in de stand van de techniek wordt beschreven. In de stand van de techniek moeten echter verschillende gelatinebolusen worden toegediend, die het actieve ingrediënt gedurende een periode van ongeveer 12 uur vrijgeven, terwijl de huidige uitvinding een zelfde effect bereikt met één enkele bolus.This preferred embodiment of a bolus makes it possible to administer a single treatment, shortly before calving. Prolonged release of the active ingredient for a period of 10-12 days corresponds to a phased administration as described in the prior art. In the prior art, however, different gelatin bolus must be administered, which releases the active ingredient over a period of about 12 hours, while the present invention achieves the same effect with a single bolus.

VOORBEELD.EXAMPLE

Alvorens de bolus te produceren worden de bladeren van Solanum glaucophyllum gemalen en gestandaardiseerd. Hiermee wordt bedoeld dat de bladeren in grote hoeveelheden gemalen en gemengd worden, tot één uniform lot. Hierna wordt zo accuraat mogelijk bepaald wat de gemiddelde concentratie van het in de bladeren aanwezige 1.25- dihydroxyvitamine D3 is. Uitgaande van deze concentratie doseert men dan het 1,25-dihydroxyvitamine D3 in individuele porties, door een welbepaalde hoeveelheid aan gemalen bladeren af te wegen en ook weer te vermengen. Gezien de grondige vermenging en vermaling van het lot bladeren, kan men ervan uit gaan dat de concentratie aan 1,25-dihydroxyvitamine D3 in het mengsel vrij constant is, waardoor ook de afgewogen dosissen van de bladeren een zelfde en vooraf gekende hoeveelheid aan 1,25-dihydroxyvitamine D3 zullen bevatten.Before producing the bolus, the leaves of Solanum glaucophyllum are ground and standardized. This means that the leaves are ground and mixed in large quantities, into one uniform lot. After this, the average concentration of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 present in the leaves is determined as accurately as possible. Starting from this concentration, the 1,25-dihydroxyvitamin D3 is then dosed in individual portions by weighing a specific amount of ground leaves and also mixing them again. Given the thorough mixing and crushing of the batch of leaves, it can be assumed that the concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the mixture is fairly constant, so that the balanced doses of the leaves also have the same and previously known amount of 1, 25-dihydroxyvitamin D3.

In een poreus nylon zakje met poriën van 37 pm werd een bolus gebracht met een gewicht van 70,2 g, die bereid werd uit onder andere 18,4 g gehydrogeneerde castor olie (bekomen onder de merknaam Cutina® HR PH van COGNIS en 23,3 g Panbonis® toegeleverd door HERBONIS. Dit was een samenstelling van gemalen en gestandaardiseerde Solanum glaucophylum bladeren, die gemiddeld 20 ppm 1.25- dihydroxyvitamine D3 glycoside bevatte. Deze bolus kwam overeen met een gemiddelde dagelijkse vrijgave van 38-46 pg van het actieve ingrediënt 1.25- dihydroxyvitamine D3 glycoside, over 10-12 dagen. Verder bevatte de bolus 27,6 g ijzerpoeder en 0,9 g magnesiumstearaat. Het ijzerpoeder heeft enkel een functie als ballast en dient om te bolus te verzwaren zodat deze blijft liggen op de bodem van de maag van het dier. Het magnesiumstearaat is een component dat samen met de castor olie dient als glijmiddel om het bekomen poeder te kunnen comprimeren.A bolus with a weight of 70.2 g was placed in a porous nylon bag with pores of 37 µm, which was prepared from, inter alia, 18.4 g of hydrogenated castor oil (obtained under the trade name Cutina® HR PH from COGNIS and 23, 3 g Panbonis® supplied by HERBONIS, a composition of grounded and standardized Solanum glaucophylum leaves, containing on average 20 ppm 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside, which corresponded to an average daily release of 38-46 pg of the active ingredient 1.25 - dihydroxyvitamin D3 glycoside, over 10-12 days, furthermore the bolus contained 27.6 g of iron powder and 0.9 g of magnesium stearate.The iron powder only serves as a ballast and serves to weigh the bolus so that it remains on the bottom of the stomach of the animal The magnesium stearate is a component that, together with the castor oil, serves as a lubricant to compress the powder obtained.

Bij de productie van de bolus zelf werd het ijzerpoeder gemengd met de Sonanum glaucophyllum bladeren en verhit tot 85°C. De gehydrogeneerde castor olie (E498) werd eveneens verhit tot boven zijn smeltpunt van 88 °C. E498 is het E-nummer van castor olie. Onder E-nummers wordt verstaan een lijst van additieven, die door de Europese Unie worden toegestaan in voor humane consumptie geschikte levensmiddelen Vervolgens werden deze producten samen gemengd bij deze hoge temperatuur. Na een grondige vermenging, werd het mengsel afgekoeld tot 15°C. Het mengsel van Sonanum glaucophyllum bladeren, ijzerpoeder en castor olie werd afgekoeld tot 15°C, waarna het vervolgens fijn werd gemalen tot een poedervorm. Hierna werd het magnesium stearaat (E571) toegevoegd en met de rest vermengd.In the production of the bolus itself, the iron powder was mixed with the Sonanum glaucophyllum leaves and heated to 85 ° C. The hydrogenated castor oil (E498) was also heated to above its melting point of 88 ° C. E498 is the E number of castor oil. E numbers means a list of additives that are authorized by the European Union in foodstuffs suitable for human consumption. Subsequently, these products were mixed together at this high temperature. After thorough mixing, the mixture was cooled to 15 ° C. The mixture of Sonanum glaucophyllum leaves, iron powder and castor oil was cooled to 15 ° C, after which it was then finely ground to a powder form. The magnesium stearate (E571) was then added and mixed with the rest.

Het uiteindelijke mengsel werd tot een bolus geperst in een zware compressiemachine, met een matrijs in de vorm van een bolus en dit met de juiste en vereiste compressie druk.. De samenstelling van de bolus had een soortelijk gewicht van 1,75 kg/l. De samenstelling werd sterk geperst tot een in hoofdzaak cilindervormige bolus met een lengte van 80 mm, een dikte van maximum 25 mm, liever ongeveer 23 mm en een breedte van 25 mm, met afgeronde uiteinden.The final mixture was pressed into a bolus in a heavy compression machine, with a mold in the form of a bolus and this with the correct and required compression pressure. The composition of the bolus had a specific gravity of 1.75 kg / l. The composition was strongly pressed into a substantially cylindrical bolus with a length of 80 mm, a thickness of at most 25 mm, more preferably about 23 mm and a width of 25 mm, with rounded ends.

Een analyse van de samenstelling van de bolus leverde de resultaten in gewichtseenheden gegeven in tabel 1.An analysis of the bolus composition gave the results in units of weight given in Table 1.

Tabel 1.Table 1.

Het zakje met de bolus werd in de pens gehangen van 15 koeien, die reeds minimum 3 keer gekalfd hadden, en dus een verhoogd risico liepen op het optreden van hypocalcémie, verlies van eetlust en verlammingsverschijnselen. Elke dag op hetzelfde tijdstip werd het zakje uit de pens verwijderd, gespoeld met water en gewogen na uitlekken.The bag with the bolus was hung in the rumen of 15 cows, who had already calved a minimum of 3 times, and therefore had an increased risk of the occurrence of hypocalcemia, loss of appetite and paralysis. Every day at the same time, the pouch was removed from the rumen, rinsed with water and weighed after draining.

Gedurende de eerste 4 dagen werd vastgesteld dat het gewicht van de bolus toenam door absorptie van pensvocht. Na deze periode nam het gewicht terug af. De bolus was nagenoeg volledig geresorbeerd na 14 dagen. De evolutie van het gewicht van de bolus in functie van de tijd is in tabel 3 weergegeven.During the first 4 days, it was observed that the bolus weight increased due to absorption of rumen fluid. After this period the weight decreased again. The bolus was almost completely resorbed after 14 days. The evolution of the weight of the bolus as a function of time is shown in Table 3.

Bij geen enkele van de koeien werd een verlies aan eetlust vastgesteld, ook verlammingsverschijnselen traden niet op. De Ca bloedconcentraties in de periode voorafgaand aan het kalven en ten minste 2 dagen na het kalven bleven stabiel. Het effect op de bloedparameters werd gemeten bij 9 koeien die voordien al 3 en meer keren gekalfd hadden. In tabel 2 wordt het calciumgehalte in het bloed van de koeien getoond bij een eerste bloed staalname bij toepassing van de bolus 1-2 dagen voor het kalven en van een tweede bloed staalname 24 uur na het kalven. Koe 1 en 2 kregen geen bolus toegediend. Als optimaal calciumgehalte voor het bloedplasma van melkkoeien wordt 2,2 mmol/l Ca aangenomen.No loss of appetite was found in any of the cows, nor did paralysis occur. The Ca blood concentrations in the period before calving and at least 2 days after calving remained stable. The effect on blood parameters was measured in 9 cows that had calved 3 and more times before. Table 2 shows the calcium level in the blood of the cows with a first blood sample when using the bolus 1-2 days before calving and with a second blood sample 24 hours after calving. Cow 1 and 2 did not receive a bolus. 2.2 mmol / l Ca is assumed to be the optimum calcium content for the blood plasma of dairy cows.

Tabel 2.Table 2.

lil. w _]_ —|—lil. w _] _ - | -

I ' ‘I ""

Koe 2 werd na de 2e staalname behandeld, omdat ziekteverschijnselen zoals een beginnende verlamming werden geobserveerd. Bij deze koe werd 24u na deze behandeling een Ca-gehalte van 2,93 mmol/l gemeten in het bloed.Cow 2 was treated after the 2nd sampling, because disease symptoms such as a starting paralysis were observed. In this cow, a Ca content of 2.93 mmol / l was measured in the blood 24 hours after this treatment.

In tabel 3 wordt de kinetiek van de bolus weergegeven. Hierbij wordt het gewicht van de bolus getoond in functie van het aantal dagen dat de bolus in de pens aanwezig is. Figuur 1 toont grafisch het verloop van het gewicht van de bolus (m) uitgedrukt in gram in functie van het aantal dagen (N) dat de bolus in de pens aanwezig was.Table 3 shows the kinetics of the bolus. The weight of the bolus is shown here as a function of the number of days that the bolus is present in the rumen. Figure 1 shows graphically the development of the weight of the bolus (m) expressed in grams as a function of the number of days (N) that the bolus was present in the rumen.

Bolus kinetiek en desintegratie in de pens:Bolus kinetics and disintegration in the rumen:

Tabel 3Table 3

Uit deze experimenten is duidelijk aantoonbaar dat de bolus volgens de huidige uitvinding de calciumconcentratie in het bloed doet stijgen, waardoor de frequentie van het optreden van hypocalcémie zal worden verminderd.From these experiments it is clearly demonstrable that the bolus according to the present invention increases the calcium concentration in the blood, whereby the frequency of the occurrence of hypocalcemia will be reduced.

Claims

Use of leaves from plants containing 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside for the preparation of a single peroral administration composition in the form of a tablet or a bolus to prevent a symptom selected from a reduced appetite, paralysis or a combination of both in an animal after birth or calving, said composition comprising: - a substance or material that is slowly dissolved or physically eroded in the stomach, in which substance or material the leaves are encapsulated, causing a delayed release of 1.25- dihydroxyvitamin D3 glycoside is effected wherein the substance or material is selected from the group consisting of a fat or a derivative thereof, a protein, a polysaccharide, a cellulose, a gum, a glycol and derivatives of these compounds which are useful for the delayed releasing the 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside, and - one or more metals or metal compounds such that the composition is a s body weight, which causes it to sink to the bottom of the stomach after it has been absorbed in the stomach and to remain present there.

Use according to claim 1 wherein the leaves are from Solanum glaucophyllum.

Use according to claim 1 or 2, wherein the composition has a specific weight of at least 1.5 kg / l.

Use according to any of claims 1 to 3, wherein in the single administration composition at least an amount of leaves containing 0.460 mg of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside is administered to the animal as a single dose.

Use according to claim 4, wherein the amount of leaves contains 0.550 mg of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside.

The use according to any of claims 1 to 4, wherein the composition contains an at least partially cured or hydrogenated castor oil.

Use according to any of claims 1 to 6, wherein the composition is intended for administration at least 1 day prior to calving, preferably 1 or 2 days prior to calving.

Use according to any one of claims 1 to 7, wherein the composition further comprises one or more components selected from the group of vitamins A, B12, C, E, K, niacin, thiamin, choline, biotin, folic acid, ribovlavin, pantothenic acid, one or more minerals, selected from the group of cobalt, copper, manganese, selenium, zinc.

9. A composition for preventing a symptom selected from loss of appetite or paralysis, or a combination thereof associated with childbirth or calving in an animal which, in a form suitable for peroral administration in the form of a tablet or bolus, contains leaves of plants with contains at least 0.460 mg of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside in those leaves, as well as a substance or material that is slowly dissolved or physically eroded in the stomach, in which substance or material the leaves are encapsulated, the substance or material being chosen from the group of a fat or a derivative thereof, a protein, a polysaccharide, a cellulose, a gum, a glycol and derivatives of these compounds which are useful for the delayed release of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside, and thereby one or more metals or metal compounds such that the composition acquires a specific weight which causes it to reach the bottom of the stomach after uptake into the stomach and remains there.

The composition of claim 9 wherein the leaves contain at least 0.550 mg of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside.

The composition of claim 9 or 10, wherein a fat derivative is selected and wherein the fat derivative is an at least partially cured or hydrogenated castor oil.

The composition of any one of claims 9 to 11, wherein the composition is contained in a package that is porous.

The composition of any one of claims 9 to 12, wherein the composition is in the form of a bolus.

A composition according to any one of claims 9-13, wherein the composition further comprises at least one vitamin or mineral.

15. Use to prevent a symptom selected from a reduced appetite, paralysis or a combination of both in a post-delivery animal, of a single peroral administration composition in the form of a tablet or bolus, containing the composition - leaves from plants containing 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside, - a substance or material that is slowly dissolved or physically eroded in the stomach causing a delayed release of 1,25-dihydroxyvitamin D3 glycoside, into which substance or material the leaves are encapsulated, wherein the substance or material is selected from the group consisting of a fat or a derivative thereof, a protein, a polysaccharide, a cellulose, a gum, a glycol and derivatives of these compounds which are useful for delayed release of the 1.25 -dihydroxyvitamin D3 glycoside, and - one or more metals or metal compounds such that the composition acquires a specific gravity after uptake or administration in the stomach, sinks to the bottom of the stomach and remains there.