<Desc/Clms Page number 1>
Wondhelend medisch farmaceutisch product
De uitvinding heeft betrekking op een medisch farmaceutisch product dat vooral bestemd is om de vochthoeveelheid op een open wonde te regelen en dit afhankelijk van de toestand en de genezingsevolutie van de wonde.
Teneinde de genezing van een wonde te bespoedigen wordt getracht om deze vochtig te houden. De volgens de stand van de techniek aangewende producten die aangebracht worden op een wonde dienen gekozen te worden in functie van het soort wonde. Voor een droge wonde wordt namelijk een verband aangelegd dat vocht in de wonde brengt, terwijl voor natte wonden een verband dient aangelegd te worden dat het overtollige vocht absorbeert en dus vocht van het wondoppervlak verwijdert. In het geval van vochtige wonden wordt een verband aangebracht dat ervoor zorgt dat het aanwezige wondvocht op de wonde gehouden wordt.
Om het vocht van de wonde te binden wordt bij dergelijke verbanden meestal gebruik gemaakt van hydrofiele polymeren, zoals onder andere cellulosepolymeren, pyrrolidone polymeren, gelatine-achtige polymeren, enz.
Volgens de stand van de techniek wordt bijvoorbeeld het natuurlijk polymeer calciumalginaat met een neutrale pH onder een verband op de wonde aangebracht. Hierbij ontstaat een uitwisseling van Ca-ionen van het alginaat met Naionen uit de wonde, waardoor natriumalginat gevormd wordt dat andere eigenschappen vertoont dan caiciumalginaat. Dit natriumalginat vertoont een betere gelvorming dan calciumalginaat en houdt de wonde vochtig wat de heling ervan verbetert.
Bij deze uitwisseling van ionen, blijft de netto concentratie aan ionen in het wondvocht en in het polymeer constant. De pH van het alginaat blijft eveneens onveranderd en neutraal.
<Desc/Clms Page number 2>
Deze stand van de techniek heeft echter als nadeel dat voor elk type wonde een ander verband dient gekozen te worden teneinde een ideale vochtigheid van de wonde voor de genezing te benaderen. Een verband dat aangelegd werd zal, naargelang de genezing van de wonde, minder geschikt worden. Ook is het, volgens de stand van de techniek, niet mogelijk om een gemengde wonde, waarvan bepaalde gedeelten wondvocht produceren terwijl andere gedeelten droog zijn, op een ideale manier te behandelen.
De uitvinding wil aan deze nadelen verhelpen door een medisch farmaceutisch product voor te stellen dat deze nadelen niet vertoont en bovendien zorgt voor een betere wondheling en een controlerend effect heeft op microorganismen, zoals bacteriën.
De uitvinding heeft aldus hoofdzakelijk tot doel een medisch farmaceutisch product voor te stellen waarvan de samenstelling en uitwerking evolueert met de veranderende toestand van de wonde. Indien bijvoorbeeld in een eerste stadium de wonde veel wondvocht afgeeft, zal meer vocht opgenomen worden door het product, volgens de uitvinding, terwijl, wanneer de wonde eerder droog is, ervoor gezorgd wordt dat de toevoer van vocht naar de wonde toeneemt. Bovendien is het zo dat het product zeer lokaal werkt, zodanig dat wanneer dit aangebracht is op een gemengde wonde, het elk deel van de wonde op de hiervoor meest geschikte manier bevochtigt.
Tot dit doel bevat het product, volgens de uitvinding, een medisch aanvaardbaar hydrofoob polymeer dat, wanneer het op een wonde aangebracht wordt, ermee samenwerkt en met het gevormde wondvocht reageert zodanig dat dit hydrofoob polymeer gedeeltelijk wordt omgezet in een hydrofiel polymeer dat een dispersie vormt die wondvocht kan opnemen en dit laatste doseert.
Doelmatig vertoont genoemd hydrofoob polymeer vrije zuurfuncties die reageren met kationische of basische componenten van het wondvocht, waarbij genoemd hydrofoob polymeer omgevormd wordt tot een hydrofiel polymeer in een dispersie, die bij voorkeur colloidaal is.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van het product, volgens de uitvinding, bevat dit hydrofiele colloïden van een medisch aanvaardbaar polymeer met
<Desc/Clms Page number 3>
vrije zuurfuncties die gedeeltelijk zijn geneutraliseerd, waarbij deze colloiden een goede hydratatie vertonen ingevolge de neutralisatie van genoemde zuurfuncties.
Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm van het product, volgens de uitvinding, neutraliseren genoemde vrije zuurfuncties wanneer deze in contact gebracht worden met kationen of basische producten van het wondvocht, waarbij deze neutralisatie instaat voor een verdere hydratatie van genoemde colloïden.
Volgens een specifieke uitvoeringsvorm van het product volgens de uitvinding bestaat genoemd hydrofoob polyrneer uit acrylzuur dat omgevormd wordt tot een gehydrateerd polyacrylaat dat hydrofiel is.
Andere bijzonderheden en voordelen van de uitvinding zullen blijken uit de hierna volgende beschrijving van enkele specifieke uitvoeringsvormen van het medisch farmaceutisch product volgens de uitvinding ; deze beschrijving wordt enkel als voorbeeld gegeven en beperkt de draagwijdte niet van de gevorderde bescherming.
Het medisch farmaceutisch product, volgens de uitvinding bevat een hydrofoob polymeer dat, bij voorkeur onder een verband, op een wonde aangebracht wordt. Dit polymeer dient een medisch aanvaardbaar polymeer te zijn, wat wil zeggen dat het een aanvaardbare toxiciteit vertoont en niet schadelijk mag zijn voor het lichaam.
Een dergelijk polymeer wordt, in het product volgens de uitvinding, zodanig gekozen dat, wanneer het op een wonde wordt aangebracht, het reageert met de stoffen die aanwezig zijn in het wondvocht teneinde de vochtigheid van de wonde te regelen.
Hiertoe vertoont het polymeer vrije zuurfuncties die kunnen reageren met kationische of basische elementen van het wondvocht.
Wanneer het product, volgens de uitvinding, op een natte wonde wordt aangebracht reageert het polymeer met het wondvocht door ionen uit dit wondvocht op te nemen en complexen of zouten te vormen. Hierdoor stijgt de concentratie aan geladen ionen of aminozuren in het polymeer en doet zich een overeenkomstige daling voor in het wondvocht. Als gevolg van de vorming van deze complexen en zouten in het polymeer wordt dit gedeeltelijk geneutraliseerd en stijgt de pH waarbij de elektrostatische eigenschappen ervan wijzigen. Zo zal het polymeer, onder andere,
<Desc/Clms Page number 4>
hydrofiel worden zodanig dat dit vocht uit de wonde kan opnemen wanneer deze te vochtig is.
Deze structurele verandering van het polymeer als gevolg van vorming van complexen en/ofzouten aan de wonde doet zieh niet voor bij de, volgens de stand van de techniek, gebruikte producten voor wondheling.
Op dergelijke manier wordt polymeer geactiveerd, waarbij door het hydrofiele karakter van de gevormde complexen en/of zouten een colloidale dispersie wordt gevormd. Hierbij wordt een gelachtig product gevormd doordat de hydrofiele delen van het colloidale polymeer binden met wondvocht.
Als gevolg van reacties die plaatsvinden op het polymeer worden protonen vrijgemaakt, welke een gunstig effect op de heling van de wonde hebben.
Aldus wordt in de uitvinding een polymeer gebruikt, met een zodanige structuur, en op zodanige wijze bereid, dat de vochtbindende activiteit van het polymeer afhankelijk is van de aan- of afwezigheid van chemische stoffen die in het wondvocht aanwezig zijn. Deze stoffen zijn bijvoorbeeld, afhankelijk van het soort wonde, lichaamseigen stoffen zoals onstekingsmediatoren, groeifactoren, ionen, aminozuren, enz.
In een voorkeursuitvoeringsvorm van het product, volgens de uitvinding, is het polymeer gedeeltelijk gehydrateerd door dit te mengen met een geschikte hoeveelheid vocht, zoals bijvoorbeeld water, zodanig dat het polymeer gedeeltelijk geneutraliseerd is en omgevormd wordt tot een hydrofiel polymeer in de vorm van een colloidale dispersie.
De activiteit van een dergelijk polymeer is afhankelijk van de aan- of afwezigheid van wondvocht, ook exsudaat genoemd.
Bij exsuderende wonden, m. a. w. vochtproducerende wonden zullen bepaalde stoffen, aanwezig in het exsudaat, het polymeer activeren door complexen en/of zouten te vormen. Hierdoor stijgt het vochtbindend vermogen van het polymeer en zal dit het wondvocht uit de wonde absorberen.
In het geval van een droge wonde, bij afwezigheid van exsudaat, en dus in afwezigheid van deze lichaamseigen stoffen, wordt het polymeer niet geactiveerd en wordt dus geen wondvocht geabsorbeerd. Doordat er geen of weinig wondvocht
<Desc/Clms Page number 5>
aanwezig is zal het polymeer hydrofoob blijven en dus geen bijkomend vocht uit de wonde opnemen. Het aanwezige vocht, afkomstig van het verband, is slechts zwak gebonden door het niet of partieel geactiveerd polymeer en zal bij voorkeur door de droge wonde worden opgenomen. Wanneer het product met het polymeer aldus op de wonde aangebracht is zal het deze bedekken waardoor de verdamping van het vocht vertraagt. De zure pH van het polymeer die van in het begin aanwezig is controleert de proliferatie van micro-organismen.
In gemengde wonden is de activiteit van het polymeer afhankelijk van de aan- of afwezigheid van onderliggend exsudaat. Door de locale werking van het polymeer zal naargelang de plaatselijke toestand van de wonde, het polymeer overeenkomstig locaal geactiveerd worden en vocht opnemen of niet geactiveerd worden en vocht vrijgeven.
Het polymeer kan, vooraleer het op de wonde wordt gebracht, gedeeltelijk geactiveerd worden door elektrisch geladen deeltjes, waardoor het een beperkt vochtbindend vermogen heeft. Hiertoe brengt men dit polymeer, vooraleer het op de wonde wordt aangebracht, in contact met vocht zodanig dat een bepaalde hoeveelheid vocht zwak worden gebonden aan het polymeer.
Wanneer dit polymeer vervolgens op een droge wonde aangebracht wordt onder vorm van een verband, dan zal dit verband het gebonden vocht afstaan aan de droge wonde, waarbij de wonde vocht opneemt en er dus een vochtig milieu wordt gecreëerd.
Wordt dit verband in contact gebracht met een wondomgeving waarin zieh nieuwe elektrisch geladen componenten bevinden (een exsuderende wonde), zullen deze laatste het polymeer verder activeren, en nemen de vochtbindende krachten toe zodat vocht uit de wonde wordt geabsorbeerd. De vrijgekomen protonen zullen de proliferatie van micro-organismen controleren doordat zij selectief worden opgenomen door de protonenpomp in de celwand van de micro-organismen.
Wanneer veel exsudaat aanwezig is zal de bindingskracht met de stoffen uit het wondvocht sterker zijn en zal het bijgevolg meer hydrofiel zijn, dan wanneer weinig exsudaat aanwezig is. Het absorberend vermogen van het polymeer verandert aldus evenredig met de hoeveelheid geproduceerd exsudaat.
<Desc/Clms Page number 6>
Voor het product volgens de uitvinding kunnen allerhande organische zure polymeren aanwend worden. Dergelijke polymeren werden nog niet toegepast voor wondheling aangezien verwacht werd dat deze een irriterend effect zouden hebben op de wonde. Bij het product, volgens de uitvinding, werd, tegen alle verwachtingen in, vastgesteld dat het gebruik van dergelijke polymeren een sterk helend effect heeft op een wonde dat zelfs beduidend beter is dan bij conventionele toepassingen voor wondheling.
Daarenboven werd vastgesteld dat het product volgens de uitvinding, naast het regelen van de vochtigheid van een wonde, een aantal bijkomende effecten vertoont zoals een versnelde heling en een anti-bacteriële werking. Wanneer gebruik gemaakt wordt van het product, volgens de uitvinding, wordt vastgesteld dat infecties zieh nagenoeg niet voordoen.
Het product, volgens de uitvinding, kan op allerhande manieren toegepast worden voor de heling van wonden. Zo kan het betreffende polymeer bijvoorbeeld volgens een op zieh gekende manier geïntegreerd worden in een verband, of kan het onder vorm van een zalf op de wonde aangebracht worden.
Ter illustratie van de verschillende mogelijke samenstellingen en bereidingswijzen van het product, volgens de uitvinding, worden hierna enkele voorbeelden gegeven :
Voorbeeld 1
Als polymeer wordt een gehydrateerd polyacrylaat polymeer (PP) aangewend. Dit polymeer complexeert electrisch geladen proteinen of aminozuren uit de wonde (mogelijks als zwitter ion). Door de vorming van deze complexen verandert de structuur en de activiteit van het polymeer.
De hydratatie van polyacrylaat polymeer (PP) gebeurt door het polyacrylaat met een gelijke hoeveelheid glycerine en met vijfmaal deze hoeveelheid aan water te mengen en eveneens met een ondermaat aan elektrisch geladen deeltjes te mengen.
<Desc/Clms Page number 7>
Dit gehydrateerd polyacrylaat polymeer wordt op de exsuderende wonde aangebracht zodanig dat zieh met leucine uit de wonde de volgende reactie plaatsvindt :
PP + i-leucine - [leucinePP] ** + H+.
Het gevormde complex [leucinePP] ** vertoont eigenschappen die aangepast zijn aan een type wonde waar veel leucine aanwezig is. Deze nieuwe eigenschappen betreffen een betere absorptiecapaciteit, een verbeterd effect op wondheling en op de microbiële flora.
Voorbeeld 2
Een deel van een hoeveelheid alginaat polymeer (AP) hydrateert men door dit te laten reageren met lysine (een aminozuur). Het alginaat polymeer wordt aldus op een analoge manier gehydrateerd als het polyacrylaat uit voorbeeld I maar met lysine in plaats van met i-leusine. Op een vochtige wonde zal de vochtbindende activiteit van het aldus gevormde complex verder worden versterkt door de aanwezigheid van elektrisch geladen deeltjes in het wondvocht (bijvoorbeeld Ca' ionen, aminozuren, proteinen).
Aldus wordt reactie met lysine als volgt weergegeven :
2 equivalenten [AP] + l equivalent lysine- I equivalent [lysineAP] *
Wanneer het gevormde product op een exsuderende wonde aangebracht wordt zal het complex [lysineAP]* reageren met natrium-ionen uit het wondvocht en een nieuw complex vormen waarbij protonen vrijkomen : [lysineAP] * + Na uit wondvocht- > Na [lysineAP]** + H+
Dit complex vertoont nieuwe eigenschappen die beter aangepast zijn aan dat type wonde. Deze nieuwe eigenschappen betreffen een betere absorptiecapaciteit, een verbeterd effect op wondheling en op de microbiële flora.
Voorbeeld 3
In plaats van aminozuren, ionen of proteinen kunnen ook geneesmiddelen worden gebruikt in de hydratatiereactie met een polymeer. Bijvoorbeeld voor een polysilicaat polymeer (PP). Hierbij reageert een deel van het
<Desc/Clms Page number 8>
siliciumzuur met het geneesmiddel, het overige deel blijft als vrij zuur in het product aanwezig. In dit voorbeeld wordt als geneesmiddel lidocaine gebruikt wat een pijnstillende werking heeft : [PP] + lidocaine- [lidocainePP] *
Wanneer dit product aldus op de exsuderende wonde aangebracht wordt zal het reageren met bijvoorbeeld aluminium-ionen : [lidocainePP] * + Al++ uit wondvocht Al [lidocainePP] ** + H+.
Alkaloiden en corticosteroiden kunnen eveneens worden aangewend als geneesmiddel in een dergelijk product.
Voorbeeld 4
Ook organische ammoniumverbindingen uit het wondvocht kunnen met een polymeer reageren. In het onderhavige voorbeeld wordt pectinezuur als polymeer gebruikt. Een deel van het polymeer blijft als vrij zuur aanwezig.
Men laat dit polymeer eerst reageren met lysine volgens de volgende reactievergelijking :
2 equivalenten [PP] + 1 equivalent lysine 1 equivalent [lysinePP]*
Vervolgens brengt men het bekomen product op een exsuderende wonde aan, waar de volgende reactievergelijking opgaat : 1 equivalent [lysinePP] * + R-NH4 uit wondvocht-)-R- NH [lysinePP] ** + H+.
Dit complex vertoont nieuwe eigenschappen die beter aangepast zijn aan dat type wonde. Deze nieuwe eigenschappen betreffen een betere absorptiecapaciteit, een verbeterd effect op wondheling en op de microbiële flora.
Voorbeeld 5
Andere, hierboven nog niet vermelde polymeren die, eventueel na chemische modificatie, als zuur kunnen worden gebruikt komen eveneens in aanmerking voor het product volgens de uitvinding indien pE < 12, 8 en de pH van een 1% oplossing kleiner dan 6, 5 is. Bij voorkeur is pE < 10 en is pH < 5 voor een 1% oplossing van het polymeer.
<Desc/Clms Page number 9>
Hierbij is pE de evenwichtsconstante van de volgende reactie : P+W-PW
Waarbij P voor het polymeer staat, W voor de lichaamseigen stof uit de wonde en PW voor het complex gevormd tussen deze beide.
De evenwichtsconstante voor deze reactie kan dan vereenvoudigd
EMI9.1
fpUwj voorgesteld worden door E kan, gezien de aard van reacties, benaderd worden door de ionisatieconstante K van het polymeer bij 25 C. Bijgevolg heeft de uitvinding betrekking op polymeren waarvoor pKa ofpKb kleiner zijn dan 12, 8.
Voorbeelden van dergelijke polymeren zijn chemisch gemodifieerde cellulose-polymeren en zetmeel-polymeren zoals carboxymethylcellulose en carboxymethylzetmeel. Hydroxylgroepen op deze polymeren werden vervangen door carbonzure groepen. Aldus kunnen deze polymeren ook, volgens het hierboven beschreven mechanisme, reageren met kationen uit het wondvocht en een consistente colloïdale dispersie vormen en een zuur milieu creëren op de wonde.
In plaats van carbonzure groepen kunnen uiteraard andere groepen op reactieve plaatsen van het polymeer voorzien worden, zoals bijvoorbeeld sulfonzure groepen.
Ter verdere illustratie van het product, volgens de uitvinding, worden hierna enkele meer concrete uitvoeringsvormen van de uitvinding weergegeven.
Voorbeeld 6 :
22 g Carboxylmethylzetmeel wordt gemengd met 7 g NaOH 9% in een oplossing van ethanol ad 100g. Bij het mengen wordt langzaam een verdunde oplossing van NH40H toegevoegd tot een product bekomen wordt dat een zodanige consistentie vertoont dat het gemakkelijk op een wonde kan aangebracht worden.
Voorbeeld 7:
3 g Carboxylmethy1cellulose wordt gemend met 2, 7 g Arginin in een oplossing van aqua at 100 g. Het polymeer Carboxylmethylcellulose wordt gelijkmatig verdeeld in het water, waarbij tijdens het mengen een verdunde oplossing van arginine wordt toegevoegd en eventueel het restant aan water.
<Desc/Clms Page number 10>
Voorbeeld 8:
5 g van een Alginepolymeer wordt gelijkmatig verdeeld in de helft van glycerine ad 100 g. Vervolgens wordt tijdens hevig mengen een verdunde dispersie van NaOH toegevoegd. Verder wordt het restant van de glycerine onder het aldus verkregen product gemengd.
Voorbeeld 9 :
Een hoeveelheid van 11 g Gastric Mucin polymeer wordt gelijkmatig verdeeld in de eerste helft van een oplosmiddel ad 100 g dat bestaat uit macrogol, water en ethanol in de verhouding 30/60/10. Onder hevig mengen wordt langzaam een verdunde dispersie van lidocaïne toegevoegd. Vervolgens wordt de tweede helft van het oplosmiddel onder de bekomen bereiding gemengd.
Voorbeeld 10 :
In de helft van een oplossing ad 100 g van glycerine, hexanol en water in een verhouding van 60/20/20 wordt gelijkmatig 65 g van glycoproteme polymeer verdeeld. Onder hevig mengen wordt vervolgens langzaam een verdunde dispersie van NaOH toegevoegd. Tenslotte dient het resterende oplosmiddel onder het verkregen mengsel te worden gemengd.
V oorbeeld 11 :
In dit voorbeeld worden verschillende hydrocolloïden gemengd met kleefstoffen teneinde een verband te vormen.
Hiertoe wordt 5 g siliciumzuur polymeer gelijkmatig verdeeld in 50 g water. Dit geheel wordt hevig gemengd terwijl een verdunde dispersie van NaOH wordt toegevoegd. Vervolgens worden 1 g aluminiumhydrowyde, 7 g methylcellulose en 3 g pectine volgens een algemeen bekende methode gedispergeerd in het verkregen mengsel. Tenslotte wordt tijdens het mengen nog 50 g water toegevoegd.
In de hierboven gegeven voorbeeldproducten wordt tijdens de bereiding ervan ervoor gezorgd dat een product wordt verkregen dat een geschikte vorm en consistentie heeft om gemakkelijk op een wonde aangebracht te worden.