BE1010031A5 - Derives gem-difluoro de phenylacetamide et d'acide phenylacetique, leur preparation et leurs utilisations. - Google Patents

Derives gem-difluoro de phenylacetamide et d'acide phenylacetique, leur preparation et leurs utilisations. Download PDF

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BE1010031A5 BE9600228A BE9600228A BE1010031A5 BE 1010031 A5 BE1010031 A5 BE 1010031A5 BE 9600228 A BE9600228 A BE 9600228A BE 9600228 A BE9600228 A BE 9600228A BE 1010031 A5 BE1010031 A5 BE 1010031A5
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difluoro
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Cunha Pinto Angelo Da
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Fundacao Oswaldo Cruz
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Abstract

Composés gem-difluoro de la formule : dans laquelle : R1 peut être de l'hydrogène ou un groupe acyle ou acyle substitué; R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, nitro, halogène, méthylènedioxy, trifluorométhyle ou OR'; Y représente de l'oxygène, du soufre ou un groupe NR"; R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, phényle, aryle substitué ou un métal choisi dans le groupe comprenant le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le zinc et l'aluminium; R' et R" représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, phényle ou aryle substitué, leur préparation et leurs utilisations comme agents anti-inflammatoires et antirhumatismaux.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   "Dérivés qem-difluoro de phénylacétamide et d'acide   phénylacétique,   leur préparation et leurs utilisations"
La présente invention est relative à des nouveaux dérivés d'acide phénylacétique et de phénylacétamide fluorés et à leurs utilisations comme agents anti-inflammatoires et antirhumatismaux non stéroïdiques, ayant des activités analgésiques et antipyrétiques, qui sont intéressants dans le traitement de toutes les affections de la douleur associées aux maladies inflammatoires et/ou rhumatismales. 



   Il est bien connu que de nombreux composés de la formule générale (I) ayant le squelette de l'acide phénylacétique présentent une activité biologique comme agents anti-inflammatoires et antirhumatismaux. Du fait de l'effet anti-inflammatoire, la majorité des composés de cette classe ont également des activités analgésiques et antipyrétiques. Certains exemples de ces substances sont le diclofénac, le flurbiprofen et l'ibuprofen (Roth H. J. et Kleemann   A.,"Pharmaceutical   Chemistry", Vol. 1, pp. 92-93, John Wiley and Sons, Chichester, 1988). 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 



  Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n  5. 220. 064 décrit des dérivés d'acide 4'-hydroxy phényla- cétique et de phénylacétamide substitués ayant des activités anti-inflammatoires et analgésiques. Parmi 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 les composés compris dans le définition de la formule I du brevet, on trouve les suivants : 
 EMI2.1 
 où   R1   pouvait être de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, B pouvait être un groupe 
 EMI2.2 
 mais X doit être de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, c'est-à-dire que X ne peut pas être un halogène. De plus, X n'est jamais un groupe gem-difluoro. De même, le noyau aromatique comporte toujours un groupe hydroxyle en position para. 



   Le brevet français nO 2.499. 981 décrit une synthèse de dérivé d'acide phénylacétique obtenu par une hydrolyse basique de 7-benzoyl-méthylindol-2-one répondant à la formule générale suivante : 
 EMI2.3 
 dans laquelle RI représente toujours un groupe méthyle et X est de l'hydrogène, jamais un groupe gem-difluoro. 



   Des différences importantes dans l'activité biologique peuvent habituellement être attendues sur la base de la différence de l'électronégativité entre le fluor et l'hydrogène et de la force de la liaison C-F supérieure par rapport à la force de la liaison C-H. De 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 plus, comme conséquence de la densité électronique, le fluor peut servir d'accepteur de liaison d'hydrogène au site actif (Libman J. F., Greenberg A et Dolbier Jr. 



  W. R.,"Fluorine Contain Molecules", VCH Publishers, New York, 1988). En effet, une grande variété de composés biologiquement actifs contenant la fonction appelée gem-   difluoro (CF2)'comme   des sucres, des acides nucléiques, des prostaglandines, des stéroïdes, sont connus et ont été décrits par (i) Welch J. T., Tetrahedron, 1987,43, 3123, (ii) Welch J. T. et Eswarakrishan   S.,"Fluorine   in Bioorganic Chemistry", J. Wiley & Sons, N. York, 1991, (iii) Borthwick A. D. et coll. J. Med. Chem., 1980,33, 179, (iv) Kornov A. M. et coll. Tetrahedron : Asymmetry, 1995,6, 199. 



    Certains acides a, a-difluorophénylacétiques et   dérivés   d'a, a-difluorophénylacétamide   ont été préparés par le remplacement sélectif du groupe a-oxo à partir   d'a-oxoarylacétates   en utilisant du DAST   (trifluorure de   diéthylamino soufre) comme réactif de fluoration (Middleton W. J. et Bingham E. M., J. Org. Chem., 1980,45, 2883-2887). Suivant Middleton et Binham, on pouvait s'attendre à un certain changement de l'activité biologique lorsque deux atomes de fluor sont introduits dans des composés d'acide   a. a-difluoroarylacétique.   Toutefois, le type et/ou l'intensité des éventuelles modifications ne sont pas prévisibles comme montré par les exemples présentés.

   L'analogue difluoro (acide   a, a-     difluoro-4-isobutyl-phénylacétique)   du médicament antiinflammatoire synthétique ibufénac (acide 4-isobutylphénylacétique) préparé par les auteurs s'est révélé essentiellement inactif comme agent anti-inflammatoire tandis que l'analogue difluoro (acide a, a-difluoro-anaphtylacétique) du produit de régulation de croissance végétale (acide a-naphtylacétique) avait une activité biologique comparable. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Les isatines (indol-2,3-diones) de la formule générale (II) sont des matières de départ polyvalentes pour une série d'autres classes importantes de composés hétérocycliques. Elles peuvent être facilement préparées à partir d'anilines non coûteuses et disponibles (Holt J. S. et coll., J. Chem. Soc., 1958,1217, Huntress E. H. et coll., J. Am. Chem. Soc., 1949,   71,   745, Maginnity P. M. et coll., J. Am. Chem. Soc., 1951,73, 3579). 



  Les isatines comportent deux groupes carbonyle différents, le carbonyle C-3 ayant un caractère cétonique fort et convenant par conséquent pour réagir sélectivement avec le DAST   (trifluorure de diméthylamino   soufre), un réactif spécifique pour addition nucléophile à des carbonyles cétoniques et aldéhydiques, pour donner des gem-difluoroindoles. 
 EMI4.1 
 



   Pour surmonter les difficultés de produire des agents anti-inflammatoires et antirhumatismaux synthétiques avec des rendements élevés et des activités biologiques élevées, la présente invention prévoit un procédé de synthèse de nouveaux dérivés gem-difluoro d'acide phénylacétique et de phénylacétamide à partir de la fluoration d'isatines avec le DAST et par la suite de la réaction avec des alcools, des thiols, l'eau, des solutions d'hydroxydes et des amines, avec une ouverture simultanée du noyau hétérocyclique. 



   La présente invention est relative à des nouveaux composés de la formule : 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 dans laquelle : Rt peut être de l'hydrogène ou un groupe acyle ou acyle substitué ;
R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, nitro, halogène, méthylènedioxy, trifluorométhyle ou OR' ;
Y représente de   l'oxygène,   du soufre ou un groupe NR" ;   Rg   représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, phényle, aryle substitué ou un métal choisi dans le groupe comprenant le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le zinc et l'aluminium ;   R'et R"représentent   de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, phényle ou aryle substitué. 



   Les expressions utilisées ici ont les significations suivantes :   - "alkyle inférieur" signifie   une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ; -"alkyle inférieur substitué"signifie la substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, phényle ou aryle substitué ;   - "aryle substitué" signifie   la substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par un groupe alkyle inférieur, halogène, nitro, trifluorométhyle ou   OR' ;   

 <Desc/Clms Page number 6> 

   - "halogène" signifie   un groupe fluoro, chloro ou bromo ;

     - "acyle substitué" signifie   la substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, phényle ou aryle substitué. 



   Suivant la présente invention, on prépare les composés de formule IV en deux étapes : la première est la réaction d'une isatine avec le DAST et la seconde est (i) une solvolyse du produit de la première étape, le dérivé de gem-difluoroxindol (III), avec de l'eau, des hydroxydes métalliques, des alcools ou thiols, ou (ii) une réaction avec des amines. Les hydroxydes métalliques peuvent contenir le cation utilisé dans des composés pharmaceutiques (sodium, potassium, calcium, magnésium, zinc ou aluminium).

   Ces étapes réactionnelles peuvent être représentées de la façon suivante : 
 EMI6.1 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
La fluoration sélective d'isatines suivie de l'ouverture du noyau hétérocyclique est une nouvelle méthode intéressante pour préparer des composés pharma- 
 EMI7.1 
 ceutiques importants, à savoir les dérivés d'acide a, adifluorophénylacétique et les dérivés d'a, a-difluorophé- nylacétamide. 



   La réaction de l'isatine ou des isatines substituées avec le DAST est réalisée en mettant en contact directement le réactif à   60 C   en l'absence de solvant ou, à la température ambiante, en la présence de solvants tels que   CHCl, ou CCI.,. Le   produit est le composé d'indol correspondant. 



   Les isatines utilisées dans la présente invention ont différents groupes attachés à l'atome hétérocyclique et/ou au noyau aromatique. 



   Dans le cadre de la présente invention, on a constaté que la nucléophilicité de C-2 des composés indoliques est améliorée par la présence du groupe gemdifluoro, en facilitant la réaction ultérieure du composé d'indol avec des réactifs nucléophiles faibles et forts avec l'ouverture simultanée du noyau hétérocyclique. En effet, le   1-acétyl-2-oxo-3,   3-difluoroindol est fortement réactif avec les solvants nucléophiles et, de plus, il réagit facilement avec les amines en produisant des dérivés de gem-difluoro-phénylacétamide. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention et représentent des formes de réalisation avantageuses. 



  D'autres modifications peuvent être aisément réalisées en faisant varier d'une façon appropriée les réactions et les groupes de substituants dans les composés. 



  Exemple 1 Fluoration d'isatines avec le DAST :
A un ballon à deux cols de 100 ml contenant 6, 3 mmoles d'isatine (ou d'isatines substituées) dissoutes dans 15 ml de dichlorométhane, on a ajouté 3,4 ml (25,3 mmoles) de DAST. Le mélange a été agité magnéti- 

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 quement à température ambiante pendant 6 heures. La solution a été refroidie et 5 ml d'eau froide ont été introduits goutte à goutte dans le récipient. La phase organique a été séparée et lavée deux fois avec 5   ml   d'eau froide. La phase organique constituée de la solution au dichlorométhane a été séchée sur sulfate de sodium et soumise à évaporation.

   Certains des dérivés difluoro obtenus sont présentés dans le tableau suivant : Tableau 1 : Exemples de 3,3-difluoro-2-oxoindols obtenus à partir d'isatine avec le DAST 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> No <SEP> Composé <SEP> 19F-RMN <SEP> Point <SEP> de <SEP> Rendement
<tb> CDCI3 <SEP> (b) <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> (%)
<tb> 1 <SEP> 3, <SEP> 3-difluoro-2-oxindol-112, <SEP> 76 <SEP> 137-139 <SEP> 85
<tb> 2 <SEP> 1-acétyl-3, <SEP> 3-difluoro-2-oxindol-106, <SEP> 45 <SEP> 109-111 <SEP> 94
<tb> 3 <SEP> 1-acétyl-3, <SEP> 3-difluoro-5-méthyl-2oxindol-106, <SEP> 20 <SEP> 72-74 <SEP> 93
<tb> 4 <SEP> 1-benzoyl-3, <SEP> 3-difluoro-2-oxindol-106, <SEP> 68 <SEP> 138-139 <SEP> 95
<tb> 5 <SEP> 1-chloroacétyl-3, <SEP> 3-difluoro-2oxindol-105, <SEP> 83a <SEP> 113-115 <SEP> 86
<tb> 6 <SEP> 5-chloro-3,3-difluoro-2-oxindol <SEP> -112, <SEP> 37 <SEP> 183-185 <SEP> 90
<tb> 7 <SEP> 3,

  3-difluoro-2-oxo-7-trifluorométhylindol <SEP> -112, <SEP> 50a <SEP> 138-139 <SEP> 76
<tb> - <SEP> 61, <SEP> 32
<tb> 8 <SEP> 3, <SEP> 3-difluoro-5-nitro-2-oxindol <SEP> -111,45b <SEP> 179-181 <SEP> 67
<tb> 9 <SEP> 1-chloroacétyl-3, <SEP> 3-difluoro-5méthyl-2-oxindol <SEP> -105, <SEP> 77 <SEP> huile <SEP> 70
<tb> 10 <SEP> 2-(N-acétamid)-3,3-difluoro-2- <SEP> huile <SEP> 70
<tb> oxo-r-trifluorométhylindol <SEP> -106,25b
<tb> 11 <SEP> 3,3-difluoro-7-méthyl-2-oxindol <SEP> -61,39 <SEP> 128-140 <SEP> 78
<tb> - <SEP> 111,02
<tb> 
 Notes   : a) (CDCO ; b) DMSOdC   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Exemple 2 Synthèse des dérivés   d'acide gem-difluorophénylacétique,   sel et ester. 



   Le difluoro-2-oxoindol obtenu dans les exemples précédents a été dissous dans une solution nucléophile appropriée, par exemple de l'alcool ou du thiol anhydre ou de l'acétone/eau ou une solution aqueuse d'hydroxyde et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 24 heures. On a obtenu respectivement l'ester, le thioester, l'acide ou le sel métallique correspondant. 



  Tableau 2 : Acide et ester   2-(N-acétamide)-&alpha;, &alpha;-difluoro-   phénylacétique préparés par le procédé de la présente invention. 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> 



  N  <SEP> Composé'F-RMN <SEP> Point <SEP> de <SEP> Rendement
<tb> CDCl) <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> (%)
<tb> 12 <SEP> Acide <SEP> 2-(N-acétamide)-)&alpha;,&alpha;- <SEP> -102,54a <SEP> 170-172 <SEP> 100
<tb> difluorophénylacétique
<tb> 13 <SEP> 2- <SEP> (N-acétamide)-a, <SEP> a-di <SEP> tl <SEP> uoro--103, <SEP> 37 <SEP> 112-116 <SEP> 92
<tb> phénylacétate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb> 14 <SEP> 2- <SEP> (N-acétamide)-a, <SEP> a-ditluoro--103. <SEP> 22 <SEP> 101-103 <SEP> 90
<tb> 5-méthyl-phénylacétate <SEP> de
<tb> méthyle
<tb> 15 <SEP> 2- <SEP> (N-benzamide)-a, <SEP> a-ditluoro--103, <SEP> 59 <SEP> 118-120 <SEP> 83
<tb> phénylacétate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb> 16 <SEP> Acide <SEP> 2-(N-chloroacétamide)- <SEP> -102.11b <SEP> 123-125 <SEP> 94
<tb> &alpha;-&alpha;-difluoro-phénylacétique
<tb> 17 <SEP> 2-(N-chloroactamide)-&alpha;,&alpha;

  - <SEP> -103.39b <SEP> huile <SEP> 76
<tb> difluoropéhnylacétate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb> 
 Notes : a) plus DMSOdc : b)   (CDCO   

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Exemple 3 Synthèse des dérivés de gem-difluorophénylacétamide
Dans un ballon à deux cols de 100 ml on a introduit 1 g (4,7 mmoles) d'acyldifluoroxindol, 20 ml de dichlorométhane et 47 mmoles de l'amine substituée appropriée. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures, la phase organique a été extraite trois fois avec 10 ml de HCl 0, 6N suivi d'une étape de lavage avec 10 ml d'eau trois fois. Le produit a été séché sur sulfate de sodium et le solvant évaporé en donnant le composé   d'a, a-difluorophénylacétique   correspondant. 



  Tableau 3 :   2-(N-acétamide)-&alpha;,&alpha;-difluorophénylacétamide   préparé par le procédé de la présente invention 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Na <SEP> Composé <SEP> 19p-RMN <SEP> Point <SEP> de <SEP> Rendement
<tb> CD3)2CO(#) <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> (%)
<tb> 18 <SEP> isopropyl <SEP> 2-N-acétamide- <SEP> -104,23a <SEP> 115-118 <SEP> 80
<tb> a, <SEP> ex-difluorophény <SEP> lacétamide
<tb> 19 <SEP> 4'-chlorophényl <SEP> 2- <SEP> (N-acéta- <SEP> -102, <SEP> 08 <SEP> 172-173 <SEP> 55
<tb> mide)-&alpha;-&alpha;-difluorophénylacétamide
<tb> 20 <SEP> phényI-2- <SEP> (N-acétamide)--102, <SEP> 16 <SEP> 168-170 <SEP> 81
<tb> ex, <SEP> ex-difluorophény <SEP> lacétamide
<tb> 21 <SEP> benzyl <SEP> 2-(N-acétamide)-&alpha;,&alpha;

  - <SEP> -100, <SEP> 81 <SEP> 149-151 <SEP> 64
<tb> difluorophénylacétamide
<tb> 22 <SEP> benzyl <SEP> 2- <SEP> (N-benzamide) <SEP> a, <SEP> a--102, <SEP> 09 <SEP> 151-153 <SEP> 71
<tb> difluorophénylacétamide
<tb> 
 Note : a)   CDC13  
Des exemples d'agents anti-inflammatoires et antirhumatismaux avec des activités analgésiques et 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 antipyrétiques de la présente invention sont, parmi d'autres, les composés du Tableau 4. 



  Tableau 4 : Des exemples de composés particulièrement intéressants sont les suivants : 
 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> YR <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> Désignation
<tb> 3
<tb> H <SEP> (1)
<tb> 5-Me <SEP> (2)
<tb> -COCH3 <SEP> 3-Me <SEP> (3)
<tb> 5-NO2 <SEP> (4)
<tb> 5-Cl <SEP> (5)
<tb> 6-CF3 <SEP> (6)
<tb> -COCH2Cl <SEP> H <SEP> (7)
<tb> -NH-#
<tb> - <SEP> nez
<tb> U <SEP> H <SEP> (8)
<tb> CI
<tb> # <SEP> H <SEP> (9)
<tb> # <SEP> H <SEP> (10)
<tb> CI
<tb> # <SEP> H <SEP> 911)
<tb> # <SEP> -COCH1 <SEP> H <SEP> (12)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> HN#
<tb> HNn <SEP> -COCH) <SEP> H <SEP> (13)
<tb> CI
<tb> F
<tb> HN# <SEP> -COCH3 <SEP> H <SEP> (14)
<tb> zu
<tb> HN# <SEP> -CO# <SEP> H <SEP> (15)
<tb> H <SEP> (16)
<tb> 5-Cl <SEP> (17)
<tb> -COCH3 <SEP> 5-NO2 <SEP> (18)
<tb> 5-CF3 <SEP> (19)
<tb> 3-Me <SEP> (20)
<tb> H <SEP> (21)
<tb> 5-Cl <SEP> (22)

  
<tb> -COCH2Cl <SEP> 5-NO2 <SEP> (23)
<tb> 3-Me <SEP> (24)
<tb> 6-CF3 <SEP> (25)
<tb> H <SEP> (26)
<tb> OH <SEP> 3-Me <SEP> (27)
<tb> -CO3 <SEP> 5-Cl <SEP> (28)
<tb> H <SEP> (29)
<tb> -CO3 <SEP> 5-NO2 <SEP> (30)
<tb> 6-CF3 <SEP> (31)
<tb> 3-Me <SEP> (32)
<tb> ri <SEP> (33)
<tb> #
<tb> 5-NO2 <SEP> (35)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> 6-CF3 <SEP> (36)
<tb> OH <SEP> 3 <SEP> H <SEP> (37)
<tb> H <SEP> (38)
<tb> 5-NO <SEP> : <SEP> (39)
<tb> B-CF, <SEP> (40)
<tb> O'M4 <SEP> H <SEP> 5-CI <SEP> (41)
<tb> 5-Me <SEP> (42)
<tb> 3-Me <SEP> (43)
<tb> 3,5-d <SEP> Br <SEP> (44)
<tb> H <SEP> (45)
<tb> 5-NO2 <SEP> (48)
<tb> 6-CF3 <SEP> (47)
<tb> OR'-COCH3 <SEP> 5-CI <SEP> (48)
<tb> 5-Me <SEP> (49)
<tb> 3-Me <SEP> (50)
<tb> 3, <SEP> 5-diBr <SEP> (51)
<tb> 
 Notes :   M+   = Na ; K ; Ca ; Mg ; Zn et Al. 



    R'=   hydrogène, alkyle en C1-C4, alkyle en C1-C4 substi- tué, phényle ou aryle substitué. 



   Certains exemples de composés avantageux sont cités dans le Tableau 5 ci-après. 



    Tableau 5 : Quelques composés compris dans la formule   générale IV de la présente invention 
 EMI13.2 
 Comp. Nom du composé nO (1) N-isopropyl-a, a-difluoro-2- (N-acétamide)-phénylacétamide (2) N-isopropyt-a, a-dtfIuoro-2- (N-acétamide)-5-méthylphénytacétamide (3) N-isopropyl-a, ci-ditluoro-2- (N-acétainide)-3-méthylphénylacétamide (4) N-isopropyl-a,   a-difluoro-2- (N-acétamide)-5-nitro-phénylacétamide   (5)   N-isopropyl-a,     &alpha;

  -difluoro-2-(N-acétamide)-5-chloro-phénylacétamide   

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 (6) N-isopropyl-a, a-difluoro-2- (N-acétamide)-3, 5-dibromophénylacétamide (7) N-isopropyl-a, a-difluoro-2- (N-acétamidc)-6-tnfluorométhylphény ! acétamide (8) N-isopropyl-t, a-difluoro-2- (N-acétamide)-3-trifluorométhylphénylacétamide (9) N-isopropyl-a, Q'-difluoro-2- (N-acétamide)-4, 5-méthylènedioxyphénylacétamide (10) N-isopropyl-a, a-difluoro-2- (N-chloroacétamide)-phénylacétamide (11) N-isopropyl-c!, a-difluoro-2- (N-benzoyl)-phénylacétamide (12) N-isopropyl-a, oi-difluoro-2- (N--4'-chlorobenzoyl)-phénylacétamide (13) N-isopropyl-a, a-difluoro-2- (N-2', 4'-dichlorobenzoyl)-phénylacétamide (14) N-isopropyl-a.

   a-difluoro-2- (N-2', 6'-dichlorobenzoyl)-phénylacétamide (15) N-isopropyl-a, a-difluoro-2- (N-benzoyl)-5-méthylphénylacétamide (16) N-isopropyl-a, a-dif ! uoro-2- (N-benzoyI)-5-nitrophényIacétamide (17) N-isopropyl-0 a-difluoro-2- (N-4'-chlorobenzoyl)-5-méthylphénylacétamide (18) N-isopropyl-a, a-dif ! uoro-2- (N-2', 4'-dichIorobenzoyl)-5-méthytphénylacétamide (19) N-isopropyl-a, a-difluoro-2- (N-2', 6'-dichlorobenzoyl)-5-méthylphénylacétamide (20) N-phényl-a, a-difl uoro-2- (N-acétamide)-phény lacétamide (21) N-phényl-a, a-difluoro-2- (N-acétamide)-6-trifluorométhylphénylacétamide (22) N-phényl-a, a-difl uoro-2- (N-acétamide)-6-trifluorométhy ! phénylacétamide (23) N-phényl-0 a-difluoro-2- (N-2', 6'-dichlorobenzoyl) phénylacétamide (24) N-phényl-a, a-difluoro-2- (N-4'-chlorobenzoyl) phénylacétamide (25) N-phény !-a,

   a-dif ! uoro-2- (N-acétamide)-3, 5-dibromophény ! acétamide (26) N- (4'-chIorophényt)-a, a-difIuoro-2- (N-acétamide)-phény ! acétamide (27) N- (4'-chlorophényl)-a, a-dif ! uoro-2- (N-acétamide)-5-méthy ! phény ! acétamide (28) N- (4'-chlorophényl)-a, a-difluoro-2- (N-acétamide)-5-nitrophénylacétamide (29) N- (4'-chlorophényl)-a, a-difluoro-2- (N-chloroacétamide)-phénylacétamide (30) N- (2, 4-difluorophényl)-a, a-difluoro-2- (N-acétamide)-phénylacétamide (31) N- (2, 4-dif ! uorophény !)-a, a-difIuoro-2- (N-acétamide)-5-méthy ! phény ! acétamide 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 (32)   N- (-2, 4-difluorophényl)-a, a-di fluoro-2- (N-acétamide)-3-trifluorométhyl-   phénylacétamide 
 EMI15.1 
 (33) N- (-2, 4-difluorophényl)-a, a-difluoro-2- (N-benzoyl)-phénylacétamide (34) N-benzyl-a, a-difluoro-2- (N-benzoyl)-phénylacétamide (35)

   N-benzyl-a, a-difIuoro-2- (N-acétamide)-phénytacétamide (36) N-benzyl-a, a-difluoro-2- (N-acétamide)-5-nitrophénylacétamide 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 (37) N-benzyl-Q :, a,-difluoro-2- (N-2', 6'-dichlorobenzoyl)-phényIacétamide (38) acide a, a-difluoro- 2- (N -acétamide) -phény lacétique (39) acide a, a-difluoro- 2- (N -acétamide) - 3-méthylphénylacétique (40) acide a, a-difluoro-2- (N -acétamide) -5-chlorophény lacétique (41) acide a, Q'-difluoro-2- (N-acétamide)-5-nitrophénylacétique (42) acide a, a-difluoro-2- (N-acétamide)-6-trifluorométhylphénylacétique (43) acide a, a-difluoro-2- (N-chloroacétamide)-3-méthylphénylacétique (44) acide a, a-difluoro-2- (N-chloroacétamide)-5-chlorophénylacétique (45) acide ce, a-difluoro-2- (N-chloroacétamide)-5-nitrophénylacétique (46) acide ce, a-difluoro-2- (N-chloroacétamide)-3,

   5-dibromophénylacétique (47) acide a, a-difluoro-2- (N-benzoyl)-5-nitrophénylacétique (48) acide a, a-difluoro-2- (N-benzoyl)-5-chlorophénylacétique (49) acide a, a-difluoro-2- (N-benzoyl)-3-méthylphénylacétique (50) acide a, a-difluoro-2- (N-benzoyl)-6-trifluorométhylphénylacétique (51) acide a, a-difluoro-2- (N-2', 4'-dichlorobenzoyl)-phénylacétique (52) acide a, cî-difluoro-2- (N-2', 6'-dichlorobenzoyl)-phénylacétique (53) acide a, a-difluoro-2- (N-4'-chlorobenzoyl)-phénylacétique (54) acide û', a-difluoro-2- (N-4'-chlorobenzoyl)-5-nitrophénylacétique (55) a, a-difluoro-2- (N-acétamide)-phénylacétate de méthyle (56) a, a-difluoro-2- (N-acétamide) -5-méthylphénylacétate de méthyle (58) a, a-difluoro-2- (N-acétamide)-5-nitrophénylacétate de méthyle (59) û :, Q :

  -difIuoro-2- (benzoyl)-phényIacétate de méthyle (60) a, a-difluoro-2- (N-4'-chlorobenzoyl)-phénylacétate de méthyle (61) a, a-difluoro-2- (N-2', 4'-dichlorobenzoyl) -phénylacétate de méthyle (62) o !, o :-difluoro-2- (N-2', 6'-dichlorobenzoyI)-phénylacétate de méthyle (63) a, a-difluoro-2- (N-acétamide)-phénylacétate d'éthyle (64) a, a-difluoro-2- (N-4' -chlorobenzoyl) -phénylacétate d'éthyle (65) a, a-difluoro-2- (N-2', 4'-dichlorobenzoyl)-phénylacétate d'éthyle (66) a, a-difluoro-2- (N-2', 6'-dichlorobenzoyl)-phénylacétate d'isopropyle (67) ce, o"difIuoro-2- (N-acétamide)-phényIacétate d'isopropyle (68) a, a-difluoro-2- (N-4, -chlorobenzoyl) -phénylacétate d'isopropyle (69) a, ci-difluoro-2- (N-2', 4'-dichlorobenzoyl)-phénylacétate d'isopropyle 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 (70)   a, a-difluoro-2- (N-acétamide)

   -phénylacétate   de n-butyle (71) a,   a-difluoro-2- (N-4'-chlorobenzoyl)-phénylacétatede n-butyte   (72)   a, a-difluoro-2- (N-2', 4'-dichlorobenzoyl)-phénylacétate   de n-butyle (73)   a, a-difluoro-2- (N-2', 6' -dichlorobenzoyl) -phénylacétate   de n-butyle (74) a, a-difluoro-2-amino-3-méthyl-phénylacétate de sodium (75) a, a-difluoro-2-amino-phénylacétate de sodium (76) a,   &alpha;-difluoro-2-amino-5-méthyl-phénylacétate   de sodium (77) a,   a-difluoro-2-amino-5-nitro-phénylacétate de potassium   
 EMI17.1 
 (78) a, a-difluoro-2-amino-5-chloro-phénylacétate de potassium (79) a, a-difluoro-2-amino-6-trifluotométhyl-phénylacétate de potassium Exemple 4 Dosage anti-inflammatoire (migration cellulaire et extravasion protéique) :

  
Quarante souris suisses mâles (20-30 g), provenant   d'une   colonie de la déposante, ont été logés dans une chambre à une température contrôlée (23   t     2 c)   et sous éclairage (lumières de 7 h à 19 h), avec un accès libre à de la nourriture de laboratoire et de l'eau courante. 



  Induction de pleurésie
Des rats mâles non à la diète (20-25 g) ont été traités oralement par 50-200 mg/kg des composés, 1 heure avant la stimulation inflammatoire. La pleurésie a été induite par la technique de Spector (1956), modifiée pour les souris tel qu'enseigné par Henriquest et coll. (1990). Brièvement, une aiguille adaptée (mesurant 13 x 5 mm) a été introduite précautionneusement à travers la plèvre pariétale du côté droit de la cavité thoracique, sous une légère anesthésie à l'éther, pour permettre une injection de 50   gl   de carragénine (300 mg   cavité-l)   ou de solution stérile chez des groupes témoins. 



   Les animaux ont été tués 4 h après l'injection de la carragénine. Leurs cavités thoraciques ont été lavées avec 1 ml de PBS contenant de l'héparine (20 ui 

 <Desc/Clms Page number 18> 

   ml-l)   et le lavage liquide a été recueilli pour déterminer l'accumulation de leucocytes et l'extravasion au bleu d'Evans. 



  Comptage des leucocytes. 



   Le liquide de lavage pleural a été dilué 40 fois dans une solution de Turk et les comptages de leucocytes totaux ont été réalisés dans des chambres de Neubauer au moyen d'un microscope optique. 



   Les différences dans les comptages de leucocytes ont été déterminées dans des frottis cyclocentrifu- 
 EMI18.1 
 gés colorés avec du colorant de May-Grünwald-Giemsa en utilisant un objectif d'immersion à l'huile (100x). 



  Extravasion protéique
Pour ces expériences, on a donné à des souris une injection intraveineuse de bleu d'Evans (25 mg   keg-1)   24 h avant la stimulation inflammatoire. Le liquide de lavage pleural a été recueilli aux mêmes périodes de temps et, comme décrit ci-dessus, centrifugé (2500 tpm pendant 10 min) et l'absorption du surnageant exempt de cellules a été lue dans un spectrophotomètre (Schimadzu, Japon) à 600 nm. 



  Analyse statistique. 



   Les résultats sont présentés sous la forme de moyennes des moyennes d'écarts standards et ont été évalués statistiquement par une analyse variationnelle suivie de l'essai en t de Newman-Kreuls-Student. Le niveau de signification a été établi à P   z   0,05. 



  Résultats :
Le total des leucocytes a été inhibé de 3,44    0,   14 x 106 (groupe injecté à la carragénine) à 1,68 + 0,17 x   106   [composé : N-isopropyl a,   a-difluoro-2- (N-   acétamide)-phénylacétamide (MG06)], 2,3 0,56 [composé :   N-phényl   a,   a-difluoro-2- (N-acétamide) -phénylacétamide     (MG07)],   2,43 0, 35 [composé :   N-4'phényl a,   a-difluoro-   2- (N-acétamide)   phénylacétamide   (MG08)].   

 <Desc/Clms Page number 19> 

 



   Les neutrophiles ont été inhibés de 1,93 ¯ 0,46 x 106 (groupe à la carragénine) à 0,28   1   0, 03 x 106 (MG06), 0,57   :   0, 12 x 106 (MG07), 0, 49 0,18 x 106 (MG08). 



   Le prétraitement au MG06, MG07 ou MG08 inhibait respectivement à raison de 63 %, 43 % et 45 % l'extravasion protéique induite par l'injection intrathoracique de carragénine.

Claims (20)

  1. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule EMI20.1 dans laquelle : RI peut être de l'hydrogène ou un groupe acyle ou acyle substitué ; R représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, nitro, halogène, méthylènedioxy, trifluorométhyle ou OR' ; Y représente de l'oxygène, du soufre ou un groupe NR" ; R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, phényle, aryle substitué ou un métal choisi dans le groupe comprenant le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le zinc et l'aluminium ; R'et R"représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, phényle ou aryle substitué ;
    et (a) dans le groupe alkyle en Cl-C4 substitué, un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont substitués par un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, phényle ou aryle substitué ; b) dans le groupe aryle substitué, un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont substitués par un groupe alkyle inférieur, halogène, nitro, trifluorométhyle ou OR' ; (c) dans le groupe acyle substitué, un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont substitués par un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, phényle ou aryle substitué. <Desc/Clms Page number 21>
  2. 2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel Y représente NR", Ri est un groupe acyle ou acyle substitué et R2 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, nitro, trifluorométhyle, méthylènedioxy, fluoro, chloro, bromo ou OR'à la condition que R3 ne soit pas un métal
  3. 3. Composé suivant la revendication 1, dans lequel Y représente de l'oxygène et R3 représente de l'hydrogène aux conditions que Rl soit un groupe acyle ou acyle substitué et que R2 ne soit pas un groupe 5méthyle.
  4. 4. Composé suivant la revendication 1, dans lequel Y représente de l'oxygène aux conditions que Ri représente un groupe acyle substitué et que R2 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, nitro, trifluorométhyle, méthylènedioxy, fluoro, chloro ou bromo et R3 ne représente ni un métal ni de l'hydrogène.
  5. 5. Composé suivant la revendication 1, dans lequel Y représente de l'oxygène et R3 représente un métal choisi dans le groupe comprenant le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le zinc ou l'aluminium, aux conditions que Ri soit de l'hydrogène et que R2 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, nitro, méthylènedioxy, trifluorométhyle, fluoro, chloro ou bromo.
  6. 6. Composé suivant la revendication 2, dans lequel Rl représente un groupe acétyle, R2 représente de l'hydrogène, RI'représente de l'hydrogène et R3 représente de l'isopropyle.
  7. 7. Composé suivant la revendication 3, dans lequel Rl représente de l'acétyle et R2 représente de l'hydrogène.
  8. 8. Composé suivant la revendication 4, dans lequel Rl représente de l'acétyle, R2 représente du 5méthyle et R3 représente du méthyle. <Desc/Clms Page number 22>
  9. 9. Composé la revendication 5, dans lequel R ? représente du 3-méthyle et R3 représente le sodium.
  10. 10. Procédé de production d'un composé de la formule : EMI22.1 dans laquelle R, R, Rg et Y sont tels que définis dans la revendication 1, lequel procédé comprend les étapes suivantes : (a) la réaction d'indol-2, 3-dione ou d'indol-2, 3dione ayant RI et R comme substituants avec du trifluorure de diéthylamino soufre pour obtenir le gem-difluoroxindol correspondant, et (b) la réaction du produit de l'étape (a) avec un réactif nucléophile approprié pour ouvrir le noyau hétérocyclique de manière à obtenir le dérivé gemdifluoro correspondant d'acide phénylacétique, ses esters, ses sels et de phénylacétamide.
  11. 11. Procédé suivant la revendication 10, dans lequel l'étape (a) est réalisée à 600C en l'absence de solvant.
  12. 12. Procédé suivant la revendication 10, dans lequel l'étape (a) est réalisée à la température ambiante en la présence d'un solvant approprié.
  13. 13. Procédé suivant la revendication 12, dans lequel le solvant approprié est le dichlorométhane ou le tétrachlorométhane.
  14. 14. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 13, dans lequel le réactif nucléophile est un alcool anhydre, un thiol, un mélange d'acétone et d'eau ou une solution aqueuse d'hydroxyde <Desc/Clms Page number 23> pour produire un composé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5.
  15. 15. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 13, dans lequel le réactif nucléophile est une amine éventuellement substituée pour produire un composé tel que défini à la revendication 2.
  16. 16. Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, comme ingrédient actif en mélange ou associé de quelque autre façon que ce soit avec un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.
  17. 17. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, dans laquelle l'ingrédient actif est le N-isopropyl a, a-difluoro-2- (N-acétamide) -phénylacéta- mide.
  18. 18. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, dans laquelle l'ingrédient actif est l'acide a, a-difluoro-2- (N-acétamide) -phénylacétique.
  19. 19. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, dans laquelle l'ingrédient actif est l'a, a-difluoro-2- (N-acétamide) -5-méthyl-phénylacétate de méthyle.
  20. 20. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, dans laquelle l'ingrédient actif est l'&alpha;,&alpha;-difluoro-2-amino-3-méthyl-phénylacétate de sodium.
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