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"Compositions pharmaceutiques contenant de la vinburnine et leur procédé de préparation"
La präsente invention concerne une composition pharmaceutique pouvant etre administrée par voie orale, contenant de la vinburnine, son procédé de préparation et son utilisation dans le traitement d'affections c6r6bro-vasculaires.
La vinburnine, également connue en tant que
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(-) eburnamonine, est un alcalolde indolique d'origine naturelle, doué d'une activité prononcée d'oxygénation du tissu cerebral et de propriétés anti-hypoxiques, indiqué dans le traitement de l'insuffisance cerebro- vasculaire chronique et progressive.
Les études de pharmacocinetique conduites avec la vinburnine en administration orale, ont montré que le medicament est rapidement absorbe : le pic de concentration plasmatique est atteint en fait un peu plus d'une heure après l'administration, après quoi on assiste à une rapide diminution des taux hématiques.
La demi-vie biologique est également brève (102 minutes) et la métabolisation est intense ä cause d'un "premier passage hépatique" très important.
Le maintien des concentrations plasmatiques efficaces du médicament exige donc une répétition fré- quente de l'administration, entraînant des dérangements évidents pour le malade, d'autant plus si l'on consi- derme qu'il s'agit d'un principe actif utilisé pour des traitements de longue durée.
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On a depuis longtemps reconnu les avantages, sur le plan thérapeutique, des préparations pharmaceutiques ä liberation prolongée du principe actif, tant. en ce qui concerne la fréquence d'administration-que la diminution des effets secondaires et le maintien de la concentration hématique efficace.
C'est pourquoi, on a mis au point divers types de formulations pharmaceutiques ä libération prolongée de caractère classique.
Les préparations connues exigent toutefois des procédés de préparation difficiles et complexes et souvent elles ne parviennent pas aux buts souhaités en ce qui concerne les durées de libération et les quantités libérées de principe actif.
En outre, avec les formulations ä liberation prolongée il y a souvent une diminution de la biodispo- nibilite du principe actif. En particulier, au cas où (comme dans le cas de la vinburnine) le médicament est par lui-même peu soluble, sa constante de concentration efficace dans le sang ne peut être atteinte.
La composition pharmaceutique de vinburnine, a libération prolongée, pouvant être administrée par voie orale, faisant l'objet de la presente invention, présente les avantages inattendus de : . rendre le medicament disponible pour l'or- ganisme en quantité suffisante pour produire la réponse pharmacologique souhaitée . permettre le maintien de l'activiste pendant un nombre d'heures suffisant pour instaurer une posologie simplifiée (deux administrations par jour) ; . stabiliser les concentrations plasmatiques du principe actif dans l'intervalle entre deux administrations successives; . pouvoir être produite ä l'echelle industrielle par un procédé simple et économique.
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Un premier aspect de la présente invention concerne une composition pharmaceutique pouvant être administrée par la voie orale, constituée d'un noyau inerte enrobe, par des techniques appropriees, du principe actif et d'une membrane retardatrice constituée d'un polymère anionique, tel qu'un polymère methacrylque contenant des groupes fonctionnels anioniques.
Les granules inertes constituant le noyau de la composition doivent répondre ä des caractéristiques particulières.
Ils doivent en effet être constitués de particules sphériques pratiquement inertes, inodores et insipides, de forme et de dimension précises, stables
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à l'air.
A cet effet, se sont montres particulièrement appropriés des granules constitués de saccharose et d'amidon en des proportions respectives de 70-90 et 30-10 pour cent en poids, de granulométrie comprise entre 30 et 35 selon ASTM (500-600 um}, de telle maniere que 90% des particules aient une granulométrie de 30 selon ASTM, c'est-a-dire qu'au moins 90% des particules ne passent pas ä travers les mailles d'un tamis NO 30 (0,59 mm) correspondant aux normes ASTM (American Society for Testing Materials Standards & Specifications).
Les granules inertes du type indique peuvent se trouver dans le commerce, ou bien ils peuvent etre facilement prepares par des procédés classiques connus.
L'agent pharmacologiquement actif est appliqué sur les granules en question.
Dans le present cas, l'agent actif est cons- titué de vinburnine ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables qui, convenablement mélangé avec un lubrifiant tel que le talc, le stéarate de magnesium, le stéarate de calcium, ou autre, et dispersé dans une suspension contenant un liant tel que le PVC,
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l'hydroxypropylcellulose, la carboxymethylcellulose, ou autre, est appliqué sur les microgranules inertes pour constituer la couche de reserve.
Les microgranules pharmacologiquement actifs ainsi obtenus sont recouverts de la membrane régulatrice de libération.
Les préparations pharmaceutiques contenant le principe actif tel quel ou mélangé avec un autre composant choisi parmi ceux qui sont couramment utilisés dans ce type de formulations, ne présentent cependant pas les caractéristiques convenant à un emploi thérapeutique du type souhaite, du fait qu'elles ne permettent pas d'obtenir une liberation convenable et constante du medicament dans le temps.
On a par contre découvert, de façon surprenante, que l'addition au mélange d'un acide organique tel que l'acide tartrique, malique, malique, malonique ou citrique (de préférence tartrique) comme agent stabilisant et équilibrant le pH ä l'Interieur de la couche de reserve, permet d'obenir une liberation constante et reguliere du principe actif, fonction de sa meilleure solubilit intrinsèque, et relativeren ! independante du pH du liquide d'extraction.
Les polymères anioniques sont connus depuis de nombreuses années pour leur utilisation dans les préparations de revêtement de comprimés et autres formes posologiques à usage oral, pour fournir une libération retardée ou prolongée de l'agent actif.
Aux fins de la présente invention, on préfère un polymere anionique carboxylique acrylique et en particulier un polymere d'acide méthacrylique ä estérification méthylique partielle, dans lequel le rapport entre les groupes carboxyliques libres et les groupes ester est d'environ 1 : 1 (EudragitOL).
Un deuxième aspect de l'invention concerne
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un procédé de prEparation d'une composition pharmaceutique pouvant être administrée par voie orale du type défini dans ce qui précède.
Ledit procédé consiste essentiellement ä appliquer, sous forme d'une couche de réserve mise en équilibre de pH, l'agent pharmacologiquement actif sur des granules inertes de granulométrie definie avec précision et ä revêtir ensuite les granules comportant le principe actif d'une membrane retardatrice constituée d'un polymère anionique d'acide méthacrylique ä estéri- fication méthylique partielle.
L'application du composant actif sous forme de poudre, obtenue en mélangeant le médicament avec un additif approprié et avec un acide organique (de préférence l'acide tartrique) comme indiqué précédemment, est effectuée progressivement, par petites portions successives, après humidification des granules inertes avec un liant, dans le but de favoriser l'adherence de la poudre au noyau, ou par distribution directe des composants solides inertes et actifs, en suspension dans la solution de liant.
Comme agents liants particulièrement appropries, on peut citer la polyvinylpyrrolidone en solution hydro-alcoolique ä 5%.
La membrane de revêtement, régulatrice de liberation, est de préférence appliquée par pulvérisation de la solution de polymere.
Les solvants utilisés conformément au procédé de l'invention sont des solvants caractérisés par une volatilité suffisante pour s'évaporer dans les conditions dans lesquelles est effectuée l'application du revêtement, en laissant une couche de soluté sur la surface des granules.
Des exemples de tels solvants sont reprsen- tés par les alcools aliphatiques tels que l'éthanol ou
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l'isopropanol, des hydrocarbures tels que le chlorure de methylene, l'acetone et leurs melanges.
Le procédé d'application du revêtement peut être mis en oeuvre dans un appareil approprié d'emploi courant dans la préparation de formulations pharmaceutiques et de préférence en lit fluidisé et dans une cuve munie d'un tube plongeur.
La grosseur finale des granules est de préférence comprise entre 800 et 1000 um.
Les granules ainsi revêtus, contenant, par exemple, de 40 à 150 mg de principe actif, de prefé- rence environ 60 mg, sont enfin inclus dans une forme posologique unitaire, de préférence constituée d'une capsule de gélatine dure.
La composition pharmaceutique finale, pouvant être administrée par voie orale, peut néanmoins se présenter sous n'importe quelle forme posologique solide, consistant généralement en un comprimé ou une capsule.
Un troisième aspect de l'invention concerne enfin une methode thérapeutique pour le traitement de l'insuffisance cérébro-vasculire, qui consiste ä administrer une composition pharmaceutique solide ä usage oral préparée selon l'invention.
On va décrire maintenant, ä titre d'exemple non limitatif, un procédé de préparation de ladite composition.
Les quantités de composants indiquées dans les exemples servent à la préparation de 10 000 capsules.
EXEMPLE l-Preparation des granules ä liberation re'glee- par un procédé d'application de la reserve ä partir d'un mélange de composants en poudre
A 1, 680 kg de granules inertes, placés dans une cuve en acier inoxydable et imprégnés d'une solution hydro-alcoolique de polyvinylpyrrolidone ä 5%, on applique, par petites portions et sous agitation, un mélange
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constitué de 600 g de vinburnine, 789 g de talc et 676 g d'acide tartrique.
A la fin de l'operation, on seche les granules et on les tamise pour sélectionner ceux ayant une grosseur correcte, comprise entre 841 et 1100 micromè- tres.
Sur les microgranules ainsi préparés, placés dans une cuve tournant à une vitesse appropriée, on pulvérise ä plusieurs reprises la solution de membrane retardatrice constituée de EudragitOL en solution acéto- nique.
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A la fin de l'application, on seche les graon nules et/les tamise par des techniques appropriées.
On détermine le profil de libération comme décrit ci-après.
On procède enfin au remplissage de capsules de gélatine dure, au moyen d'une machine automatique à encapsuler.
EXEMPLE 2 - Préparation des granules à libération réale par un procédé d'application de la réserve à partir d'une suspension des composants dans le véhicule liant
1, 680 kg de granules inertes, placés dans un lit fluidisé, sont revêtus progressivement de la couche de réserve en appliquant une suspension paraffinée composée de 600 g de vinburnine, 789 g de talc, 676 g d'acide tartrique, en dispersion dans une solution hydro-alcoolique de PVP ä 2, 5%.
La quantité de substance dispersée dans la
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solution de liant est gale â 30% en poids/volume.
Après l'application de la couche de réserve, on sèche les granules dans un courant d'air chaud, on les tamise pour sélectionner ceux de grosseur correcte, on les replace dans le lit fluidisé et on les revêt de la membrane régulatrice de libération en pulvérisant
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de l'Eudragit#L en solution acetone/isopropanol à 6%.
La quantité requise de substance sèche Eudragit# L est de l'ordre de 101 g pour les doses indiquées.
A la fin de l'application, les granules sont Seches et tamisés par des techniques appropriées.
On détermine le profil de libération comme décrit ci-après.
On procède enfin au remplissage de capsules de gélatine dure au moyen d'une machine automatique ä encapsuler.
Comoosition unitaire des caosules dosées ä 60 mc de principe actif
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<tb>
<tb> Vinburnine <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> tartrique <SEP> 67, <SEP> 6 <SEP> mg
<tb> Polymere <SEP> m6thacrylique <SEP> anionique <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 9, <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 81, <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Microgranules <SEP> inertes <SEP> composés
<tb>
de saccharose et d'amidon de mais 168, 0 mg Profil de libération relevé avec la formulation préparée selon l'Exemple 1
Conditions opératoires : extraction dans du suc gastrique artificiel selon une méthode indiquée dans USP XXI, en utilisant une palette tournant à 125 tr/min.
Résultants de libération en pourcentage cumulé par rapport au contenu :
1 h 39, 74
4 h 72, 06
8 h 97, 14
La biodisponibi1ité de la composition pharmaceutique faisant l'objet de l'invention, sous forme
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d'une unite posologique constituee d'une capsule doste ä 60 mg de vinburnine,. a été évaluée chez l'homme compa- rativement ä une composition ä libération immediate, couramment commercialisée, constituée d'une capsule doste ä 20 mg de principe actif.
L'etude a été conduite sur 8 sujets adultes volontaires en bonne santé, ages de 22 à 39 ans, selon un schéma croisé, avec répartition au hasard.
La dose nominale d'administration a été de 60 mg de principe actif pris par ingestion d'une seule capsule de la composition ä liberation retardée et de trois capsules de composition à libération rapide.
La fréquence d'administration a été de 60 mg toutes les 12 heures et la durée du traitement d'une
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semaine pour chaque type de composition, jusqu t a atteindre les conditions d'quilibre (etat stationnaire).
Le prélèvement de sang servant ä la détermination de la concentration du principe actif a été effectué sur les sujets à jeun depuis le soir précédent, aux temps suivants ä partir de 8 heures du matin (To): 0, 1, 2,4, 6,8, 10,12.
Les échantillons de sang héparinE, dès leur prélèvement, ont été centrifugés et le plasma conservé par congélation à -20 C jusqu'au moment de la détermination de la teneur en principe actif, effectuée par fluorodensitométrie, après séparation par chromatographie sur couche mince.
Les concentrations plasmatiques moyennes obtenues dans les conditions expérimentales décrites, exprimées en ng. 1 en fonction des temps, et les paramètres pharmacocinétiques principaux, déduits des concentrations plasmatiques, sont illustrés sur les Tableaux 1 et 2 en ce qui concerne respectivement la vinburnine et son principal metabolite en circulation.
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TABLEAU 1 : Cinétique plasmatique de la vinburnine chez l'homme (n=8) ä l'état d'équilibre par suite de l'administration orale de doses égales (60 mg toutes les 12 h pendant une semaine) de vinburnine en capsules de 20 mg à libération rapide et de vinburnine en capsules de 60 mg à liberation retardée.
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<tb>
<tb>
Compositions <SEP> Nombre <SEP> Concentration <SEP> plasmatique <SEP> (nglml <SEP> de <SEP> vinburnine <SEP> C <SEP> T
<tb> de <SEP> (X+E. <SEP> T.) <SEP> aux <SEP> divers <SEP> temps <SEP> max <SEP> max
<tb> sujets <SEP> To <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> (ng/ml) <SEP> (h)
<tb> Capsule <SEP> de <SEP> X <SEP> 33 <SEP> 125 <SEP> 129 <SEP> 62 <SEP> 34 <SEP> 18 <SEP> 14 <SEP> 12 <SEP> 162,25 <SEP> 1,5
<tb> vinburnine <SEP> 8
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> ¯E.T. <SEP> 10,25 <SEP> 29,3 <SEP> 23 <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP> 9.19 <SEP> 6.71 <SEP> 8,13 <SEP> 7,07 <SEP> 2,03 <SEP> 0,19
<tb> Capsule-retard <SEP> X <SEP> 28 <SEP> 32 <SEP> 59 <SEP> 66 <SEP> 49 <SEP> 33 <SEP> 24 <SEP> 20 <SEP> 73. <SEP> 38 <SEP> 2. <SEP> 38
<tb> de <SEP> vinburnine <SEP> 8
<tb> 60 <SEP> mg <SEP> ¯ <SEP> E.T.
<SEP> 8,13 <SEP> 7,8 <SEP> 9,19 <SEP> 14,5 <SEP> 11,6 <SEP> 8,13 <SEP> 6,71 <SEP> 7,07 <SEP> 12,42 <SEP> 0,37
<tb>
E. T. = Ecart-type C = Concentration plasmatique de vinburnine en nanogrammes/millilitre (ng. ml-1) correspondant au temps T
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T = Temps pendant lequel a ete observée la concentration plasmatique maximale max de vinburnine
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TABLEAU 2: Cinétique plasmatique du métabolite principal chez l'homme (n=8) à l'état d'equilibre par suite de l'administration orale de doses egales (60 mg toutes les 12 h pendant une semaine) de vinburnine en capsules de 20 mg ä liberation rapide et de vinburnine en capsules de 60 mg à libération retardée.
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<tb>
<tb>
Compositions <SEP> Nombre <SEP> Concentration <SEP> plasmatique <SEP> (ng/ml) <SEP> du <SEP> métabolite <SEP> C <SEP> T
<tb> de <SEP> principal <SEP> (X¯E.T.) <SEP> aux <SEP> divers <SEP> temps <SEP> max <SEP> max
<tb> sujets <SEP> To <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> (ng/ml) <SEP> (h)
<tb> Capsule <SEP> de <SEP> X <SEP> 70 <SEP> 317 <SEP> 428 <SEP> 278 <SEP> 159 <SEP> 112 <SEP> 81 <SEP> 56 <SEP> 471 <SEP> 1,5
<tb> vinburnine <SEP> 8
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> +E. <SEP> T. <SEP> 23 <SEP> 71 <SEP> 49 <SEP> 45 <SEP> 34 <SEP> 31 <SEP> 26 <SEP> 20 <SEP> 42 <SEP> 0, <SEP> 19
<tb> Capsule-retard <SEP> X <SEP> 105 <SEP> 129 <SEP> 190 <SEP> 235 <SEP> 158 <SEP> 116 <SEP> 87 <SEP> 68 <SEP> 244 <SEP> 3
<tb> de <SEP> vinburnine <SEP> 8
<tb> 60 <SEP> mg <SEP> +E. <SEP> T. <SEP> 25 <SEP> 22 <SEP> 17 <SEP> 40 <SEP> 30 <SEP> 25 <SEP> 28 <SEP> 18 <SEP> 36 <SEP> 0.
<SEP> 38
<tb> E. <SEP> T. <SEP> = <SEP> Ecart-type
<tb>
C = Concentration plasmatique du métabolite principal en nanogrammes/millilitre max-1 (ng. ml) correspondant au temps T T = Temps pendant lequel a été observee la concentration plasmatique maximale du métabolite principal
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D'après les analyses des résultats relatifs à la cinétique plasmatique de la vinburnine, on cons- tate que, à la suite de l'administration de la composition à liberation retardee, on observe une diminution considérable du pic de concentration plasmatique et une prolongation de l'absorption, d'où il résulte un meilleur équilibre de la concentration minimale dans la période nycthémérale.
L'estimation de la biodisponibilité de la composition ä liberation retardée par rapport ä la composition ä libération rapide a été effectuée en comparant les coordonnées relatives aux temps et aux concentrations des pics plasmatiques (Tableaux 1 et 2) et en comparant les aires sous-jacentes aux courbes respectives de concentration plasmatique (AUC), calculées par la méthode des trapèzes (Tableau 3).
La stabilité de la couverture thérapeutique a été déterminée en examinant les concentrations plasmati-
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ques minimales (C.) et l'ampleur de la variation des m1n concentrations, exprimée par le rapport entre les concentrations maximale et minimale (Cmax/C.), entre deux administrations successives (Tableau 3).
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TABLEAU 3 : Biodisponibilité relative de la vinburnine en capsule de 20 mg à libération rapide et en capsule de 60 mg libération retardée chez l'homme (n=8).
Moyenne des concentrations plasmatiques maximales (C) et minimales et leur rapport (Cmax/Cmin) et moyenne des AUC (aires sous-jacentes max aux courbes de concentration plasmatique du principe actif et de son métabolite).
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<tb>
<tb>
Compositions <SEP> Nombre <SEP> Vinburnine <SEP> Métabolite <SEP> principal
<tb> de
<tb> sujets <SEP> Cmax <SEP> Cmax <SEP> Cmax <SEP> AUC <SEP> Rapp. <SEP> CmaX <SEP> Cmin <SEP> Cmax <SEP> AUC <SEP> Rappng/ml <SEP> ng/ml <SEP> Cmin <SEP> ng/ml.h <SEP> AUC <SEP> ng/ml <SEP> ng/ml <SEP> Cmin
<tb> Capaule <SEP> X <SEP> 162,25 <SEP> 23 <SEP> 21,18 <SEP> 602,50 <SEP> 471 <SEP> 63 <SEP> 36,49 <SEP> 2 <SEP> 308,75
<tb> vinburnine <SEP> 8
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> ¯E.T. <SEP> 22,03 <SEP> 7,65 <SEP> 9,67 <SEP> 138,14 <SEP> 42 <SEP> 22 <SEP> 26 <SEP> 386,38
<tb> 0,83 <SEP> 0,75
<tb> Capsule-retard <SEP> X <SEP> 73,38 <SEP> 24 <SEP> 5,86 <SEP> 499,88 <SEP> 244 <SEP> 87 <SEP> 4,12 <SEP> 1 <SEP> 721,25
<tb> de <SEP> vinburnine <SEP> 8
<tb> 60 <SEP> mg <SEP> ¯E.T. <SEP> 12,42 <SEP> 7,2 <SEP> 1,69 <SEP> 104,91 <SEP> 36 <SEP> 21 <SEP> 0,99 <SEP> 289,86
<tb>
E.
T. = Ecart-type C = Concentration plasmatique maximale relevée
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C. = Concentration plasmatique minimale relevée mln Rapp. AUC = Rapport entre l'AUC moyenne de la composition à libération retardée et celle de la composition à libération rapide.
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L'analyse des résultats présentés sur le Tableau 3 confirme que l'administration de la composition de vinburnine en microgranules à libération retardée réduit considérablement la variation des concentrations plasmatiques tant du principe actif que de son métabolite.
L'estimation de la biodisponibilite relative par comparaison des AUC revèle une perte de biodisponi- bit lité de la composition en microgranules à liberation retardée, comme on l'observe d'ailleurs fréquemment avec ce type de formulation.
Une telle perte de biodisponibilite est d'ail- leurs tres faible, ses valeurs restant inférieures ä 20%.
L'ensemble des résultats obtenus confirme pourtant soit l'intérêt de la composition faisant l'objet de l'invention, soit l'intérêt d'une méthode thérapeutique pour le traitement de troubles cerebro-vasculaires par l'administration d'une telle formulation, qui assure le maintien dans l'organisme de concentrations plasmatiques suffisantes pour provoquer la réponse pharmacologique désirée, plus longtemps et d'une manière plus stable et mieux équilibrée qu'une formulation classique.
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"Pharmaceutical compositions containing vinburnine and process for their preparation"
The present invention relates to a pharmaceutical composition which can be administered orally, containing vinburnine, its preparation process and its use in the treatment of cerebrovascular disorders.
Vinburnine, also known as
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(-) eburnamonine, is an indolic alkaloid of natural origin, endowed with a pronounced activity of oxygenation of the cerebral tissue and with anti-hypoxic properties, indicated in the treatment of chronic and progressive cerebrovascular insufficiency.
Pharmacokinetic studies conducted with vinburnine in oral administration have shown that the drug is rapidly absorbed: the peak plasma concentration is actually reached just over an hour after administration, after which there is a rapid decrease thematic rates.
The biological half-life is also short (102 minutes) and the metabolism is intense due to a very large "first pass through the liver".
Maintaining effective plasma concentrations of the drug therefore requires frequent repetition of administration, causing obvious disturbances to the patient, all the more if it is considered to be an active principle. used for long-term treatments.
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The therapeutic benefits of long-acting pharmaceutical preparations have long been recognized. with regard to the frequency of administration-that the decrease in side effects and the maintenance of effective blood concentration.
Therefore, various types of conventional sustained release pharmaceutical formulations have been developed.
The known preparations, however, require difficult and complex preparation processes and often they do not achieve the desired goals with regard to the times of release and the amounts released of active ingredient.
In addition, with extended release formulations there is often a decrease in the bio-availability of the active ingredient. In particular, in the case where (as in the case of vinburnine) the drug is by itself sparingly soluble, its effective concentration constant in the blood cannot be reached.
The pharmaceutical composition of vinburnine, sustained release, which can be administered orally, which is the subject of the present invention, has the unexpected advantages of:. make the drug available to the body in sufficient quantity to produce the desired pharmacological response. allow the activist to remain active for a sufficient number of hours to establish a simplified dosage (two administrations per day); . stabilize the plasma concentrations of the active ingredient in the interval between two successive administrations; . be able to be produced on an industrial scale by a simple and economical process.
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A first aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition which can be administered by the oral route, consisting of an inert core coated, by suitable techniques, with the active principle and with a retarding membrane consisting of an anionic polymer, such as 'a methacrylic polymer containing anionic functional groups.
The inert granules constituting the core of the composition must respond to particular characteristics.
They must in fact be made up of practically inert, odorless and tasteless spherical particles, of precise shape and size, stable
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to the air.
To this end, granules consisting of sucrose and starch have been shown to be particularly suitable in respective proportions of 70-90 and 30-10 percent by weight, with a particle size between 30 and 35 according to ASTM (500-600 μm) , so that 90% of the particles have a particle size of 30 according to ASTM, that is to say that at least 90% of the particles do not pass through the meshes of a NO 30 sieve (0.59 mm ) corresponding to ASTM (American Society for Testing Materials Standards & Specifications).
The inert granules of the type indicated may be commercially available, or they may be readily prepared by known conventional methods.
The pharmacologically active agent is applied to the granules in question.
In the present case, the active agent consists of vinburnine or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, which, suitably mixed with a lubricant such as talc, magnesium stearate, calcium stearate, or the like, and dispersed in a suspension containing a binder such as PVC,
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hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, or other, is applied to the inert microgranules to form the reserve layer.
The pharmacologically active microgranules thus obtained are covered with the release regulating membrane.
Pharmaceutical preparations containing the active principle as it is or mixed with another component chosen from those which are commonly used in this type of formulations, do not however have the characteristics suitable for therapeutic use of the desired type, because they do not allow not to obtain a suitable and constant release of the drug over time.
On the other hand, it has surprisingly been discovered that the addition to the mixture of an organic acid such as tartaric, malic, malic, malonic or citric acid (preferably tartaric) as stabilizing and balancing agent at pH Inside the reserve layer, allows to obtain a constant and regular release of the active ingredient, function of its best intrinsic solubility, and relativeren! independent of the pH of the extraction liquid.
Anionic polymers have been known for many years for their use in coating preparations for tablets and other dosage forms for oral use, to provide delayed or prolonged release of the active agent.
For the purposes of the present invention, an acrylic anionic carboxylic polymer is preferred, and in particular a methacrylic acid polymer with partial methyl esterification, in which the ratio of free carboxylic groups to ester groups is about 1: 1 (EudragitOL ).
A second aspect of the invention relates
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a process for the preparation of a pharmaceutical composition which can be administered orally of the type defined in the above.
Said method consists essentially in applying, in the form of a pH-balanced reserve layer, the pharmacologically active agent to inert granules of precisely defined particle size and then coating the granules comprising the active principle with a retarding membrane consisting of an anionic polymer of methacrylic acid with partial methyl esterification.
The application of the active component in powder form, obtained by mixing the medicament with an appropriate additive and with an organic acid (preferably tartaric acid) as indicated above, is carried out gradually, in small successive portions, after moistening the granules inert with a binder, in order to promote the adhesion of the powder to the core, or by direct distribution of the inert and active solid components, suspended in the binder solution.
As particularly suitable binding agents, mention may be made of polyvinylpyrrolidone in 5% aqueous-alcoholic solution.
The release regulating coating membrane is preferably applied by spraying the polymer solution.
The solvents used in accordance with the process of the invention are solvents characterized by a volatility sufficient to evaporate under the conditions in which the application of the coating is carried out, leaving a layer of solute on the surface of the granules.
Examples of such solvents are represented by aliphatic alcohols such as ethanol or
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isopropanol, hydrocarbons such as methylene chloride, acetone and their mixtures.
The coating application process can be carried out in a suitable apparatus commonly used in the preparation of pharmaceutical formulations and preferably in a fluidized bed and in a tank provided with a dip tube.
The final size of the granules is preferably between 800 and 1000 μm.
The granules thus coated, containing, for example, from 40 to 150 mg of active principle, preferably approximately 60 mg, are finally included in a unit dosage form, preferably consisting of a hard gelatin capsule.
The final pharmaceutical composition, which can be administered orally, can nevertheless be in any solid dosage form, generally consisting of a tablet or capsule.
A third aspect of the invention finally relates to a therapeutic method for the treatment of cerebrovascular insufficiency, which consists in administering a solid pharmaceutical composition for oral use prepared according to the invention.
We will now describe, by way of nonlimiting example, a process for the preparation of said composition.
The amounts of components indicated in the examples are used for the preparation of 10,000 capsules.
EXAMPLE 1 Preparation of controlled-release granules by a process for applying the reserve from a mixture of powdered components
To 1.680 kg of inert granules, placed in a stainless steel tank and impregnated with a hydro-alcoholic solution of 5% polyvinylpyrrolidone, a mixture is applied, in small portions and with stirring.
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consisting of 600 g of vinburnine, 789 g of talc and 676 g of tartaric acid.
At the end of the operation, the granules are dried and sieved to select those having a correct size, between 841 and 1100 micrometers.
On the microgranules thus prepared, placed in a tank rotating at an appropriate speed, the retarding membrane solution consisting of EudragitOL in acetone solution is sprayed several times.
EMI7.1
At the end of the application, the granules are dried and / or sieved by suitable techniques.
The release profile is determined as described below.
Finally, the gelatin capsules are filled with an automatic encapsulating machine.
EXAMPLE 2 Preparation of the real-release granules by a process for applying the reserve from a suspension of the components in the binding vehicle
1.680 kg of inert granules, placed in a fluidized bed, are gradually coated with the reserve layer by applying a paraffinized suspension composed of 600 g of vinburnine, 789 g of talc, 676 g of tartaric acid, in dispersion in a 2.5% PVP hydroalcoholic solution.
The amount of substance dispersed in the
EMI7.2
binder solution is equal to 30% w / v.
After the application of the reserve layer, the granules are dried in a current of hot air, they are sieved to select those of correct size, they are replaced in the fluidized bed and they are coated with the release-regulating membrane in spraying
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Eudragit # L in 6% acetone / isopropanol solution.
The required amount of Eudragit # L dry substance is around 101 g for the doses indicated.
At the end of the application, the granules are dry and sieved by suitable techniques.
The release profile is determined as described below.
Finally, hard gelatin capsules are filled with an automatic encapsulating machine.
Unit composition of caosules dosed at 60 mc of active ingredient
EMI8.1
<tb>
<tb> Vinburnine <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Tartaric acid <SEP> <SEP> 67, <SEP> 6 <SEP> mg
<tb> Polymer <SEP> methacrylic <SEP> anionic <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 9, <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 81, <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> <SEP> stearic acid <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Inert <SEP> microgranules <SEP> compounds
<tb>
of sucrose and corn starch 168.0 mg Release profile noted with the formulation prepared according to Example 1
Operating conditions: extraction in artificial gastric juice according to a method indicated in USP XXI, using a paddle rotating at 125 rpm.
Release results in cumulative percentage compared to content:
1:39, 74
4:72:06 a.m.
8 h 97, 14
The bioavailability of the pharmaceutical composition which is the subject of the invention, in the form
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of a dosage unit consisting of a 60 mg capsule of vinburnine ,. has been evaluated in humans compared to an immediate release composition, commonly marketed, consisting of a capsule containing 20 mg of active principle.
The study was conducted on 8 healthy adult volunteer subjects, ages 22 to 39, according to a crossover scheme, with random distribution.
The nominal administration dose was 60 mg of active ingredient taken by ingestion of a single capsule of the delayed release composition and three capsules of the rapid release composition.
The frequency of administration was 60 mg every 12 hours and the duration of treatment for one
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week for each type of composition, until reaching equilibrium conditions (steady state).
The blood sample used to determine the concentration of the active principle has been carried out on fasted subjects since the previous evening, at the following times from 8 am (To): 0, 1, 2,4, 6 , 8, 10.12.
The heparin E blood samples, as soon as they were collected, were centrifuged and the plasma stored by freezing at -20 ° C. until the determination of the content of active principle, carried out by fluorodensitometry, after separation by thin layer chromatography.
The average plasma concentrations obtained under the described experimental conditions, expressed in ng. 1 as a function of time, and the main pharmacokinetic parameters, deduced from the plasma concentrations, are illustrated in Tables 1 and 2 with respect respectively to vinburnine and its main circulating metabolite.
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TABLE 1: Plasma kinetics of vinburnine in humans (n = 8) at steady state following oral administration of equal doses (60 mg every 12 h for a week) of vinburnine in capsules of 20 mg quick release and vinburnine in 60 mg delayed release capsules.
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<tb>
<tb>
Compositions <SEP> Number <SEP> Plasma <SEP> concentration <SEP> (nglml <SEP> of <SEP> vinburnine <SEP> C <SEP> T
<tb> from <SEP> (X + E. <SEP> T.) <SEP> to <SEP> various <SEP> time <SEP> max <SEP> max
<tb> subjects <SEP> To <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> (ng / ml) <SEP> (h)
<tb> <SEP> capsule of <SEP> X <SEP> 33 <SEP> 125 <SEP> 129 <SEP> 62 <SEP> 34 <SEP> 18 <SEP> 14 <SEP> 12 <SEP> 162.25 <SEP> 1.5
<tb> vinburnine <SEP> 8
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> ¯E.T. <SEP> 10.25 <SEP> 29.3 <SEP> 23 <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP> 9.19 <SEP> 6.71 <SEP> 8.13 <SEP> 7.07 <SEP> 2, 03 <SEP> 0.19
<tb> Time capsule <SEP> X <SEP> 28 <SEP> 32 <SEP> 59 <SEP> 66 <SEP> 49 <SEP> 33 <SEP> 24 <SEP> 20 <SEP> 73. <SEP> 38 <SEP> 2. <SEP> 38
<tb> from <SEP> vinburnine <SEP> 8
<tb> 60 <SEP> mg <SEP> ¯ <SEP> E.T.
<SEP> 8.13 <SEP> 7.8 <SEP> 9.19 <SEP> 14.5 <SEP> 11.6 <SEP> 8.13 <SEP> 6.71 <SEP> 7.07 <SEP > 12.42 <SEP> 0.37
<tb>
E. T. = Standard deviation C = Plasma concentration of vinburnine in nanograms / milliliter (ng. Ml-1) corresponding to time T
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T = Time during which the maximum maximum plasma concentration of vinburnine was observed
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TABLE 2: Plasma kinetics of the main metabolite in humans (n = 8) at steady state following the oral administration of equal doses (60 mg every 12 h for a week) of vinburnine capsules 20 mg quick release and vinburnine in 60 mg delayed release capsules.
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<tb>
<tb>
Compositions <SEP> Number <SEP> Plasma <SEP> concentration <SEP> (ng / ml) <SEP> of the <SEP> metabolite <SEP> C <SEP> T
<tb> from <SEP> main <SEP> (X¯E.T.) <SEP> to <SEP> various <SEP> time <SEP> max <SEP> max
<tb> subjects <SEP> To <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> (ng / ml) <SEP> (h)
<tb> <SEP> capsule of <SEP> X <SEP> 70 <SEP> 317 <SEP> 428 <SEP> 278 <SEP> 159 <SEP> 112 <SEP> 81 <SEP> 56 <SEP> 471 <SEP > 1.5
<tb> vinburnine <SEP> 8
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> + E. <SEP> T. <SEP> 23 <SEP> 71 <SEP> 49 <SEP> 45 <SEP> 34 <SEP> 31 <SEP> 26 <SEP> 20 <SEP> 42 <SEP> 0, <SEP> 19
<tb> Time capsule <SEP> X <SEP> 105 <SEP> 129 <SEP> 190 <SEP> 235 <SEP> 158 <SEP> 116 <SEP> 87 <SEP> 68 <SEP> 244 <SEP> 3
<tb> from <SEP> vinburnine <SEP> 8
<tb> 60 <SEP> mg <SEP> + E. <SEP> T. <SEP> 25 <SEP> 22 <SEP> 17 <SEP> 40 <SEP> 30 <SEP> 25 <SEP> 28 <SEP> 18 <SEP> 36 <SEP> 0.
<SEP> 38
<tb> E. <SEP> T. <SEP> = <SEP> Standard deviation
<tb>
C = Plasma concentration of the main metabolite in nanograms / milliliter max-1 (ng. Ml) corresponding to the time T T = Time during which the maximum plasma concentration of the main metabolite was observed
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From the analyzes of the results relating to the plasma kinetics of vinburnine, it is found that, following the administration of the delayed-release composition, a considerable decrease in the peak plasma concentration is observed and a prolongation of absorption, which results in a better balance of the minimum concentration in the nycthemeral period.
The bioavailability of the delayed-release composition compared to the rapid-release composition was estimated by comparing the time and concentration coordinates of the plasma peaks (Tables 1 and 2) and comparing the underlying areas to the respective plasma concentration curves (AUC), calculated by the trapezoid method (Table 3).
The stability of therapeutic coverage was determined by examining the plasma concentrations
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ques minimum (C.) and the magnitude of the variation of the m1n concentrations, expressed by the ratio between the maximum and minimum concentrations (Cmax / C.), between two successive administrations (Table 3).
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TABLE 3: Relative bioavailability of vinburnine 20 mg fast-release capsules and 60 mg capsules delayed-release in humans (n = 8).
Average of the maximum (C) and minimum plasma concentrations and their ratio (Cmax / Cmin) and average of the AUCs (maximum areas underlying the curves of plasma concentration of the active ingredient and its metabolite).
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<tb>
<tb>
Compositions <SEP> Number <SEP> Vinburnine <SEP> Main metabolite <SEP>
<tb> of
<tb> subjects <SEP> Cmax <SEP> Cmax <SEP> Cmax <SEP> AUC <SEP> Rapp. <SEP> CmaX <SEP> Cmin <SEP> Cmax <SEP> AUC <SEP> Rappng / ml <SEP> ng / ml <SEP> Cmin <SEP> ng / ml.h <SEP> AUC <SEP> ng / ml <SEP> ng / ml <SEP> Cmin
<tb> Capaule <SEP> X <SEP> 162.25 <SEP> 23 <SEP> 21.18 <SEP> 602.50 <SEP> 471 <SEP> 63 <SEP> 36.49 <SEP> 2 <SEP > 308.75
<tb> vinburnine <SEP> 8
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> ¯E.T. <SEP> 22.03 <SEP> 7.65 <SEP> 9.67 <SEP> 138.14 <SEP> 42 <SEP> 22 <SEP> 26 <SEP> 386.38
<tb> 0.83 <SEP> 0.75
<tb> Time capsule <SEP> X <SEP> 73.38 <SEP> 24 <SEP> 5.86 <SEP> 499.88 <SEP> 244 <SEP> 87 <SEP> 4.12 <SEP> 1 <SEP> 721.25
<tb> from <SEP> vinburnine <SEP> 8
<tb> 60 <SEP> mg <SEP> ¯E.T. <SEP> 12.42 <SEP> 7.2 <SEP> 1.69 <SEP> 104.91 <SEP> 36 <SEP> 21 <SEP> 0.99 <SEP> 289.86
<tb>
E.
T. = Standard deviation C = Maximum plasma concentration recorded
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C. = Minimum plasma concentration recorded mln Rapp. AUC = Ratio between the average AUC of the delayed-release composition and that of the rapid-release composition.
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Analysis of the results presented in Table 3 confirms that the administration of the composition of vinburnine in microgranules with delayed release considerably reduces the variation in the plasma concentrations both of the active principle and of its metabolite.
The estimation of the relative bioavailability by comparison of AUCs reveals a loss of bioavailability of the composition in delayed release microgranules, as is moreover frequently observed with this type of formulation.
Furthermore, such a loss of bioavailability is very low, its values remaining below 20%.
All the results obtained confirm however either the interest of the composition which is the subject of the invention, or the interest of a therapeutic method for the treatment of cerebrovascular disorders by the administration of such a formulation. , which maintains plasma concentrations sufficient to induce the desired pharmacological response, longer and in a more stable and better balanced manner than a conventional formulation.