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Verfahren zur Darstellung von IsopropylalkylbarbitmrsäureM.
Der einfachste Weg zur Darstellung von Dialkylbarbitursäuren, welcher in der Kondensation von Dialkyhnalonestern mit Harnstoff besteht, kann für die Gewinnung von Isopropylalkylbarbitursäuren nicht besehritten werden. Führt man nämlich in den Malonester die Isopropylgruppe ein, so gelingt es nicht, den leicht erhältlichen Monoisopropylmalonester weiter zu alkylieren. (E. Fischer und A.
Dilthey, Ann., 335, [1904], S. 337. ) Verfährt man umgekehrt, indem man eine von Isopropyl verschiedene Alkyl- gruppe zuerst in den Malonester einführt und hernach auf das erhaltene Reaktionsgemiseh, wie es üblich ist, Isopropylhalogenid einwirken lässt, so ist das Endprodukt der Alkylierung für die technische Gewinnung von Isopropylalkylbarbitursäuren vollständig ungeeignet, denn bei der Einführung von zwei verschiedenen Alkylresten entsteht ein Gemisch mannigfache Substitutionsprodukte, deren Trennung nur unter erheblichen Schwierigkeiten und grossen Materialverlusten gelingt.
Eine zweite Methode zur Gewinnung der Dialkylbarbitursäuren besteht in der Wechselwirkung zwischen barbitursaurem Silber und Alkyljodiden (Conrad und Guthzeit, Ber., 14, [1881], S. 1643 ; 15, [1882], S. 2849). Dieses Verfahren ist wegen seiner Kostspieligkeit sowie wegen der wenig befriedigenden Ausbeuten, die damit erreicht werden, für die technische Verwertung gleichfalls nicht brauchbar.
Durch das D. R. P. Nr. 144432 ist ein Verfahren zur Darstellung der CC-Dialkylbarbitursäuren bekannt geworden, welches darin besteht, dass man C-Monoalkylbarbitursäuren mit Alkylierungsmitteln behandelt. Für die Herbeiführung der Umsetzung wird gemäss den Beispielen der Beschreibung in verschlossenen Gefässen bei einer den Siedepunkt des Alkylierungsmittels erheblich übersteigenden Temperatur gearbeitet. Von der Alkylierung der Monoisopropylbarbitursäure ist daselbst nicht die Rede, es wird nur die Einführung der Methyl-oder Äthylgruppe in die Äthyl-bzw. Methylbarbitursäure erläutert.
Wie sich die Isopropylbarbitursäure bei der Alkylierung verhalten wird, ist daher aus der erwähnten Patentschrift nicht zu entnehmen. Die eingangs erörterten Erfahrungen bei der Alkylierung des Monoisopropylmalonesters (E, Fischer und A. Dilthey, 1. c.) liessen einen Erfolg des Versuches, eine Alkylgruppe in die Isopropylbarbitursäure einzuführen, nicht erwarten.
Demgegenüber wurde nun gefunden, dass man aus der leicht erhältlichen Monoisopropylbarbitursäure durch Alkylierung ohne Anwendung geschlossener Gefässe bei Temperaturen, die den Siedepunkt des Alkylierungsmittels nicht übersteigen, mit guter Ausbeute zu den Isopropylalkylbarbitursäuren gelangen kann.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich derart, dass man auf die Alkaliverbindungen der Monoisopropylbarbitursäure Alkylhalogenid bei niederer Temperatur ohne Anwendung von Druck einwirken lässt.
Die Isopropylalkylbarbitursäuren sollen zu therapeutischen Zwecken Verwendung finden.
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Natronlauge gelöst. Hernach werden 150 Gewichtsteile Methyljodid zugesetzt und das Reaktionsgemisell 24 Stunden im Wasserbad von 400 unter emulgierendem Rühren erwärmt. Die abgeschiedene Isopropylmethylbarbitursäure wird nach dem Erkalten abgesaugt und durch Kristallisation aus Alkohol gereinigt.
Die Isopropylmethylbarbitursäure bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 186-187 . Sie ist schwer löslich in Wasser, ziemlich löslich in Alkohol, besonders in der Wärme.
Beispiel 2 : 170 Gewichtsteile Isopropylbarbitursäure werden mit 500 Gewichtsteilen Wasser
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Nach erfolgter Lösung setzt man 130 Gewichtsteile Allylbromid hinzu und verrührt emulgierend bei einer inneren Temperatur von etwa 25 . Die Reaktion ist anfänglich von einer geringen Wärmeentwicklung begleitet. Nach 12 Stunden ist die Reaktion beendet. Die von abgeschiedener Isopropylallylbarbitursäure dünnbreiige Masse wird nach gutem Abkühlen abgesaugt. Die Ausbeute beträgt über 80% der theoretisch berechneten Menge.
Durch einmaliges Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol wird die Isopropylallylbarbitursäure rein, in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 137-1380 erhalten. Die Verbindung
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Verbindung löst sich in kalter, verdünnter Natronlauge und wird aus ihrer alkalischen Lösung durch Ansäuern unverändert abgeschieden.
Beispiel 3 : 170 Gewichtsteile Isopropylbarbitursäure werden mit 450 Gewichtsteilen Wasser übergossen und durch Zusatz von 135 Gewichtsteilen 30% iger Natronlauge in Lösung gebracht. Hernach fügt man 130 Gewichtsteile Isopropylbromid hinzu und erwärmt so lange unter Rühren am Rückfluss im Wasserbad auf 55-60'bis das Isopropylbromid verschwunden ist. Die ausgeschiedene, rohe Diisopropylbarbitursäure wird nach dem Erkalten abgesaugt. Zu ihrer Reinigung wird sie in eiskalter, verdünnter Natronlauge gelöst und die filtrierte Lösung unter Eiskühlung mit Kohlensäure gesättigt. Die dadurch entstandeneFällul1gwird abgesaugt und aus, mit Essigsäure anges uertemAlkohol umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise farblose, glänzende Kristalle, die erst über 230 unter Zersetzung schmelzen.
Die Diisopropylbarbitursäure ist sehr schwer löslich in Wasser, etwas löslich in Alkohol und unverändert
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Process for the preparation of isopropylalkylbarbitmic acid M.
The simplest way to prepare dialkyl barbituric acids, which consists in the condensation of dialkyl alcohol esters with urea, cannot be used for the production of isopropyl alkyl barbituric acids. If the isopropyl group is introduced into the malonic ester, it is not possible to alkylate the readily available monoisopropyl malonic ester further. (E. Fischer and A.
Dilthey, Ann., 335, [1904], p. 337.) If one proceeds in reverse, by first introducing an alkyl group other than isopropyl into the malonic ester and then allowing isopropyl halide to act on the resulting reaction mixture, as is customary, Thus the end product of the alkylation is completely unsuitable for the industrial production of isopropylalkylbarbituric acids, because the introduction of two different alkyl radicals results in a mixture of various substitution products, which can only be separated with considerable difficulty and great material losses.
A second method for obtaining dialkyl barbituric acids consists in the interaction between silver barbiturate and alkyl iodides (Conrad and Guthzeit, Ber., 14, [1881], p. 1643; 15, [1882], p. 2849). Because of its costly nature and because of the unsatisfactory yields that can be achieved with it, this process is likewise unsuitable for industrial use.
A process for the preparation of CC-dialkylbarbituric acids has become known through D.R.P. No. 144432, which consists in treating C-monoalkylbarbituric acids with alkylating agents. To bring about the reaction, according to the examples of the description, work is carried out in closed vessels at a temperature which significantly exceeds the boiling point of the alkylating agent. There is no mention of the alkylation of monoisopropylbarbituric acid there; only the introduction of the methyl or ethyl group into the ethyl or. Methylbarbituric acid explained.
How the isopropylbarbituric acid will behave in the alkylation cannot therefore be inferred from the patent mentioned. The experience discussed at the beginning with the alkylation of the monoisopropylmalonic ester (E, Fischer and A. Dilthey, 1. c.) Did not lead to the expectation that the attempt to introduce an alkyl group into isopropylbarbituric acid would be successful.
In contrast, it has now been found that the readily available monoisopropylbarbituric acid can be obtained in good yield by alkylation without using closed vessels at temperatures which do not exceed the boiling point of the alkylating agent.
The process is carried out in such a way that the alkali metal compounds of the monoisopropylbarbituric acid alkyl halide are allowed to act at a low temperature without the application of pressure.
The isopropylalkylbarbituric acids are said to be used for therapeutic purposes.
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Sodium hydroxide solution dissolved. Then 150 parts by weight of methyl iodide are added and the reaction mixture is heated for 24 hours in a water bath of 400 with emulsifying stirring. The separated isopropylmethylbarbituric acid is filtered off with suction after cooling and purified by crystallization from alcohol.
Isopropylmethylbarbituric acid forms colorless crystals with a melting point of 186-187. It is sparingly soluble in water, fairly soluble in alcohol, especially when heated.
Example 2: 170 parts by weight of isopropyl barbituric acid are mixed with 500 parts by weight of water
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When the solution is complete, 130 parts by weight of allyl bromide are added and the mixture is stirred in an emulsifying manner at an internal temperature of about 25. The reaction is initially accompanied by a small amount of heat. The reaction has ended after 12 hours. The thin-pulpy mass of isopropylallylbarbituric acid which has separated out is filtered off with suction after cooling down thoroughly. The yield is over 80% of the theoretically calculated amount.
A single recrystallization from dilute alcohol gives pure isopropylallylbarbituric acid, in the form of colorless crystals with a melting point of 137-1380. The connection
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Compound dissolves in cold, dilute sodium hydroxide solution and is separated out unchanged from its alkaline solution by acidification.
Example 3: 170 parts by weight of isopropylbarbituric acid are doused with 450 parts by weight of water and brought into solution by adding 135 parts by weight of 30% strength sodium hydroxide solution. 130 parts by weight of isopropyl bromide are then added and the mixture is heated to 55-60 ° under reflux in a water bath with stirring until the isopropyl bromide has disappeared. The precipitated, crude diisopropylbarbituric acid is filtered off with suction after cooling. To clean it, it is dissolved in ice-cold, dilute sodium hydroxide solution and the filtered solution is saturated with carbon dioxide while cooling with ice. The resulting precipitate is filtered off with suction and recrystallized from alcohol acidified with acetic acid.
In this way, colorless, glossy crystals are obtained which only melt with decomposition above 230.
Diisopropylbarbituric acid is very sparingly soluble in water, somewhat soluble in alcohol and unchanged
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