AT505727A1 - Verfahren zur diagnose des metabolischen syndroms - Google Patents
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Description
- 1 - c c c o o « C< o C ec © ci © e o < © © © o © Cl © r r © r © c < CO o cc co o c © Ο Ο o c © O © © © o C <:. © © c c o r ©
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Diagnostizierung des metabolischen Syndroms.
Das metabolische Syndrom ist durch eine Gruppe metabolischer Risikofaktoren gekennzeichnet, einschließlich abdominaler Fettsucht, atherogener Dyslipidämie (erhöhte Plasmaspiegel von Gesamt- und LDL-Cholesterin, Triglyceriden und freien Fettsäuren), erhöhtem Blutdruck, Insulinresistenz oder zu einer erhöhten Plasma-Glucose führende Glucose-Intoleranz und prothrombotische und proinflammatorische Zustände (5) . Patienten mit metabolischem Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit und andere atherosklerotische Leiden (wie Schlaganfall und periphere Gefäßerkrankung) und Typ 2-Diabetes. Man schätzt, dass über 50 Millionen US-Amerikaner (mit zunehmendem Vorkommen) an metabolischem Syndrom leiden.
Die Pathogenese des metabolischen Syndroms ist multifaktoriell und polygen; eine lange Liste von Lebensstil- und genetischen Parametern, die letztlich zu den oben beschriebenen Stoffwechselkrankheiten führen, wurde zusammengetragen. Zu diesen zählen eine sitzende Lebensweise, ein Mangel an körperlicher Bewegung, übermäßige Aufnahme von Fett in der Kost und dessen Zusammensetzung sowie mehrere Gene, die den Glucose- und Lipoprotein-Stoffwechsel beeinflussen. Mehrere Erblichkeitsuntersuchungen zeigten eine wichtige Rolle der genetischen Prädisposition für das metabolische Syndrom, obwohl die Zusammenhänge ziemlich schwach waren und die Replikation der Untersuchungsergebnisse schlecht war. Außerdem weisen jüngste Daten auf eine modulierende Wirkung von Gen-Nahrungsmittel-Wechselwirkun-gen auf das Risiko des Eintretens des metabolischen Syndroms und therapeutische diätetische Interventionen hin.
Anderseits ist aufgrund des Mehrfachrisikos nicht nur das Risiko, an metabolischem Syndrom zu erkranken, schwer abschätzbar, sondern es sind auch seine Diagnose und seine Progression wegen der großen Anzahl von Parametern, die einen Einfluss auf den Patienten mit metabolischem Syndrom haben, mit großen Schwierigkeiten behaftet. Das Syndrom beginnt mit Fettsucht und/oder Insulin-Resistenz. In den frühen Stadien sind die Stoffwechsel-Risikofaktoren (wie erhöhtes apoB, erhöhte Triglyceride, hohes kleines LDL, niedriges HDL, erhöhte Glucose, erhöhter Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1, erhöhtes Fibrinogen, erhöhter Faktor VII, erhöhte inflammatorische Zytokine, vaskulä- j nachgereicht - 2 - e e o c e © c c O o r r c o 06 C c © r. 0 OOCC ® c r-fC c O CG c © ro c e o c © O CO So O 0 c e © ^ o 0 P , 06 o © c re Dysfunktion und Gefäßentzündungen usw.) oft nur marginal erhöht, doch im Laufe der Zeit, insbesondere wenn die Fettsucht zunimmt und andere erschwerende Faktoren beteiligt werden, nehmen die Risikofaktoren beträchtlich zu. Daher besteht auf diesem Gebiet ein großer Bedarf an einem verlässlichen Diagnose-Marker für das metabolische Syndrom, welcher gut mit der Krankheit kof-reliert und welcher eine einfache Diagnose auch für eine große Anzahl von Patienten oder potentielle Patienten, die gescreent werden sollen, ermöglicht.
Die multifaktorielle Natur des metabolischen Syndroms hat zu einer komplexen Arzneimittel-Therapie geführt, die zu einer Polypharmazie führte (6). Es besteht daher ein wachsendes Interesse an therapeutischen Strategien, die auf Mehrfachrisiko-Faktoren wirksamer abzielen. Diagnose-Marker spielen oft auch eine wesentliche Rolle bei der Entstehung und Progression der Krankheit selbst. Daher ist jeder neue und verlässliche Marker, der gut' mit der Krankheit korreliert, auch ein Ziel für eine therapeutische Intervention zur Bekämpfung des metabolischen Syndroms.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Diagnostizierung des metabolischen Syndroms vorzusehen. Gemäß einem bevorzugten Ziel sollte dieses Verfahren eine überlegene Diagnose-Methode ermöglichen, die leicht anwendbar und für automatisiertes Testen auch für eine große Anzahl von Proben adaptierbar ist.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Diagnostizierung des metabolischen Syndroms durch Bestimmen des Afamin-Gehalts in einer Probe einer Körperflüssigkeit oder in einer Gewebeprobe, wobei das metabolische Syndrom diagnostiziert wird, wenn der Afamin-Gehalt in der Probe im Vergleich zum Afa-min-Gehalt in einer Probe von einer Person, die kein metabolisches Syndrom hat, erhöht ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglichte eine signifikante und überraschende Korrelation zwischen dem Molekular-Marker Afamin und dem metabolischen Syndrom ein einfaches und verlässliches Diagnose-System für das metabolische Syndrom. Transgene Mäuse, die das humane Afamin-Gen über-exprimieren, zeigten signifikant erhöhte Serum-Konzentrationen mehrerer für das metabolische Syndrom bezeichnender Parameter beim Vergleich mit Wildtyp-Kontroll-Mäusen. Afamin wurde auch in großen klinischen Studien als signifikanter Marker verifiziert, 3 e c © < o c c c 6 C er· e o ee o • © o © ©©c© © O © © © © © © © o © © © © © o c o © © c c wodurch auch der hohe Voraussagewert erhöhter Afamin-Konzentra-tionen für die Manifestation des metabolischen Syndroms bei einer großen Gruppe von Patienten klar bewiesen wurde. Mit der vorliegenden Erfindung wird der Zusammenhang erhöhter Afamin-Konzentrationen mit den meisten bekannten Parametern des metabolischen Syndroms vorgesehen, was Implikationen sowohl für die prädiktive Diagnose als auch für die Therapie des metabolischen Syndroms hat.
Afamin ist ein 87 kDa-Protein, das zur Albumin-Gruppe gehört und vieles, sowohl strukturell als auch hinsichtlich der Biochemie, mit den Proteinen dieser Gruppe gemeinsam hat, wie z.B. mit humanem Serumalbumin (HSA) humanem [alpha]-Fetoprotein (AFP) oder humanem Vitamin-D-bindendem Protein. Afamin wurde bereits geklont und sequenziert und ist daher auch in rekombinanter Form erhältlich (WO 95/27059). Afamin ist ein Glykoprotein, das vor allem aus der Leber stammt und in den Blutkreislauf sezerniert wird. Es zeigte sich, dass Afamin reichlich in Plasma und anderen Körperflüssigkeiten, wie Follikelflüssigkeit, Zerebrospinal-und Samenflüssigkeit vorkommt. Abgesehen von seinen Sequenz-Homologien mit Albumin ist wenig über die Funktion von Afamin bekannt. Es wurde die Möglichkeit besprochen, dass Afamin Sterol-Bindungsstellen hat, jedoch vermutlich nicht Actin bindet. Infolge der bestehenden, jedoch nicht überwältigenden Ähnlichkeit zwischen Afamin und Albumin wird bezweifelt, dass diese Proteine dieselben Liganden binden. Es wurde auch in vitro und in vivo gezeigt, dass es Vitamin E-bindende Eigenschaften besitzt (2).
Die Verwendung von Afamin zur Bestimmung der Fruchtbarkeit von Säugern wurde in der WO 01/01148 Al beschrieben. Afamin wurde auch als bemerkenswert signifikanter Tumor-Marker für Tumoren der Fortpflanzungsorgane identifiziert (W02006/079136 A) .
Im Jahr 1994 wurde Afamin als das vierte Mitglied der Human-Albumin-^Gen-Familie entdeckt, welche - wie zuvor erwähnt - Albumin, AFP-Fetoprotein und Vitamin D-bindendes Protein inkludiert. Alle vier Gene kartieren in der Chromosomen-Region 4qll-q22. Afamin ist ein humanes Plasma-Glykoprotein mit einem 15% Kohlehydrat-Gehalt und 55% Aminosäuresequenz-Ähnlichkeit mit Albumin. Afamin ist auch als alpha-Albumin, wie bei der Ratte beschrieben, oder als alpha-lT-Glykoprotein bekannt.
Bei der Ratte beginnt die Expression von Afamin bei der Geburt und wird bei erwachsenen Tieren weiterhin produziert. Die
- 4 - o c
ο c ο e c C o c CO c oo o c c rcc o oeeo o © ß c co c c ^ ^ Ο O © © f ' CV- C 0 OO © © o c c c ( ο o c r r c © c ( mittlere Plasma-Konzentration von humanem Afamin wurde als zwischen 30 pg/ml und 74 pg/ml liegend berichtet. Messungen in Gefäß- und erstmals in extra-vaskulären Körperflüssigkeiten zeigten ein sehr reichliches Vorkommen, insbesondere in Plasma und Follikel-Flüssigkeit (Tabelle 1). Körperflüssig'keit Afamin (pg/ml) (Mittelwert ± SA)
Plasma 61,5 ± 13,2
Zerebrospinalflüssigkeit 0,187 ± 0,125 Samenflüssigkeit 0,566 ± 0,305
Follikelflüssigkeit 37,6 ± 14,4
Tabelle 1: Konzentrationen von Afamin in Plasma und extravaskulären Körperflüssigkeiten (1, 2) .
Signifikante Korrelationen zwischen Afamin in Plasma und Follikel- sowie Zerebrospinal-Flüssigkeit wurden festgestellt (1) . Afamin besitzt Tokopherol (Vitamin E)-bindende Eigenschaften. Diese in vitro-Untersuchungsergebnisse von Afamin wurden durch rekombinantes Afamin, das in transient transfizierten COS-l-Zellen exprimiert war, und durch ex vivo-Beweise eines Zusammenhangs zwischen Afamin und Vitamin E bestätigt (1) . Eine maximal 80% Verdrängung von Tokopherol wurde durch Inkubieren von 2 μΜ Afamin, 60 μΜ alpha-[14C]Tokopherol mit 100-fachem Überschuss von nicht markiertem alpha- oder gamma-Tokopherol erreicht, was darauf hindeutet, dass Afamin nicht nur für alphasondern auch für gamma-Tokopherol spezifisch ist. Daher wurde Afamin als Vitamin E-bindendes Protein bezeichnet.
Weiters wurden zwei Bindungsstellen mit verschiedener Affinität von Afamin für Vitamin E (KDi =6,3 μΜ, KD2 = 22 μΜ) beschrieben. Wenn beide Stellen aktiviert sind, kann eine maximale Bindung (Bmax) von 18 Molekülen Vitamin E erreicht werden (2). Die putative Afamin-Struktur mit hydrophoben Taschen und Organisation von Domänen und Schleifen („loops") ist jener von Albumin ähnlich. Ein Muster aus Disulfidbrücken, die eine Reihe von neun Doppel-Schleifen bilden, die drei strukturelle Domänen definieren, wurde vorgeschlagen. In Übereinstimmung mit diesem Modell wurde ein Hill-Koeffizient von 1,8 berechnet, was darauf hinweist, dass Afamin Tokopherol-Paare binden könnte. Das Eintreten eines Tokopherol-Moleküls würde dann die Bindung eines weiteren Tokopherol-Moleküls mit hoher Affinität auslösen (2).
Afamin zirkuliert im Plasma vor allem in Lipoprotein-freier Form; eine geringe Fraktion von 13% ist Lipoprotein-verbunden
NACHGEREICHT 5 oeee ( o © © © © © e © c e © © c e © o © ccoo
ο o e ο o © © o © e © © o © © und eluiert in der Größenausschluss-Chromatographie in kleinen, sehr dichten HDL-Fraktionen (1). Da Vitamin E in Plasma fast ausschließlich über Lipoproteine transportiert wird, sind Liganden und folglich eine Funktion von Afamin im Plasma praktisch unbekannt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bestätigt der erhöhte Spiegel von Afamin bei Patienten, von welchen man vermutet, dass sie an metabolischem Syndrom erkrankt sind oder an diesem erkranken werden, diese Diagnose mit hoher Verlässlichkeit. Das heißt, dass erhöhte Afamin-Konzentrationen nicht nur ein bestehendes metabolisches Syndrom diagnostizieren, sondern auch prädiktiv für das entstehen des metabolischen Syndroms in einem späteren Lebensstadium sind. Demgemäß ist eine solche Voraussage auch in der „Diagnose" gemäß der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen. Tatsächlich wurde die Bedeutung von Afamin als molekularer Marker für das metabolische Syndrom in klinischen Studien bestätigt. Der erhöhte Afamin-Gehalt ist vorhanden, wenn er im Hinblick auf den individuellen „gesunden" Afamin-Spiegel des Patienten oder im Vergleich zu einem normalen Spiegel in der Bevölkerung apparent ist. Demnach ist der Arzt der Fachmann, der letztlich entscheidet, ob der Afamin-Spiegel eines bestimmten Patienten erhöht ist (und daher metabolisches Syndrom anzeigt) oder nicht. Je nach der Art der Probe und dem Detektionsverfahren können jedoch auch numerische Ergebnisse verwendet werden, um einen Grenzwert für Serien-Tests zu definieren. Beispielsweise wird gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung der Afamin-Gehalt in der Probe als erhöht angesehen, wenn er um mindestens 10% höher, vorzugsweise um mindestens 30% höher, insbesondere um mindestens 50% höher ist als der Afamin-Gehalt in einer Probe von einer Person, die kein metabolisches Syndrom hat.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird der Afamin-Gehalt in der Probe als erhöht angesehen, wenn er um mindestens 20% höher, vorzugsweise um mindestens 40% höher, insbesondere um mindestens 60% höher ist als der Afamin-Gehalt in einer Probe von einer Person, die kein metabolisches Syndrom hat.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird der Afamin-Gehalt der Probe mit einem geeigneten Afamin-Bestimmungsverfahren bestimmt und - aufgrund eines Vergleichs mit einer Afamin-Referenz - ana- NACHGEREiCI ΤΓ - 6 - : · · · . j · · ··♦· • · · · ·· ··· ·
lysiert, ob das Afamin in der Probe verringert ist oder nicht. Dies kann z.B. durch Vergleichen des Afamin-Gehalts in der Probe mit einem Afamin-Standard, einem Afamin-Referenzwert von einem gesunden Individuum oder von einem Individuum, das nicht an metabolischem Syndrom leidet, erfolgen. Alternativ (oder zusätzlich) wird ein Referenzwert von einem Patienten mit metabolischem Syndrom vorgesehen. Der Referenzwert kann beispielsweise in Form einer oder mehrerer Referenz-Proben, Referenz-Tabellen, Referenz-Kurven oder analoger Mittel, sowie Kombinationen davon vorgesehen werden. Bei der Analyse, ob die Menge in der Probe erhöht ist im Vergleich zu einem „normalen" oder „gesunden" Spiegel (in Bezug auf das metabolische Syndrom) hat der Fachmann eine Reihe von Möglichkeiten. Zum Beispiel einen direkten Vergleich mit veröffentlichten Referenzwerten von Afamin in der Körperflüssigkeit oder im Gewebe. Jedenfalls sieht das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung keine endgültige medizinische Diagnose vor, es sieht einen Afamin-Wert vor für eine Probe mit unbekanntem metabolischem Syndrom-Status oder von einer Person, bei der das Risiko besteht oder vermutet wird, metabolisches Syndrom zu bekommen oder zu haben, im Vergleich zu einem Afamin-Wert einer bestimmten oder virtuellen Probe, für die verifiziert wurde, dass sie metabolisches Syndrom hat oder nicht hat. Die endgültige medizinische Diagnose wird dann - unabhängig von der in vitro-Diagnostizierung oder dem Analyse-Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung - von der individuellen, medizinisch ausgebildeten Person, die zu einer solchen Diagnose berechtigt ist, gegeben.
Oft wird eine Person als eine mit einem normalen Afamin-Spiegel („gesund") angesehen, wenn sie einen Afamin-Spiegel im Serum von 50 bis 70 mg hat. Daher ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform die Person, die kein metabolisches Syndrom hat, eine gesunde Person mit einem Afamin-Gehalt von 50 bis 70 mg, insbesondere 60 mg Afamin pro Liter Blutserum.
Im Laufe der vorliegenden Erfindung wurden auch andere Afa-min-Schwellenwerte, über welchen der Afamin-Spiegel als erhöht angesehen werden muss (und noch immer eine hohe Verlässlichkeit als Marker für das metabolische Syndrom aufweist) bestimmt und mit dem metabolischen Syndrom korreliert. Beispielsweise sind in der im Beispielteil berichteten Studie eine Empfindlichkeit von 80% und von 60% vorhanden für einen Spezifität-Ausschlusswert
NACHGEREICHT 7 ·· · • · · • · ··· • · « ··#·
• · · • ·· • · · • ·· von 60 mg/1 Serum. Daher wird bei bevorzugten Ausführungsformen für das Serum-Testen von Afamin eine Serum-Probe als eine mit erhöhtem Afamin-Gehalt angesehen, wenn der Afamin-Gehalt über 62, Vorzugsweise über 65, mehr bevorzugt über 67,6, insbesondere über 70 mg Afamin pro Liter Blutserum beträgt.
Die quantitativen Afamin-Höhen hängen auch von der Quelle der Probe ab. Natürlich korrelieren die Afamin-Spiegel verschiedener Körperflüssigkeiten und Gewebeproben miteinander und ermöglichen die Diagnose des vorliegenden Verfahrens in einer Vielfalt von Proben verschiedenen Ursprungs (obwohl natürlich die Menge oder Konzentration von Afamin infolge der Art des Pro-ben-Ursprungs verschieden ist). Es ist gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt, die Proben gemäß den Bedürfnissen für eine rasche und verlässliche Diagnose auszuwählen. Daher sind bevorzugte Körperflüssigkeiten oder Gewebeproben ausgewählt aus Blut, Serum, Plasma, Zerebrospinalflüssigkeit, Sperma-Flüssigkeit, Follikelflüssigkeit, Eierstock, Hoden oder Epididymis. Speziell für diese Arten des Proben-Ursprungs wurde die Korrelation von Afamin-Gehalten bestätigt.
Obwohl alle Verfahren zum Bestimmen von Afamin für die vorliegende Erfindung geeignet sind, die eine Unterscheidung zwischen einem normalen und einem verringerten Afamin-Wert ermöglichen, wird der Afamin-Gehalt vorzugsweise mit anti-Afa-min-Antikörpern, insbesondere monoklonalen Antikörpern (mindestens ein monoklonaler Antikörper) bestimmt. Solche Antikörper können einen Detektions-Marker, vorzugsweise einen chromogenen, fluorogenen oder radioaktiven Marker umfassen.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Sets zum Bestimmen der Menge an Afamin in einer Probe einer Körperflüssigkeit oder in einer Gewebeprobe, umfassend Afamin-Detektionsmittel und eine Afamin-Referenz zur Diagnostizierung des metabolischen Syndroms. Sets zum Bestimmen von Afamin sind auf dem Gebiet wohl bekannt (z.B. WO 01/01148 oder WO 95/27059). Vorzugsweise wird die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in die Praxis umgesetzt indem ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung, wie oben beschrieben, angewendet wird.
Unter den üblichen Komponenten solcher Afamin-Bestimmungs-Sets ist der Afamin-Standard spezifisch bevorzugt (z.B. als eine Standard-Vertiefung in einem Mikrotiter-ELISA oder als Standard-
·· ···· · μ - 8 : ·*:·. : ·· · ·· · Μ
Punkt („dot") oder -Fläche auf einem Gen-Chip oder Protein(Antikörper) -Microarray-Chip.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Afamin-reduzierenden Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des metabolischen Syndroms.
Im Laufe der vorliegenden Erfindung schien Afamin nicht nur als verlässlicher diagnostischer Marker auf, sondern erwies sich auch als wichtiges und signifikantes Ziel für die Behandlung des metabolischen Syndroms. Es ist daher möglich, das metabolische Syndrom durch Reduzieren der erhöhten Afamin-Spiegel bei einem Patienten, der am metabolischen Syndrom leidet, zu behandeln. Mittel, die den Afamin-Gehalt in einem Patienten nach Verabreichung reduzieren können („Afamin-reduzierende Verbindungen") sind dem Fachmann bekannt. Spezifisch bevorzugte Afamin-reduzierende Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von metabolischem Syndrom sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Afamin-Antikörpern, Afamin-bindenden Substanzen, Äfamin-Rezepto-ren, Afamin-si-RNA, Afamin-antisense-Nukleinsäuren (DNA, RNA) und Mischungen davon. Insbesondere die si-RNA-Technologie und Afamin-Antikörper sind als Afamin-Reduktionsmittel geeignet. Es ist klar, dass „Afamin-Antikörper" im weiten Sinn verstanden werden und alle polyklonalen oder monoklonalen Antikörper-Präparate, Fragmente von Antikörpern, synthetische Antikörper (einschließlich synthetisch wiederverbundener Antikörper und Fragmente) usw. umfassen (wobei alle natürlich die Afamin-bin-dende Region als wesentliche Komponente aufweisen).
Die vorliegende Erfindung wird weiters anhand der folgenden Beispiele und der Figuren veranschaulicht, ohne jedoch auf diese eingeschränkt zu sein.
Fig. 1 zeigt die positive Korrelation zwischen Afamin-Plas-ma-Konzentrationen und der Anzahl der NCEP-Kriterien (ein Wert >2 wird als diagnostiziertes metabolisches Syndrom angesehen);
Fig. 2 zeigt die positive Korrelation zwischen Afamin-Kon-zentrationen und der zahlenmäßigen Zunahme der NCEP-Kriterien (Delta NCEP) zwischen den Besuchen in den Jahren 1995 und 2000. BEISPIELE: 1. Materialien und Methoden:
Afamin-transgene Tiere. FVB/N-Mäuse, die humanes Afamin überexprimieren, wurden ge- 1 NACHGEREiC! rr • · • ο « · ο© © © © β ·· c e β © © ® · « © · O © ©c e · oe©c © e«eo © r ® ® ο o © © o c ββ· c ee · ¢( - 9 - schaffen, indem ein Konstrukt aus einer humanen Afamin-cDNA und einem Leber-spezifischen Promoter verwendet wurden. Das Konstrukt wurde in männliche Pronuclei fertilisierter Eier Injiziert, die dann in den Uterus von scheinschwangeren Mäusen transferiert wurden. Die putativen Begründer wurden genotypi-siert, und Transgen-positive Tiere wurden mit Wildtyp-Mäusen gezüchtet. Die resultierende Nachkommenschaft wurde bezüglich einer Transgen-Übertragung, Anzahl der Transgen-Integrationen und Kopienzahl untersucht. Homozygote Tiere wurden generiert; 6 transgene Linien mit Kopienzahlen zwischen 3 und 180 wurden erhalten. Die Plasmaspiegel von humanem Afamin erreichten bei diesen Mäusen bis zu 30 mg/1, was äquivalent ist zu etwa 50% Human-Afamin-Plasma-Spiegeln und etwa 6 Mal höher ist im Vergleich zu den endogenen Maus-Afamin-Spiegeln. Bei jungen transgenen Tieren wurde bisher kein sich von Wildtyp-Mäusen desselben genetischen FVB/N-Hintergrund stark unterscheidender Phänotyp bemerkt.
Human-Population-Studien
Um mögliche Ergebnisse, die im transgenen Maus-Modell beobachtet wurden, auch in Human-Populationen zu bestätigen, wurde Afamin in der auf einer großen Population basierenden Bruneck-Studie (3) gemessen und mit jedem gegebenenfalls verfügbaren Pa-rameter/Phänotyp korreliert. Eine Verbindung zwischen Afamin-Plasma-Konzentrationen und diesen Phänotypen in Human-Populationen würde nicht nur die preliminären Mausdaten bestätigen, sondern würde auch eine Kausalität zwischen Afamin und dem entsprechenden klinischen Phänotyp anzeigen und würde daher ein neues prädiktives Werkzeug bei der frühen Diagnose dieser Phäno-typen/Krankheiten vorsehen. Da in der Bruneck-Studie eine lange, über 15 Jahre erfolgte Verfolgung zur Verfügung steht, konnte eine mögliche kausale Rolle von Afamin weiter bestätigt werden.
Die Bruneck-Studie ist eine sehr beachtete, gut phänotypi-sierte Studie, die als eine vorausblickende. Beobachtungsstudie auf Populations-Basis äußerst genau geplant und durchgeführt wurde, wobei die Responder-Rate der eingeladenen Studien-Population extrem hoch war.
Der Entwurf der Studie und der Begutachtungsbereich wurden bereits zuvor im Detail beschrieben (3). Zu Beginn der Studie (im Jahr 1990) umfasste die Studien-Population eine nach Alter und Geschlecht geschichtete Stichprobe aller Einwohner von Bruneck (Provinz Bozen, Italien) im Alter von 40 bis 79 Jahren (125_ nachgereicht - 10 o c ο ο Ο C © Ο Λ Γ < ο ο ο C ο Ο C <·-· ο c ο C © ο
ο ο © ο ο ο C © ο © Ο © Ο Ο (ίι ο g β ο ο ο η C ο © Ο C c © © Γ C
Frauen und 125 Männer in jeder der fünften bis achten Dekade).
Es gab eine Beteiligung von 93,6% unter den eingeladenen Individuen und eine vollständige Datenauswertung bei 919 Probanden. Weitere Untersuchungen, die der Grundlinien-Untersuchung („baseline examination") sehr ähnlich waren, wurden in den Jahren 1995, 2000 und 2005 vorgenommen, was einen Nachuntersuchungszeitraum von 15 Jahren ermöglichte. Alle Teilnehmer gaben eine Einverständniserklärung ab, bevor sie der Studie beitraten.
Geschichte, klinische Evaluierung und Endpunkte.
Demographische Daten, Medikationen (einschließlich Hormontherapie) und Krankengeschichte sowie Atherosklerose-Risikoprofil einschließlich des Rauch- und Trinkverhaltens wurden durch Fragebögen sowie als standardisiertes Interview aufgezeichnet.
Die Ernährung wurde beurteilt, indem ein vom Interviewer verabreichter semiquantitativer Nahrungshäufigkeits-Fragebogen (96 Punkte) verwendet wurde, ähnlich den Versionen des Instrumentariums, das bei anderen epidemiologischen Studien validiert wurde (4) . Körperliche Aktivität in der Freizeit und in der Arbeitszeit wurden durch einen Fragebogen evaluiert.
Alle Teilnehmer wurden einer vollständigen klinischen Untersuchung mit kardiologischer und neurologischer Priorität unterzogen, die kürzlich im Detail beschrieben wurde (3) . Die Endpunkte einer kardiovaskulären Erkrankung bei der Nachuntersuchung waren tödlicher und nicht-tödlicher Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall und transiente ischämische Attacke.
Die selbst berichteten Daten wurden durch Spitalsaufzeichnungen, Totenscheine sowie die Informationen von praktischen Ärzten verifiziert und durch ein genaues Screenen der regionalen Spitals-Datenbank auf interessierende Krankheiten ergänzt.
Scanning-Protokoll und Definition von Ultraschall-Endpunkten
Die inneren (knollenförmigen und distalen Segmente) und die allgemeinen (proximale und distale Segmente) Karotiden wurden beiderseits mittels Ultraschall gescannt (3). Atherosklerotische Läsionen wurden mit zwei Ultraschall-Kriterien identifiziert: (1) Wandoberfläche (Vorsprung in das Lumen oder Rauheit des Arterienrandes) und (2) Wand-Textur (Echogenität) . Der maximale radiale Durchmesser von Plaques wurde in jedem der acht Gefäßsegmente gemessen, wobei der Ultraschall-Strahl durch die Mitte des Gefäßes gerichtet wurde. Scannen wurde an der Grundlinie sowie bei jeder der drei folgenden Untersuchungen vom selben er-
I NACHGEREICHT fahrenen Ultraschall-Spezialisten durchgeführt, jeweils verbündet gegenüber den klinischen und den Labor-Merkmalen der Probanden. Aufgrund der Nachsorge-Evaluierung wurden zwei epidemiologisch und ätiologisch verschiedene. Stadien der Athero-genese unterschieden: (1) Frühe Atherosklerose wurde durch das Auftreten neuer Plaques in zuvor normalen Segmenten definie'rt. (2) Fortgeschrittene Atherogenese wurde angenommen, sofern die relative Zunahme im maximalen Plaque-Durchmesser zwischen 2 Untersuchungen größer war als der doppelte Messfehler des Verfahrens und eine Verengung des Lumens (Stenose) >40% auftrat.
Laboruntersuchungen in der Bruneck-Studie.
Bei der Grundlinien-Untersuchung im Jahr 1990 und den drei Nachuntersuchungen wurden Blutproben aus der vor dem Ellbogen gelegenen Vene genommen, nachdem die Probanden mindestens 12 Stunden lang nüchtern waren und nicht geraucht hatten. Nach dem Zentrifugieren wurde das Plasma bei -70°C gelagert. Das Afamin wurde in Proben aus der Untersuchung aus dem Jahr 1995 wie beschrieben (1) mit einem ELISA gemessen, wobei Affinitäts-gerei-nigter polyklonaler Anti-Afamin-Antikörper mit der Konzentration von 5 pg/ml für die Beschichtung und ein Peroxidase-konjugierter monoklonaler Maus-Antikörper (N13) für die Detektion verwendet wurde. Die polyklonalen Kaninchen- und monoklonalen Maus-Antikörper wurden mittels immunologischer Standard-Techniken nach Immunisierung mit gereinigtem Human-Afamin, das auch als primärer Standard diente, erhalten. Die genaue Protein-Konzentration des primären Standards wurde mittels einer Analyse der Aminosäure-Zusammensetzung bestimmt.
Zu den anderen Variablen, die während der ersten zwei Untersuchungen oder im Zusammenhang mit anderen Nebenprojekten der Bruneck-Studie bereits gemessen worden waren, zählen: Vitamin E, Glucose, HbAlc, Insulin, 2-Stunden-Insulin, Schilddrüsen-Hormone (T2, T4, TSH), Gesamt-, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyceride, Apolipoprotein A-I und B, Lipoprotein (a) und Apolipoprotein(a)-Phänotyp, Oxidiertes LDL, Betakarotin, AT-III, D-Dimer, PT, PTT, Fibrinogen, PAI, Faktor V Leiden, Kalium, Gesamtprotein, Bilirubin, Ferritin, Transferrin, Ceruloplasmin, C-reaktives Protein und Leptin. 2. Ergebnisse
Transgene Tiere. 1 Jahr alte männliche und weibliche Tiere hatten ein signi-
NACHGEREICHT © © © e o c c e © c «* c c r -12- fikant höheres Körpergewicht als im Alter dazu passende Wildtyp-Mäuse. Vor allem waren die Plasmakonzentrationen an Gesamtcholesterin, Triglyceriden und Glucose signifikant erhöht, wogegen das HDL-Cholesterin im Vergleich zu dem Geschlecht nach entsprechende Wildtyp-Tiere des gleichen Wurfs nicht verschieden war (Tabelle 2). Diese vorläufigen Daten'korrelieren mit einer Beteiligung von Afamin an Lipid-Störungen, die in der Folge zu Phänotypen wie Fettsucht, Diabetes und metabolischem Syndrom führen. Körpergewicht (g) Cholesterin (mg/dl) HDL-Cholesterin (mg/dl) Triglyceride (mg/dl) Glucose (mg/dl) Afamin-transgene Mäuse (n=8) 38 +/- 4 186+/-9 95 +/- 6 157+/-15 111 +/-25 Wildtyp- (FVB/N)- Kontrollen (n=8) 32+/-3 154+/-15 102 +/- 21 102+/-11 82+/-15 P <0,01 <0,05 n.s. <0,001 <0,01
Tabelle 2: Körpergewicht und Lipid- und Glucose-Plasmakonzentrationen bei einjährigen nüchternen Afamin-transgenen und Wildtyp-Mäusen desselben FVB/N genetischen Hintergrunds
Bruneck-Studie.
Die Verteilung der Äfamin-Plasmakonzentrationen und zahlreiche demographische und Lebensstil-Parameter, vaskuläre Risikofaktoren und andere Labor-Variablen in der Bruneck-Studie sind in Tabelle 3 gezeigt. Die Evaluierung erfolgte gemäß tertilen Gruppen von Afamin (niedrig, mittel, hoch), die gesamte untersuchte Gruppe bestand aus 826 Individuen. 1 nachgerbcht]
Variable TERTILE GRUPPE FÜR AFAMIN P 1-niedrig 2-mlttel 3-hoch Afamin (mg/l) Median 48,1 61,5 76,2 Bereich 23,1-55,4 55,5-67,6 67,7-137,7 Demographische Variable Alter (Jahre) 57,7111,4 58,0111,2 58,2110,8 0,645 Geschlecht (%) 0,646 Männer 53,1 41,8 55,4 Prämenopausale Frauen 12,0 11,0 3.6 Postmenopausale Frauen 34,9 47,3 41,0 Sozialer Status (%) 0,118 Niedrig 62,9 59,0 61,5 Mittel 24,4 23,4 16,9 Hoch 12,7 17,6 21,6 Lebensstil-Variable, Ernährung und Körperbau Rauchen (Zigaretten pro Tag) 1,9±5,1 2,616,3 3,217,2 0,017 Alkoholkonsum (g/Tag) 23,2±30,8 21,3129,7 26,2132,3 0,249 Körperliche Aktivität(Sport-Bewertung) 2,4±0,9 2,311,0 2,310,8 0,586 Taille-zu-Hüfte-Verhältnis (cm/cm) 0,9110,07 0,9210,07 0,9510,07 <0,001 Body-mass-lndex (kg/m2)§ 23,9±3,4 25,513,3 27,613,9 <0,001 Fettsucht (BMI >30 %) 3,6 10,6 27,3 <0,001 Lipide und Lipoproteine LDL-Cholesterin (mg/dL) 134,6±33,6 149,5137,9 151,9139,0 < 0,001 HDL-Cholesterin (mg/dL) 62,3117,6 59,0115,5 54,2114,3 < 0,001 Triglyceride (mg/dL) 93,5139,7 135,4187,9 167,8187,5 <0,001 Freie Fettsäuren (mmol/L) 0,66410,499 0,67110,510 0,72410,489 0,030 Lipoprotein(a) (mg/dL) 25,0131,2 28,0133,6 25,4132,6 0,321 Apolipoprotein AIV (mg/dL) 14,913,7 14,113,4 13,813,6 0,001 Apolipoprotein AI (mg/dL) 166,2129,7 168,1126,9 162,0125,8 0,066 Apolipoprotein B100 (mg/dL) 102,5125,0 117,6131,3 128,1132,0 <0,001 Vaskularäre Risikofaktoren und andere Labor-Variable Systolischer Blutdruck (mmHg) 141,8118,7 149,4120,6 153,6120,9 <0,001 Diastolischer Blutdruck (mmHg) 84,218,6 87,419,0 89,619,2 <0,001 Hypertonie (%) 54,9 69,6 80,2 <0,001 Glucose, nüchtern (mg/dL) 96,3113,0 101,3124,9 109,3130,3 <0,001 2-h-Glucose (mg/dL) (n=750) 97,2135,4 108,6139,2 130,4169,6 <0,001 Diabetes (%) 4,7 6,6 18,3 <0,001 Hba1c (%) 5,410,4 5,510,7 5,710,9 <0,001 HOMA-IR 2,711,9 3,512,5 5,718,3 < 0,001 Ferritin (pg/L) 1031134 1241136 1741206 <0,001 Creatinin (mg/dL) 0,910,2 0,910,2 1,010,2 0,633 γ-GT (U/L) 25,6120,8 33,4131,6 50,2158,4 < 0,001 hs-CRP (mg/L) 3,517,3 3,015,7 3,214,2 0,004 Fibrinogen (mg/dL) 288,6191,1 288,8171,1 290,4163,2 0,775 Antithrombin ill (%) 97,9110,8 101,4110,2 98,4113,2 0,654 Vitamin-Spiegel Tocopherol (pmol/L) (n=407) 23,418,6 24,9110,0 26,6112,3 0,013 Retinol (pmol/L) (n=409) 2,211,0 2,511,0 2,611,1 0,002 ß-Carotinoide (pmol/L) (n=409) 0,910,8 0,810,7 0,510,4 0,002 Andere Carotinoide (pmoi/L) (n=409) 0,210,3 0,110,2 0,110,1 0,001 25-Hydroxy-Vitainin D (ng/mL) 30,4112,2 32,7112,7 32,6111,9 0,043
Tabelle 3: Verteilung der demographischen und Lebensstil-Parame ter, der vaskulären Risikofaktoren und anderer Labor-Variablen gemäß der Tertil-Gruppe für Afamin (n=826) 14 • · Μ·· · • · « · • ·
In Fig. 1 ist die positive Korrelation zwischen Afamin-Plas-makonzentrationen und der Anzahl der NCEP-Kriterien gezeigt. Ein Wert >2 wird bei diesem Ansatz als Diagnose eines metabolischen Syndroms angesehen. Diese Korrelation zeigt deutlich den hohen prädiktiven Wert von erhöhten Afamin-Konzentrationen für die Manifestation des metabolischen Syndroms.
In Fig. 2 ist die positive Korrelation zwischen Afamin-Konzentrationen und der zahlenmäßigen Zunahme der NCEP-Kriterien (Delta-NCEP) zwischen den Besuchen im Jahr 1995 und im Jahr 2000 gezeigt. Dies ist noch ein stärkeres Argument für die kausative Rolle der Afamin-Konzentrationen für das Entstehen des metabolischen Syndroms und bestätigt auf elegante Weise die Ergebnisse unserer Daten von transgenen Tieren.
Diese Ergebnisse zeigen nicht nur einen Zusammenhang von Afamin mit wesentlichen Parametern des metabolischen Syndroms, sondern, gestützt von den transgenen Maus-Daten, eine kausale Rolle von Afamin für das Entstehen dieser epidemischen Erkrankung. Die vorliegenden Daten bestätigen daher ein hohes diagnostisches Potential für Afamin zur Voraussage des metabolischen Syndroms. Demnach hat die vorliegende Feststellung des Zusammenhangs erhöhter Afamin-Konzentrationen mit den meisten bekannten Parametern des metabolischen Syndroms Implikationen sowohl für die prädiktive Diagnose als auch für die Therapie. Die angedeutete funktionelle Rolle von Afamin im Lipid-/Lipoprotein- und Glucose-Metabolismus zeigt, dass dieses Protein ein spannendes neues Hauptziel für eine therapeutische Intervention zur Bekämpfung des modernen epidemischen metabolischen Syndroms ist.
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- 15 - Ο (' c ο tors of asymptomatic extracranial carotid artery atherosclero-sis. A population-based study. Arterioscler Thromb 13:661-668. 4. Rimin, E.B., Giovannucci, E.L., Stampfer, M.J., Colditz, G.A., Litin, L.B., und Willett, W.C. 1992. Reproducibility and validity of an expanded self-administered semiquantitative food frequency questionnaire among male health Professionals. Am J Epidemiol 135:1114-1126; discussion 1127-1136. 5. Grundy, S.M. 2006. Metabolie syndrome: connecting and recon-ciling cardiovascular and diabetes worlds. J Am Coli Cardiol 47:1093-1100. 6. Grundy, S.M. 2006. Drug therapy of the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 5:295-309.
| NACHGEREICHT
Claims (13)
- Patentansprüche: 1. Verfahren zur Diagnostizierung des metabolischen Syndroms durch Bestimmen des Afamin-Gehalts in einer Probe einer Körperflüssigkeit oder in einer Gewebeprobe, wobei das metabolische Syndrom diagnostiziert wird, wenn, der Afamin-Gehalt in der Probe erhöht ist im Vergleich zum Afamingehalt in einer Probe von einer Person, die kein metabolisches Syndrom hat.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Afamin-Gehalt in der Probe als erhöht angesehen wird, wenn er um mindestens 10% höher, vorzugsweise um mindestens 30% höher, insbesondere um mindestens 50% höher ist als der Afamin-Gehalt in einer Probe von einer Person, die kein metabolisches Syndrom hat.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Afamin-Gehalt in der Probe als erhöht angesehen wird, wenn er um mindestens 20% höher, vorzugsweise um mindestens 40% höher, insbesondere um mindestens 60% höher ist als der Afamin-Gehalt in einer Probe von einer Person, die kein metabolisches Syndrom hat.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Person, die kein metabolisches Syndrom hat, eine gesunde Person mit einem Afamin-Gehalt von 50 bis 70 mg, insbesondere 60 mg Afamin pro Liter Blutserum ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Serumprobe einen erhöhten Afamin-Gehalt hat, wenn der Afamin-Gehalt über 62, vorzugsweise über 65, mehr bevorzugt über 67,6, insbesondere über 70 mg Afamin pro Liter Blutserum ist.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Körperflüssigkeit oder Gewebeprobe ausgewählt ist aus Blut, Serum, Plasma, Zerebrospinalflüssigkeit, Sperma-Flüssigkeit, . Follikelflüssigkeit, Eierstock, Hoden oder Epididymis.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn- | NACHGEREICHT ψ • ·• · · · · · • · · · · · · * ···· ····· · • · · · · · ·· ···· · ·· 17 zeichnet, dass der Afamin-Gehalt mit Anti-Afamin-Antikörpern, insbesondere mit mindestens einem monoklonalen Antikörper bestimmt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Antikörper einen Detektions-Marker, vorzugsweise einen chromoge-nen, fluorogenen oder radioaktiven Marker umfasst.
- 9. Verwendung eines Sets zum Bestimmen der Menge an Afamin in einer Probe einer Körperflüssigkeit oder in einer Gewebeprobe, umfassend Afamin-Detektionsmittel und eine Afamin-Referenz zur Diagnostizierung des metabolischen Syndroms.
- 10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Set bei einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 verwendet wird.
- 11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Set eine standardisierte Menge an Afamin enthält.
- 12. Verwendung einer Afamin-reduzierenden Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des metabolischen Syndroms .
- 13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Afamin-reduzierende Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Afamin-Antikörpern, Afamin-bindenden Substanzen, Afamin-Rezeptoren, Afamin-si-RNA, Afamin-Antisense-RNA und Mischungen davon. NACHGEREC: !T
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