AT414238B - Neues hydroxyliertes 3-phenoxy-3-phenyl-1- aminopropan und dieses aminopropan enthaltende pharmazeutische formulierung - Google Patents

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Description

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AT 414 238 B
Der Zusammenhang zwischen Monaminaufnahme und einer Anzahl neurologischer Störungen in Säugetieren wurde festgestellt und 3-Aryloxy-3-substituierte-1-Amino-propane haben in ihrer Fähigkeit, die Monaminaufnahme zu hemmen, eine bemerkenswerte Vielfalt gezeigt. Gewisse Mitglieder der 3-Aryloxy-3-substituierten-1-Amino-propan Klasse werden zur Behandlung neuro-5 logischer Krankheiten verwendet. Fluoxetin, N-methyl 3-((4-trifluormethylphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid, ist z.B. ein selektiver Serotoninaufnahmeinhibitor, der grosse Marktakzeptanz zur Behandlung der Depression gefunden hat und wurde zur Behandlung von einer Anzahl anderer Störungen zugelassen. Atomoxetin, (-)-N-methyl-3((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid, ist ein selektiver Norepinephrinaufnahmeinhibitor, der io zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit/ Hyperaktivitätsstörung klinisch untersucht wird. Duloxetin, (+)-N-methyl 3-(1-naphthalenoxy)-3-(2-thienyl)-1-aminopropan Hydrochlorid, hemmt die Aufnahme sowohl von Norepinephrin wie auch von Serotonin und wird gegenwärtig klinisch zur Behandlung der Depression bewertet. Diese Verbindungen werden unter vielen anderen 3-Aryloxy-3-substituierten-1-aminopropanen in den US Patenten 4,018,895, 4,194,009, 15 4,314,081, 4,956,388 und 5,023,269 offenbart. Die Nützlichkeit von hydroxyliertem 3-Phenoxy- 3-phenyl-1-aminopropan wurde jedoch vordem nicht erkannt.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I zur Verfügung:
Diese Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Formulierung bereit, welche in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff, Streckmittel oder einem Arzneimittelträger 35 eine Verbindung der Formel I umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Hemmung der Aufnahme von Norepinephrin und Serotonin zur Verfügung, welches die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an ein Säugetier, welches die Hemmung benötigt, umfasst. 40
Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Aufnahmehemmung von Norepinephrin und Serotonin in Säugetieren zur Behandlung verschiedener Störungen, welche mit verminderter Neuroübertragung von Serotonin und/oder Norepinephrin verbunden sind. Diese Störungen umfassen: Depression, Migräneschmerzen, Bulimie, Prämenstruelles Syn-45 drom oder Lutealphasensyndrom, Alkoholismus, Tabakmissbrauch, Panikstörungen, Angst, allgemeine Schmerzen, Posttraumatisches Syndrom, Gedächtnisverlust, Altersdemenz, Sozialphobie, Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Psoriasis, Oppositionelle Aufbegehrens Störung, Verhaltensstörung, Borderline Persönlichkeitsstörung, Obsessive-Compulsive-Störung, chronisches Müdigkeitssyndrom, frühzeitige Ejakulation, Erektionsschwierigkeiten, Anorexia so nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Mutismus, allergische Rhinitis, Schnupfensymptome, Narkolepsie, Inkontinenz, Trichotillomanie, Trigeminus Neuralgie, Zahnschmerzen oderTempo-romandibulargelenks-Dysfunktionsschmerzen. Jedes dieser Verfahren verwendet eine Verbindung der Formel I. 55 Diese Erfindung stellt auch die Verwendung der Verbindung der Formel I zur Herstellung eines 3
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Medikaments zur Hemmung der Aufnahme von Norepinephrin und Serotonin zur Verfügung. Zusätzlich stellt diese Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereit, welche für die Hemmung der Aufnahme von Norepinephrin und Serotonin geeignet ist, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder einen Stoffwechselvorläufer davon.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I bereit, welches die Schritte umfasst: a) Koppeln einer Verbindung der Formel (i) 10 15
CK, O-Pg 0) wo „Pg“ eine Sauerstoffschutzgruppe ist, mit 1-Chlor-3-phenyl-hydroxypropan, um die Verbindung der Formel (ii) zu bilden: 25 1*9*0. CH,
O
CJ 30 (ii) 35 wo „Pg“ eine Sauerstoffschutzgruppe ist; 40 45 50 b) zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel (ii) mit einer lodionenquelle, um eine Verbindung der Formel (iii) zu bilden:
wo „Pg“ eine Sauerstoffschutzgruppe ist; c) zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel (iii) mit Methylamin, um R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan zu bilden; und 55 4
AT 414 238 B d) gegebenenfalls Behandlung von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-5 mel I zur Verfügung, welches die Schritte umfasst:
a) Koppeln einer Verbindung der Formel I
(i) wo „Pg“ eine Sauerstoffschutzgruppe ist, mit (S)-1-Phenyl-3-methylaminopropan-1-ol, um die 20 Verbindung der Formel (iv) zu bilden:
Pg-o
3
25 30 wo „Pg“ eine Sauerstoffschutzgruppe ist; b) zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel (iv) mit einem Entschützungsmittel, um 35 R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan zu bilden und c) gegebenenfalls Behandlung von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure. 40 Verbindungen der Formel (ii), (iii) und (iv) sind nützliche Zwischenstufen für die Herstellung der Verbindungen der Formel I und stellen weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
Die Verbindung der Formel I wird im allgemeinen als R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-45 hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan bezeichnet. Da diese Verbindung ein Amin ist, ist es natürlicherweise basisch und reagiert dementsprechend mit einer grossen Anzahl anorganischer und organischer Säuren, um pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zu bilden. Aus Gründen der einfachen Handbarkeit und Verabreichung ist es bevorzugt, das freie Amin in ein phamazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Üblicherweise für die so Bildung der Salze verwendete Säuren sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliche und organische Säuren wie p-Toluensulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Carbonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und ähnliche. Beispiele solcher pharmazeutisch annehmbarer Salze sind daher das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, 55 Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyro- 5
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Phosphat, Chlorid, Bromid, lodid, Azetat, Propionat, Decanoat, Kaprylat, Acrylat, Formiat, Isobu-tyrat, Kaproat, Heptanoat, Propionat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Fumarat, Maleat, But-1,4-indioat, Hex-1,6-indioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxy-benzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylazetat, Phenylpropionat, 5 Phenylbutyrat, Zitrat, Lactat, α-Hydroxy-butyrat, Glykolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfo-nat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und ähnliche. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind diejenigen, die mit Salzsäure und Oxalsäure gebildet werden.
Die Verbindung der Formel I ist chiral und kann durch chirale Chromatographie der racemisch io oder enantiomer angereicherten Formen der Verbindung der Formel I oder durch fraktionierte Kristallisation der Salze, die aus der racemischen oder enantiomer angereicherten freien Base und einer chiralen Säure erhalten werden, hergestellt werden. Alternativ kann das freie Amin mit einem chiralen Hilfsmittel zur Reaktion gebracht werden und die Enantiomere mittels Chromatographie getrennt werden, gefolgt von der Entfernung des chiralen Hilfsmittels, um das freie 15 Amin zu regenerieren. Ausserdem kann die Enantiomerentrennung zu jedem geeigneten Zeitpunkt in der Synthese der Verbindungen der Erfindung durchgeführt werden. Bevorzugt werden die Verbindungen der Erfindung hergestellt, indem mit chiralem Ausgangsmaterial begonnen wird. 20 Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Hemmung der Serotonin- und Norepinephrinaufnahme bereit. Diese Mechanismen funktionieren in Säugetieren und das bevorzugte Säugetier ist der Mensch.
Die Strukturklasse der 3-Aryloxy-3-substituierten-1-aminopropan Verbindungen ist historisch ein 25 attraktives Syntheseziel gewesen und eine Vielzahl nützlicher Synthesen sind in der Literatur beschrieben worden. Die Synthesen von Atomoxetin (R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan, früher als Tomoxetin bekannt) und Fluoxetin, sind z.B. in Tetrahedron Letters, 30 (39), 5207 (1989); Tetrahedron Letters, 35 (9), 1339 (1994); Tetrahedron, 53 (20), 6739 (1997); WO 99/18947; WO 00/58262; und WO 00/61540 beschrieben. R-(-)-N-methyl 30 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan kann in geeigneter Weise, wie im folgenden Schema dargestellt, hergestellt werden, wo "Pg" eine Sauerstoffschutzgruppe und "X" entweder Chlor oder NHMe ist.
Schema I 35 40
OPg (?)
45
(iv) Emschtitzung 50
55 6
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Die notwendigen Phenole der Formel (i) können aus im Handel erhältlichem Methylhydroquinon durch Einführen einer geeigneten Sauerstoffschutzgruppe mittels Standardsyntheseverfahren hergestellt werden. Geeignete Sauerstoffschutzgruppen für Phenole sind dem Fachmann wohl bekannt und sind in Greene und Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 5 John Wiley and Sons, New York (1999)) beschrieben. Bevorzugte Schutzgruppen für das Verfahren der vorliegenden Erfindung sind Alkanoylester und Silylester. Besonders bevorzugte Sauerstoffschutzgruppen sind Azetyl, tert-Butoxycarbonyl und tert-Butyldimethylsilyl. Die Verwendung von tert-Butoxycarbonyl ist speziell bevorzugt. io Die Verbindungen der Formel (v) sind im Fachgebiet wohl bekannt und können mit Standardsyntheseverfahren hergestellt werden. Synthesen von 1-Phenyl-1-hydroxy-3-chloropropan (v, X = CI) wurden berichtet durch Corey und Reichard (Tetrahedron Letters, 30 (39), 5207-5210 (1989)); Srebnik, et al (Journal of Organic Chemistry, 53, 2916-2020 (1988)); und Schneider und Goergens (Tetrahedron Asymmetry, 3 (4), 525-528 (1992)). Synthesen von 15 1-Phenyl-1-hydroxy-3-(methylamino)propan (v, X = NHMe) wurden berichtet durch Koenig and Mitchell (Tetrahedron Letters, 35 (9), 1339-1342 (1994)); Gao und Sharpless (Journal of Organic Chemistry, 53, 4081-4084 (1988)); und in EP 0 909 754 A1.
Ein geeignetes Phenol (i) wird entweder mit 1-Phenyl-1-hydroxy-3-chlorpropan (v, X = CI) oder 20 mit 1-Phenyl-1-hydroxy-3-(methylamino)propan (v, X = NHMe) in Anwesenheit eines Dialkyla-zodicarboxylats und Triphenylphosphin unter Mitsunobu Kopplungsbedingungen gekoppelt, um den Arylether (ii) bzw. Arylether (iv) zu bilden. Üblicherweise wird eine Lösung eines Äquivalents des Phenols (i) und ein Äquivalent des Alkohols (v) in einem geeigneten Lösungsmittel mit ungefähr 1.0 bis ungefähr 1.1 Äquivalent Triphenylphosphin zusammengebracht. Geeignete 25 Lösungsmittel beinhalten alle Lösungsmittel, die eine ausreichende Menge der Ausgangsstoffe lösen, um die Reaktion ablaufen zu lassen, ohne bedeutsam in die gewünschte Reaktion einzugreifen. Geeignete Lösungsmittel beinhalten Dioxan, Diethylether und Tetrahydrofuran. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Diese Lösung wird auf ungefähr -5°C bis 5°C, bevorzugt auf ungefähr 0°C bis ungefähr 5°C gekühlt. Die Reaktionsmischung wird unter einer 30 inerten Atmosphäre von entweder Stickstoff oder Argon gehalten. Ungefähr 1.0 bis ungefähr 1.5 Äquivalent, bevorzugt ungefähr 1.1 Äquivalent, des Dialkylazodicarboxylats, bevorzugt Diisopropylazodicarboxylat, werden der Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wird dann für ungefähr 1 bis 24 Stunden gerührt und dann wird der gewünschte Arylether durch Standardverfahren isoliert und gereinigt. 35
Eine Lösung des Arylethers (ii) in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Azeton, wird mit ungefähr einem Moläquivalent bis zu einem grossen Überschuss der lodionenquelle behandelt. Jede lodionenquelle, die mit dem gewählten Lösungsmittel und dem Arylether (ii) verträglich ist, ist annehmbar. Bevorzugte lodionenquellen beinhalten Natrium- und Kaliumiodid. Natriumiodid 40 ist eine bevorzugte lodionenquelle. Der resultierende Arylether (iii) wird durch Standardverfahren isoliert und gereinigt.
Eine Lösung des Arylethers (iii) in einem geeigneten Lösungsmittel, üblicherweise Tetrahydrofuran, wird mit ungefähr einem Äquivalent bis zu einem grossen Überschuss Methylamin zur 45 Reaktion gebracht. Methylamin kann als Gas zugegeben werden, als Flüssigkeit in die Reaktionsmischung kondensiert werden, oder als eine wässrige Lösung zur Reaktionsmischung zugegeben werden. Wenn die Zugabe vollständig ist, werden die Ausgangsstoffe zusammen für ungefähr eine bis ungefähr 24 Stunden gerührt. Das gewünschte Amin wird dann durch Standardverfahren isoliert und gereinigt. Der Fachmann erkennt, dass abhängig von der Natur der so jeweiligen verwendeten Sauerstoffschutzgruppe (Pg) entweder eine Verbindung der Formel (iv) oder (R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan in diesem Schritt erhalten wird. Zum Beispiel, wenn Pg Azetyl ist, wird die Schutzgruppe während der Aminierung entfernt. 55 Wenn die spezielle Schutzgruppe (Pg) der Verbindung der Formel (iv) in einem separaten 7
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Schritt entfernt werden muss, erkennt der Fachmann, dass die spezifischen Bedingungen zur Regeneration der Phenolhälfte von der Natur der Schutzgruppe abhängen. Standardverfahren zur Entfernung der Sauerstoffschutzgruppen sind in Greene und Wuts, supra, beschrieben. Wenn Pg z.B. tert-Butyldimethylsilyl ist, wird die Schutzgruppe zweckdienlich durch Behandlung 5 des Ausgangsmaterials Silylether (iv) mit einer Fluoridionenquelle in einen geeigneten Lösungsmittel entfernt. Alternativ wenn Pg tert-Butoxycarbonyl ist, wird die Schutzgruppe zweckdienlich durch Behandlung mit Säure, üblicherweise Salzsäure, entfernt. Das resultierende R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan kann dann durch Standardverfahren isoliert und gereinigt werden. 10
Die folgenden Herstellungen und Beispiele veranschaulichen spezifischer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und die Herstellung von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxy-phenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan.
15 Herstellung I 4-Acetoxy-2-methylphenol
Essigsäureanhydrid (4.73 g, 4.37 ml, 46.3 mmol) wurde tropfenweise einer Mischung von 20 4-Hydroxy-2-methylphenol (5 g, 46.3 mmol) und Cäsiumcarbonat (15.1 g, 46.3 mmol) in Acetonitril (50 ml) zugegeben. Nach Rühren über Nacht, wurde die Mischung gefiltert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, eluiert mit 5:1 Pentan:Ethylazetat. Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden vereint und unter reduziertem Druck konzentriert, um 0.24 g (3%) der gewünschten 25 Verbindung zu bilden. 1H-NMR (CDCls) δ 1.54 (1H, bs), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 6.59 (1H, m), 6.65 (1H, m), 6.82 (1H, m).
30 Herstellung II (S)-3-Chlor-1 -phenyl-1 -propanol
Einer Lösung von (S)-1-Phenyl-1,3-propandiol (125 g, 0.822 mol) in Methyltertbutylether 35 (500 ml) wurde Triethylamin (135 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C ge kühlt und eine Lösung von 4-brombenzolsulfonylchlorid (230 g, 0.92 mol) in Methyl tert-Butylether (300 ml) und Tetrahydrofuran (300 ml) wurde tropfenweise über 3 Stunden zugegeben. Nach Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 0°C für drei Stunden gerührt und dann auf die Umgebungstemperatur erwärmt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden 40 wurde Benzyltriethylammoniumchlorid (210 g, 0.92 mol) zugegeben und die resultierende Mischung wurde für drei Stunden bei 55°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann mit Wasser verdünnt. Nach Trennung der organischen Phase, wurde die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1.0 N Salzsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser, gesättig-45 tem wässrigen Natriumchlorid gewaschen, über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen cremefarbenen Feststoff (160 g) zu ergeben. Dieser Feststoff wurde einer Silikagelchromatographie unterworfen, mit Ethylacetat/Hexan (1:9) eluiert, um 110 g (80%) der Titelverbindung zu ergeben. 50 1H-NMR (CDCI3) (400 MHz) δ: 2.20 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.45 (m, 5H). MS (FAB): m/z = 172.0 (10%), 170 (23%), 154 (10%), 132 (25%), 117 (5%), 107 (100%), 79 (54%), 77 (45%), 51 (19%). 55 8
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Herstellung III 4-((tert-Butoxycarbonyl)oxy)-2-methylphenol 5 Di-terf-Butoxycarbonat (52.4 g, 0.24 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise einer Lösung von Methylhydroquinon (99.2 g, 0.80 mol) und Dimethylaminopyridin (4.8 g, 4.0 mmol) in Diethylether (1.1 I) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach dem Rühren für 40 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit 1 N Salzsäure (200 ml) abgeschreckt. io Die organische Schicht wurde getrennt, gewaschen mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid (200 ml), über Natriumsulfat getrocknet und zu einem rohen Ol konzentriert, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
Reinigung des rohen Feststoffes durch Biotage Blitz 75 Chromatographie, Eluierung mit 94/6 15 Hexan/Ethylazetat (94/6) ergab einen cremfarbigen Feststoff, der aus Dichlormethan/Hexan (15/85) umkristallisiert wurde, um 28.5 (53%) der Titelverbindung zu liefern. 1H-NMR (CDCI3) ö: (300 MHz) 1.55 (s, 9H), 2.22 (s, 3H), 4.76 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.78 Hz und 2.92 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.92 Hz, 1H). 20 MS (FAB): m/z = 225.3, 211.3, 169.3, 155.2, 124.2. BEISPIEL 1 25 R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan Oxalat (R)-3-Chlor-1-phenyl-1-(2-rnethyl-4-acetoxyphenoxy)propan
Eine Lösung von (S)-(-)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (0.204 g, 1.20 mmol), 4-Acetoxy-2-30 methylphenol (0.200 g, 1.20 mmol) und Triphenylphosphin (0.346 g, 1.32 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon auf 0 bis 5°C gekühlt. Dieser Lösung wurde tropfenweise mit Diisopropylazodicarbxylat (0.26 g, 1.32 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde für 1 Stunde bei 0-5°C gerührt und wurde dann erlaubt sich auf Zimmertemperatur zu erwärmen. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung unter redu-35 ziertem Druck konzentriert und der Rückstand mit 10% Ethylazetat in Pentan zerrieben und gerührt bis der suspendierte Feststoff kristallin war. Die Suspension wurde gefiltert und der erhaltene kristalline Feststoff mit 10% Ethylazetat in Pentan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand einer Silikagelchromatographie unterworfen, eluiert mit Toluol. Fraktionen, welche das Produkt enthalten, wurden vereinigt und 40 unter reduziertem Druck konzentriert, um 0.205 g (54%) der gewünschten Verbindung als bleich-gelbes Öl zu bilden. MS (FD): m/e = 318 (M+) 45 (R) -3-lod-1 -phenyl-1 -(2-methyl-4-acetoxyphenoxy)propan
Eine Mischung von (R)-3-Chlor-1-phenyl-1-(2-methyl-4-acetoxyphenoxy)propan (0.200 g, 0.63 mmol) und 15 ml Azeton, der mit Kaliumiodid gesättigt ist, wurde unter Argon über Nacht am Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Diethylether gegossen und die 50 resultierende Suspension wurde gefiltert. Die Filterung wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogensulfit gefolgt von Wasser gewaschen. Die verbleibende organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um 0.18 g (70%) die gewünschte Verbindung als farbloses Öl zu bilden. 55 MS (FD): m/e = 410 (M+). 9
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Aminierung
Eine Mischung von (R)-3-lod-1-phenyl-1-(2-methyl-4-acetoxyphenoxy)propan (0.180 g, 0.44 mmol) und 40% wässriges Methylamin (5 ml, 71 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran wurde 5 über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylazetat verteilt. Die Ethylaze-tatphase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylazetat gelöst und mit Oxalsäure (0.04 g, 0.44 mmol) behandelt. Der resultierende weisse Feststoff wurde mittels Filtration erhalten, mit io Ethylazetat gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 0.107 g (67%) der Titelverbindung zu liefern. MS (FD): m/e = 271 (M+) 15 EA: berechnet für C19H23N06: Theorie: C, 63.15; H, 6.41; N, 3.88. Gefunden: C, 63.32; H, 6.59; N, 3.99. BEISPIEL 2 20 R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid (R)-3-Chlor-1-phenyl-1-(2-methyl-4-0-tert-butoxycarboxyphenoxy)propan
Ein ofengetrockneter dreihalsiger 21 Rundbodenkolben wurde mit (S)-3-Chlor-1-phenyl-25 propanol (52 g, 304 mmol), 4-((terf-butoxycarbonyl)oxy)-2-methylphenol (73.86 g, 329 mmol), Triphenylphosphin (87.36 g, 333 mmol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (600 ml) beschickt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt und eine Lösung Diisopropylazadicarboxylat (76 ml, 365 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde über 6 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche zwei Stunden bei 0°C gerührt und wurde dann 30 erlaubt, sich allmählich auf Raumtemperatur abzukühlen. Die Reaktionsmischung wurde weiter bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2 I von 9:1 Pentan:Ethylazetat behandelt. Die resultierende Suspension wurde bei -20°C für 24 Stunden aufbewahrt und unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt. Der Niederschlag wurde mit 9:15 Pentan:Ethylacetat 35 (200 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand (150 g) wurde mittels 150 Blitz Biotage vorgepackter Säule gereinigt, mit 3% Ethylacetat in Hexane eluiert, um (R)-3-Chlor-1-phenyl-1-(2-methyl-4-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-phenoxy)propan (100 g) mit 85% Ausbeute zu liefern. 40 1H-NMR (CDCI3) ö: (400 MHz) 1.50 (s, 9H), 2.20 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.32 (s, 4H). 13C-NMR (CDCI3) δ: (75 MHz) 15.27, 16.59, 27.69, 41.25, 41.48, 83.20, 113.15, 113.71, 118.42, 45 118.84, 122.21, 123.42, 125.39, 125.81, 127.93, 128.17, 128.80, 140.77, 144.29, 152.46, 153.44. MS (FAB): m/z = 376.145. 50 EA: Berechnet für C21H25CI04 : C, 66.93; H, 6.69; CI, 9.41. Gefunden: C, 66.94; H, 6.74; CI, 9.67. (R)-3-lod-1-phenyl-1-(2-methyl-4-((tert-butoxycarbonyl)-oxy)phenoxy)propan 55 Ein trockener 11 R.B. Kolben wurde mit (R)-3-Chlor-1 -phenyl-1 -(2-methyl-4-((ferfbutoxy- 10
AT 414 238 B carbonyl)oxy)phenoxy)propan (18.00 g, 47.80 mmol), Natriumiodid (90.0 g, 600 mmol) and 2-Butanon (550 ml) beschickt. Der Reaktionskolben wurde vor Licht geschützt. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückflusstemperatur für 16 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und in Ether (1 I) gegossen. Die unlöslichen anorgani-5 sehen Salze (weisse Niederschläge) wurden mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der rohe Rückstand in Diethylether (1 I) gelöst. Die Etherschicht wurde mit kalter, gesättigter Natriumbisulfitlösung (2 x 200 ml), Wasser und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer io Blitzchromatographie unterworfen, eluiert mit 20% Ethylacetat in Hexan, um 20.5 g (91%) der gewünschten Verbindung zu liefern. 1H-NMR (CDCI3 400 MHz) δ 1.56 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (1H, m), 2.50 (1H, m), 3.25 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.8, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 15 (m, 1H), 7.37 (m, 4H). MS (FAB): m/z = 468.0 (100%), 342 (10%). EA: Berechnet für C21H25IO4: C, 53.86, H, 5.38. Gefunden: C, 53.36, H, 4.79. 20
Aminierung/Entschützung/Salzbildung (R)-3-lod-1 -phenyl-1 -(2-methyl-4-((tertbutoxy-carbonyl)oxy)phenoxy)propan (20.0 g, 42.66 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit 25 Methylamin (300 ml, 2M Lösung in Tetrahydrofuran) unter Stickstoffatmosphäre behandelt und die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur für 15 Stunden gerührt, bei dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und kaltem Wasser behandelt. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gründlich mit einer 30 kalten gesättigten Bisulfitlösung, kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit eiskalter 0.1 N Salzsäure extrahiert. Lyophilisation der wässrigen Lösung ergab einen gelben Feststoff, der in Methanol gelöst wurde und durch eine kurze Säule von aktiviertem Kohlenstoff, Norit, 100 Maschenpulver (2 % Holzkohle) gelassen. Das Lösungsmittel wurde 35 entfernt und das resultierende Salzsäuresalz nach einer Zerreibung mit einer minimalen Menge Wasser ausgefällt. Das Hydrochloridsalz wurde aus Wasser umkristallisiert, um das gewünschte Produkt (7.22 g, 55%) zu ergeben. 1H-NMR (DMSO 300 MHz) δ 2.12 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.99 40 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 8.7 Hz und 2.56 Hz, 1H), 6.51 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 8.77 (s, 1H), 8.85 (br s, 1H). MS (FAB): m/z = 272.4. 45 EA: Berechnet für C17H2iN02-HCI: C, 66.33, H, 7.20. N, 4.55, CI, 11.52. Gefunden: C, 66.23, H, 7.22, N, 5.37, CI, 11.23.
Alle betroffenen Verbindungen sind oral verfügbar und werden üblicherweise oral verabreicht und daher ist die orale Verabreichung bevorzugt. Jedoch ist die orale Verabreichung nicht die 50 einzige Route oder die einzige bevorzugte Route. Zum Beispiel kann die transdermale Route für Patienten, die vergesslich sind oder gegenüber der oralen Einnahme einer Medizin misstrauisch sind, sehr wünschenswert sein. Verbindungen der Formel I können auch unter bestimmten Umständen über die perkutane, intravenöse, intramuskuläre, intranasale oder intrarektale Route verabreicht werden. Die Verabreichungsroute kann jedenfalls verändert werden, diese wird 55 durch die physikalischen Eigenschaften der Medikamente, die Annehmlichkeiten des Patienten 1 1
AT 414 238 B und des Pflegers und andere wichtigen Umstände beschränkt (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf im pharmazeutischen Fachgebiet wohl 5 bekannte Art hergestellt. Der Trägerstoff oder Arzneimittelträger können ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches als Beförderungsmittel oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für die orale, Inhalation, parenterale oder topische Verwendung geeignet sein und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Inhalationsmitteln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder ähnlichem io verabreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. oral mit einem inerten Streckmittel oder Kapseln oder zu Tabletten komprimiert verabreicht werden. Zum Zwecke der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Arzneimittelträgern verbunden werden 15 und in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln, Kaugummis und ähnlichem verabreicht werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 4% der Verbindung der vorliegenden Erfindung, dem Wirkstoff, enthalten, kann aber abhängig von der bestimmten Form variieren und kann zweckdienlich zwischen 4% bis ungefähr 70% des Gewichts der Einheit betragen. Der Gehalt der Verbindung, die in den Zusammensetzungen vor-2o handen ist, ist so, dass eine geeignete Dosierung erzielt wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäss der vorliegenden Erfindung können durch eine Fachperson bestimmt werden.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und ähnliches können auch einen oder mehrere Hilfs-25 Stoffe enthalten: Bindemittel wie mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Gelatine; Arzneimittelträger wie Stärke oder Laktose, Aufschlussmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und ähnliches; Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel wie kolloidales Silikondioxid; und Süsstoffe wie Saccharose oder Saccharin können hinzugefügt werden oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalizylat oder Orangengeschmack. Wenn die 30 Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Stoffen der obigen Art, einen flüssigen Trägerstoff wie Polyethylenglykol oder ein Fettöl enthalten.
Andere Dosierungseinheitsformen können verschiedene andere Stoffe enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren z.B. als Beschichtungen. Daher können 35 Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Zucker als Süssstoff und gewisse Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farben und Geschmackstoffe enthalten. Stoffe, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein. 40
Eine zur Verabreichung von R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid (Atomoxetin), ein metabolischer Vorläufer von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan, nützliche Formulierung umfasst eine trockene Mischung R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid mit 45 einen Streckmittel und einem Gleitmittel. Eine Stärke wie vorgelatinierte Maisstärke, ist ein geeignetes Streckmittel und ein Silikonöl wie Dimethicon, ist ein geeignetes Gleitmittel zur Verwendung in Hartgelatinekapseln. Geeignete Formulierungen werden hergestellt, welche ungefähr 0.4 bis 26 % R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid, ungefähr 73 bis 99% Stärke und ungefähr 0.2 bis 1.0% Silikonöl enthalten. 50
Die folgenden Tabellen illustrieren besonders bevorzugte Formulierungen: 55 5 12
AT 414 238 B 10 15 Bestandteil % 2.5 mg 5 mg 10 mg 18 mg 20 mg 25 mg 40 mg 60 mg R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl phenyl )oxy)-3-phenyl-1 -aminopropan Hydrochlorid 1.24 2.48 4.97 8.94 9.93 12.42 19.87 22.12 Dimethicon 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 vorgelatinierte Stärke 98.26 97.02 94.53 90.56 89.57 87.08 79.63 77.38 20 25 30 35 Bestandteil (mg/Kapsel) 2.5 mg 5 mg 10 mg 18 mg 20 mg 25 mg 40 mg 60 mg R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphe- nyl)oxy)-3-phenyl- 1-aminopropan Hydrochlorid 2.86 5.71 11.43 20.57 22.85 28.57 45.71 68.56 Dimethicon 1.15 1.15 1.15 1.15 1.15 1.15 1.15 1.55 vorgelatinierte Stärke 225.99 223.14 217.42 208.28 206.00 200.28 183.14 239.89 Kapselfüllgewicht (mg) 230 230 230 230 230 230 230 310 Kapselgrösse 3 3 3 3 3 3 3 2 40 Zum Zwecke der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Lösungen oder Suspensionen eingebaut werden. Diese Zubereitungen enthalten üblicherweise mindestens 0.1% der Verbindung der Erfindung, können aber 45 verändert werden, um zwischen 0.1 und ungefähr 90% des Gewichts zu betragen. Die Menge der Verbindung der Formel I, welche in einer solchen Zusammensetzung vorhanden ist, ist derart, dass eine geeignete Dosierung erzielt wird. Die Lösungen oder Suspensionen können auch eines oder mehrere der folgenden Hilfsmittel beinhalten: so Sterile Verdünnungsmittel wie Wasser für die Injektion, Salzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerine, Propylenglykol oder synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Stoffe wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Glucose. Die parenterale Zubereitung kann 55 in Ampullen, Wegwerfspritzen oder Mehrdosenfläschen aus Glas oder Plastik eingeschlossen 1 3
AT 414 238 B sein. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen können durch den Fachmann bestimmt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch verabreicht werden und 5 wenn dies getan wird, kann der Trägerstoff geeigneterweise eine Lösung, Salbe oder Gelbasis umfassen. Die Basis z.B. kann eine oder mehrere der Folgenden umfassen: Petrol, Lanolin, Polyethylenglykole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel wie Wasser und Alkohol und Emulgatoren und Stabilisatoren. Topische Formulierungen können eine Konzentration der Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutischen Salzes von ungefähr 0.1 bis ungefähr io 10% w/v (Gewicht pro Volumeneinheit) enthalten.
Der Fachmann erkennt, dass R-(-) N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan durch Konversion z.B. mittels enzymatischer- oder Säurekatalyse, aus metabolischen Vorläufern von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-15 aminopropan erhalten werden kann. Ein metabolischer Vorläufer von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan ist eine Verbindung, die in vivo nach Verabreichung des metabolischen Vorläufers an ein Säugetier, in R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan überführt wird. Daher kann zusätzlich zu den in den vorhergehenden Abschnitten beschriebenen Verfahren, die Verabreichung von R-(-)-N-20 methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan auch durch die Verabreichung eines metabolischen Vorläufers von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan bewerkstelligt werden. Solche metabolischen Vorläufer würden in Dosismengen verabreicht, die eine effektive Hemmung der Aufnahme von Serotonin und Norepinephrin bewirken, ohne schädliche oder ungünstige Nebenwirkungen zu erzeugen. 25
Metabolische Vorläufer von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan beinhalten Carbonsäureester, Sulfonatester, Aminosäurester und Ether des Hydroxylteils der Formel I. Desweitern wurde entdeckt, dass R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxy-phenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan mittels enzymatischer Umwandlung von R-(-)-N-30 methyl 3-((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1 -aminopropan, Atomoxetin, in vivo erhalten werden kann. Daher ist ein bevorzugtes Verfahren der systemischen Verabreichung von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan, die orale Verabreichung von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-phenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid, Atomoxetin, an Säugetiere. Dies bedeutet, dass die systemische Verabreichung von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-35 hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan bevorzugt durch orale Verabreichung von R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1 -aminopropan Hydrochlorid, Atomoxetin, an Säugetiere als einem metabolischen Vorläufer von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan bewerkstelligt werden kann. 40 Mikrodialyse Versuche der Monoamine
Sprague-Dawley Ratten (Harlan oder Charles River), welche 270-300 g wiegen, bekommen Mikrodialysenproben unter Chloralhydrat/Pentobarbital Narkose (170 und 36 mg/kg i.p. in 30% Propylenglykol, 14% Ethanol) wie durch Perry und Füller (Perry and Füller, Effect of fluoxetine 45 on serotonin and dopamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5 hydroxytrypthophane, Life Si., 50, 1683-90 (1992)) beschrieben chirurgisch eingepflanzt. Ein David Kopf stereotaktisches Instrument wird verwendet, um die Probe unilateral in den Hypothalamus bei den Koordinaten rostal -1.5 mm lateral -1.3 mm und ventral -9.0 mm (Paxinos and Watson, 1986) zu implantieren. Nach einer 48 Stunden Erholungsphase werden so die Ratten in eine grosse Plastikschüssel mit einem befestigten Flüssigkeitsdrehzapfensystem (DMA/120 System für sich frei bewegende Tiere, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) plaziert. Filtrierte künstliche Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) (150 mM NaCI, 3.0 mM KCl, 1.7 mM CaCI2 und 0.9 mM MgCI2) wird durch die Probe mit einer Rate von 1.0 ml/min perfundiert. Die Ausgangsdialysatlinie wird an ein HPLC Ventil mit zehn Anschlüssen und einer 20μΙ Schleife 55 angeschlossen. Am Ende jeder 30 Minute Probeentnahmeperiode wird das in der Schlaufe 14
AT 414 238 B gesammelte Dialysat in eine analytische Säule injiziert (Spherisorb 3μ ODS2, 2x150 mm, Keystone Scientific).
Die zur Messung von Monoaminen verwendete Methode ist wie in Perry und Füller (1992) 5 beschrieben. Kurz, das in der 20μΙ Schleife gesammelte Dialysat wird auf 5-HT und NE getestet. Die 20μΙ Injektion geht mit einer mobilen Phase, welche NE und 5-HT auflöst, auf die Säule: 75 mM Kaliumacetat, 0.5 mM Ethylendiamintetraessigsäure, 1.4 mM Natriumoctansulfonsäure und 8% Methanol, pH 4.9. Die mobile Phase für die Aminsäule wird mit einer fliessprogrammierbaren Pumpe bei einer Anfangsfliessrate von 0.2 ml/min zunehmend auf 0.3 ml/min in io 5 min dann abnehmend zurück auf 0.2 ml/min in 26 min mit einer Gesamtlaufzeit von 30 min auf die Säule gefördert. Fliessprogrammierung wird verwendet, um das 5-HT innerhalb von einer 25 Minuten Periode zu eluieren. Der elektrochemische Detektor (EG&B, Model 400) für die Aminsäule wird auf ein Potential von 400 mV und eine Sensitivität von 0.2 nA/V eingestellt. Grundniveaus werden für mindestens 90 min vor der Arzneimittelverabreichung gemessen. Die 15 Arzneimittel werden in filtriertem, deionisiertem Wasser (Volumen 0.25-0.3 ml) für die Verabreichung in den gewünschten Dosen hergestellt. R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan wurde im wesentlichen wie oben beschrieben getestet und es wurde gefunden, dass es die Aufnahme sowohl von 20 Serotonin (K, = 43nM) als auch von Norepinephrin (K = 3.0 nM) hemmt.
Stoffwechsel von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-phenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan zu R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan in Menschen 25 Eine Open-Iabel Studie wurde in sieben gesunden Männern durchgeführt. CYP2D6 Genotyp wurde als EM (umfassender Stoffwechsler) oder PM (dürftiger Stoffwechsler) vor Beginn der Studie identifiziert. CYP2D6 ist ein Enzym mit einem genetischen Polymorphismus, der zu mindestens 2 Individuenpopulationen entweder mit aktiven oder dürftigen Stoffwechselfähigkeiten führt. Die Mehrheit der Leute wird als „umfassende Stoffwechsler“ bezeichnet und besitzt 30 „normale“ CYP2D6 Aktivität. Mutationen oder Deletion des CYP2D6 Gens führt zu einer Minderheit der Menschen (5% bis 10% der Kaukasier; 1% der Asiaten), die als „dürftige Stoffwechsler (PM) von CYP2D6 Substraten bekannt sind. 20 mg Mehrfachdosen von R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-phenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan 35 wurden zweimal täglich über 5 Tage verabreicht, gefolgt von einer einmaligen radioaktivmarkierten 20 mg Tomoxetin Dosis (tatsächliche Dosis 19.66 mg) am Morgen des sechsten Tages. Radioaktivmarkiertes [3-14C]-R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1 -aminopropan wurde als 20 g Kapseln von R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid bereit gestellt, welche eine genügende Menge [3-14C]-R-(-)-N-methyl 3-((2-40 methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid enthalten, um eine Dosis von ungefähr 3.7 MBq (100pCi) zu liefern.
Ungefähr 12 Stunden nach der Morgendosis am Tag 1 bis 5 wurde eine zweite 20 mg Kapsel mit 240 ml Wasser verabreicht. Diese Abenddosis wurde mindestens 30 Minuten nach einem 45 Nachtessen mit wenig Ballaststoffen verabreicht. Am Morgen des 6. Tages wurde eine 20 mg Kapsel R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1 -aminopropan Hydrochlorid, welche 100pCi [3-4C]-R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid enthält, oral mit 240 ml Wasser nach Beendigung eines standardisierten Frühstücks verabreicht. 50
Gesamtblutproben von EM Personen wurden 12 Stunden vor und sofort nach der Verabreichung von [3-14C]-R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid (Kontrollprobe vor Dosisgabe) und ungefähr 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48 und 72 Stunden nach der Dosisgabe genommen. Gesamtblutproben wurden von PM Personen 12 Stunden vor 55 und sofort nach der Verabreichung von [3-14C]-R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-

Claims (5)

1 5 AT 414 238 B 1-aminopropan Hydrochlorid (Kontrollprobe vor Dosisgabe) und ungefähr 1,2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 und 216 Stunden nach der Dosisgabe genommen. Gesamtblutproben (ungefähr 12 ml) wurden bei jedem Zeitpunkt in Glassröhrchen, welche Heparin als Gerinnungshemmer enthalten, genommen. Gesamtblutproben wurden bis zur Zentrifugation 5 auf Eis gelagert. Zur Plasmagewinnung wurde das Blut ungefähr bei 3000rpm für ungefähr 15 Minuten bei 4°C innerhalb einer Stunde der Blutentnahme zentrifugiert. Teilmengen des Plasmas wurden entnommen, um die Radioäquivalenzkonzentration zu bestimmen. Das restliche Plasma wurde bei ungefähr -70°C aufbewahrt bevor es auf konjugiertes und nicht-konjugiertes N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan, R-(-)-N-methyl 3-((2-io methyl-4-hydroxyphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan, 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-ami-nopropan untersucht wurde oder für die Bestimmung des Metabolitenprofils. Mit Heparin behandelte menschliche Plasmaproben wurden auf N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1 -aminopropan, R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy-3-15 phenyl-1-aminopropan unter Verwendung eines validierten APCI/LC/MS/MS (Chemische Ionisation bei Atmosphärendruck Flüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie/Massen-spektrometrie) Verfahren über den Konzentrationsbereich 1.00 bis 800.00 ng/ml für N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan und R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxy-phenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan und 2.50 bis 2000.00 ng/ml für 3-((2-methylphenyl) oxy-3-20 phenyl-1-aminopropan analysiert. Weitere Analysen wurden durchgeführt unter Verwendung eines in einem tieferen Bereich validierten APCI/LC/MS/MS Verfahrens über die Konzentrationsbereiche 1.00 bis 100.00 ng/ml für R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan und R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy-3-phenyl-1 -aminopropan und 0.25 bis 25.00 ng/ml für R-(-)-3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan. 25 Der primäre Metabolit von R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid, welcher sowohl durch CYP2D6 EM und PM Personen produziert wird, ist R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy-3-phenyl-1 -aminopropan. Die EM Personen wandelten 85% des R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorids zu 30 R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy-3-phenyl-1 -aminopropan um. Die PM Personen wandelten 40% des R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy-3-phenyl-1 -aminopropan Hydrochlorids zu R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy-3-phenyl-1-aminopropan um. 35 Patentansprüche: 1. Eine Verbindung der Formel I:
2. Die Verbindung R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1 -aminopropan Hydrochlorid. 55 16 AT 414 238 B
3. Eine pharmazeutische Formulierung umfassend eine Verbindung der Formel I: HCL ,CH,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in Verbindung mit einem pharmazeu-15 tisch annehmbaren Trägerstoff, Streckmittel oder Arzneimittelträger.
4. Eine pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, wo die Verbindung der Formel I R-(-)-N-methyl 3-((2-methyl-4-hydroxyphenyl)oxy)-3-phenyl-1 -aminopropan Hydrochlorid ist. 20
5. Eine pharmazeutische Formulierung in der Form einer Hartgelatinekapsel, enthaltend eine trockene Mischung von R-(-)-N-methyl 3-((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropan Hydrochlorid mit einem Stärkestreckmittel und einem Silikonöl Schmiermittel. 25 Keine Zeichnung 30 35 40 45 50
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