AT409376B

AT409376B - Verfahren zur herstellung von 3-oxocarbonsäureestern

Info

Publication number: AT409376B
Application number: AT11942000A
Authority: AT
Original assignee: Dsm Fine Chem Austria Gmbh
Priority date: 2000-07-12
Filing date: 2000-07-12
Publication date: 2002-07-25
Also published as: WO2002008167A1; AU2001274111A1; ATA11942000A

Description

3-Oxocarbonsäureester sind wichtige und vielseitig verwendbare Zwischenverbindungen in der chemischen Industrie.

Für die Herstellung von 3-Oxocarbonsäureestern sind eine Reihe von Verfahren bekannt. So basiert die Herstellung dieser Ester zum Beispiel auf der Reaktion von Acetessigsäuremethylester mit einer Base in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung des entsprechenden Enolates, das mit einem Carbonsäurechlorid umgesetzt wird. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird meist ohne es zu isolieren unter Zuhilfenahme eines Alkohols (Alkoholyse) oder von Ammoniak (Ammo- nolyse) in das Zielmolekül gespalten. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Acylierung der Enolate mit Carbonsäurechloriden in der Praxis oft zu unbefriedigenden Resultaten führt.

So werden insbe- sondere oft Nebenprodukte, wie beispielsweise Diacetessigester, erhalten, die nicht nur die Aus- beute an gewünschtem Produkt herabsetzen, sondern auch noch schwierig abtrennbar sind und dadurch zu einem unvertretbaren Aufwand bei der Aufarbeitung führen oder die Gewinnung eines reinen Produktes gänzlich unmöglich machen.

So ist u. a. aus US 5 945 559 bekannt, dass die Umsetzung von Acetessigsäureester mit Cal- ciumhydroxid in Toluol, Reaktion mit einem Säurechlorid und Spaltung mit Methanol 3-Oxocarbon- säureester liefert. Weiters ist in EP 0 514 893 beschrieben, dass diese Umsetzung in einem orga- nischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und die Spaltung mit Ammoniak/Ammoniumchlorid 3-Oxocarbonsäureester liefert. Diese Methode liefert aber nur Produkte mit einer Reinheit von 70-85 %. In beiden Verfahren wird ein organisches Lösungsmittel verwendet und die Spaltung durch Zusatz einer weiteren Chemikalie durchgeführt. Der limitierende Faktor des Tagesdurchsat- zes bei beiden Methoden ist das grosse Volumen, bedingt durch das Lösungsmittel. (z.B.

US 5 945 559 ca. 12Gew %ige Lösung an Säurchlorid). Für die industrielle Anwendung ist es aber wichtig und interessant, dass erstens ein sehr hoher Tagesdurchsatz erzielt wird und zweitens die Anzahl der eingesetzten Chemikalien so gering als möglich ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxocar- bonsäureestern zu finden, das die gewünschten Endprodukte in sehr hoher Ausbeute und Reinheit liefert und das gleichzeitig in technischem Massstab kostengünstig durchführbar ist.

Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch ein Verfahren gelöst werden, bei welchem für die Acylierung und Spaltung kein organisches Lösungsmittel benötigt wird und die Spaltung ohne Zusatz eines Alkohols, von Ammoniak oder eines anderen Reagens ausgezeichnete Ergebnisse liefert.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo- carbonsäureestern der Formel
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in der R1 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten linearen, verzweigten oder cycli- schen C1-C22-Alkyl-, C2-C22-Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen Aryl- oder Heterocyclusrest und R2 einen gegebenenfalls
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nyl- oder Alkinylrest oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Arylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Acetessigsäureester der Formel
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in der R2 wie oben definiert ist, der als Lösungsmittel dient,

zuerst mit einer Base zum entsprechenden Enol und anschliessend mit einem Säurechlorid der Formel
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in der R1 wie oben definiert ist, zu dem entsprechenden 2-Acylacetessigsäureester der Formel
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in der R1 und R2 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, worauf die Abspaltung der Acetylgruppe erfolgt und der gewünschte 3-Oxocarbonsäureester der Formel (I) durch Extraktion mit einer wässrigen Säure, anschliessender Neutralisation der organischen Phase und Isolierung aus derselben in hoher Reinheit erhalten wird.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird ein Acetessigsäureester der Formel (11), in der R2 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen
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bis 20 C-Atomen zu verstehen, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl,
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spielsweise Vinyl, Allyl, &num;-Methallyl, Crotyl, 4-Penten-1-yl, Propargyl u. s.w. Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste können gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein. Geeignete Substituenten
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R2 kann jedoch auch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Arylrest, wie etwa Phenyl, Tolyl oder Anisyl u.s.w. bedeuten.
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Der Acetessigsäureester der Formel (11) wird erfindungsgemäss mit einer zur Bildung eins Enols geeigneten Base versetzt.

Als Base können Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Oxide, Hydroxide oder Alkoholate, z.B. : NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, CaO, BaO, Mg(OR)2, NaOR, KOR, LiOR, mit R gleich C1-C61 u. s.w. verwendet werden. Bevorzugt werden Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumalko- holate, Calciumoxid oder-hydroxid, oder Magnesiumalkoholate eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Calciumoxid, Calciumhydroxid und Magnesiumalkoholate.

Das molare Verhältnis von Acetessigsäureester zu Base liegt zwischen 1 :1 10 :1, zugt zwischen 2 :1 und8:1.

Die Temperatur bei der Enolisierung des Acetessigsäureesters mit der Base liegt zwischen 0 und 130 C, bevorzugt zwischen 10 und 100 C und besonders bevorzugt zwischen 20 und 90 C.

Gegebenenfalls kann dem Gemisch aus Acetessigsäureester und Base zum Auskreisen von Wasser eine weitere Menge an Acetessigsäureester zugetropft werden, wobei gleichzeitig die glei- che Volumsmenge, enthaltend Acetessigsäureester und Reaktionswasser, abgezogen wird. Die Auskreisung von Wasser erfolgt dabei bevorzugt bei einem Druck < 1 bar. Das Auskreisen von Reaktionswasser kann auch durch Einengen der Reaktionslösung erfolgen.

Das Reaktionsgemisch, das als leicht rührbare Suspension vorliegt, wird sodann mit einem Säurechlorid der Formel (III) versetzt.

In der Formel (III) bedeutet R1 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten linearen,
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falls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen Aryl- oder Heterocyclusrest.
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bis 22 C-Atomen zu verstehen, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Cyclopropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Cyclobutyl, Neopentyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, Hexyl, Cyclohexyl, Undecyl, Dodecyl, Tetradecyl, Octadecyl u.s.w.. C2-C22-Alkenyl- oder Alkinylreste sind beispiels- weise Vinyl, Allyl, Isopropenyl, &num;-Methallyl, Crotyl, 4-Penten-1-yl, Pent-1,3-dienyl, 8-Heptadecen-1- yl, Hepta-8,11-dien-1-yl, Hepta-8,11,14-trien-1-yl, Ethinyl, 1-Propinyl, 1-Cyclohexenyl, u. s.w. Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste können gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein.

Geeignete Substituenten sind dabei Halogene, wie Fluor, Chlor, Brom, lineare, verzweigte oder

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Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Ethylthio u. s.w., gegebenenfalls substituierte Aryl-, Cycloalkyl-, Aryloxy- oder Arylthiogruppen oder gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Reste, wie Phenyl, Phenoxy, p-Methoxyphenyl, p-Methylphenyl, Chlorphenyl, Benzyl, Cyclohexyl, Phenylthio, Pyridyl, Tetrahydrofuryl u.s.w.

Gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte mono- oder polycyclische Aryl- oder Hetero- cyclusreste sind beispielsweise Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, Xylyl, Mesityl, p-Methoxyphenyl, p- Chlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphtyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 6- Chlor-3-pyridyl, 6-Hydroxy-3-pyridyl, 5,6-Dichlor-3-pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 4-Piperidyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyrrolidinyl, 2-Indolyl u. s.w.

Bevorzugt bedeutet R1 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, C1-C4-Alkoxy oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, wie Phenyl oder Benzyl, substituierten, linearen oder verzweigten C2-C18-Alkylrest oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen,
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verzweigte C3-C14-Alkylreste, die gegebenenfalls einfach durch Chlor, C1-C2-Alkoxy oder Phenyl substituiert sind, sowie ein gegebenenfalls einfach durch Chlor, C1-C2-Alkyl oder C1-C2-Alkoxy substituierter Phenylrest.

Die Zugabe des Säurechlorides erfolgt bei 20 bis 100 C, worauf das Reaktionsgemisch zur Bildung des Zwischenproduktes (IV), gegebenenfalls unter Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 40 bis 140 C, gerührt wird. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen 50 und 130 C. Besonders bevorzugt ist eine Temperatur zwischen 60 und 120 C.

Das molare Verhältnis von Säurechlorid zu Enolat liegt zwischen 1 :1 1 :5, zwischen 1 :1 1:3.

Anschliessend erfolgt die Abspaltung der Acetylgruppe von der Zwischenverbindung der Formel (IV). Erfindungsgemäss erfolgt die Spaltung von der Verbindung mit der Formel (IV) zur Zielverbindung (I) bei erhöhter Temperatur von 70 - 110 C.

Der gewünschte 3-Oxocarbonsäureester der Formel (1) wird nach erfolgter Abspaltung der Acetylgruppe durch Extraktion mit einer wässrigen Säure, wie etwa Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure u. s.w. oder Gemische davon aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase, die das gewünschte Endprodukt enthält, neutralisiert Dazu eignen sich übliche Basen wie etwa KOH, NaOH, KHCO3, NaHC03, Ca(OH)2, Kaliumphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, tertiäre Amine, wie etwa Triethylamin, u. s.w. oder Gemische davon.

Anschliessend wird der entsprechende 3-Oxocarbonsäureester durch übliche Methoden, wie etwa Destillation oder Kristallisation gereinigt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich dadurch aus, das eine Vielzahl von 3-Oxocarbonsäureestern auf einfache wirtschaftliche Weise, mit einem sehr hohen Tagesdurchsatz, mit hohen Reinheiten von 85 bis 100 %, wobei die Reinheiten zumeist über 97 % liegen, erhalten werden. Dies ermöglicht eine problemlose Weiterverarbeitung der Ester.

Beispiel 1: In einem 500 ml Doppelmantelgefäss wurde Calciumhydroxid (55,6 g ; 0,75mol) zu Acetessigsäuremethylester (348 g ; 3mol) bei Raumtemperatur zugesetzt und auf 60 C erwärmt. Dodecansäurechlorid (83,4 g ; 0,38mol) wurde langsam zudosiert und die Lösung acht Stunden gerührt.

Dann wurde bei dieser Temperatur nacheinander Wasser (100 ml) und konz. Salzsäure (95 ml) zugesetzt und extrahiert. Die organische Phase wurde mit verd. Kalilauge neutralisiert, mit 5 %iger Natriumsulfatlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (350 ml) aufgenommen. Kristallisation bei -15 C liefert leicht gelbliche Kristalle von 3-Oxotetradecansäuremethyl- ester (54,8 g ; %) mit einer Reinheit von 98,7 %.

Beispiel 2 : In einem 500 ml Doppelmantelgefäss wurde Calciumhydroxid (37,1 g ; 0,5mol) zu Acetessigsäuremethylester (232 g ; 2mol) bei Raumtemperatur zugesetzt und auf 60 C erwärmt. Dodecansäurechlorid (83,4 g ; 0,38mol) wurde langsam zudosiert und dann vier Stunden bei 60 C und drei Stunden bei 80 C gerührt. Dann wurde bei Raumtemperatur nacheinander Wasser (100 ml) und konz. Salzsäure (50 ml) zugesetzt und extrahiert. Die organische Phase wurde mit verd. Kalilauge

neutralisiert, mit 5 %iger Natriumsulfatlösung (50 ml) gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (350 ml) gelöst. Kristallisation bei -15 C liefert leicht gelbliche Kristalle von 3-Oxotetradecansäuremethylester (52,0 g ; 53,1 %) mit einer Reinheit von 99,2 %.

Beispiel 3:
In einem 500 ml Doppelmantelgefäss wurde Calciumoxid (28,0 g; 0,5 mol) zu Acetessigsäure- methylester (232 g ; 2mol) bei Raumtemperatur zugesetzt und auf 60 C erwärmt. Dodecansäu- rechlorid (83,4 g; 0,38 mol) wurde langsam zudosiert und zwei Stunden bei 60 C und zwei Stunden bei 80 C gerührt. Dann wurde bei Raumtemperatur konz. Salzsäure (155 g) zugesetzt und extra- hiert. Die organische Phase wurde mit verd. Kalilauge (9 ml 50 %ige in 100 ml Wasser) neutrali- siert, mit 5 %iger Natriumsulfatlösung (50 ml) gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (350 ml) gelöst. Kristallisation bei -15 C liefert weisse Kristalle von 3-Oxotetradecan- säuremethylester (57,5 g ; 58,7 %) mit einer Reinheit von 94,5 %.

Beispiel 4 : In einem 500 ml Doppelmantelgefäss wurde Calciumoxid (28,0 g ; 0,5mol) zu Acetessigsäuremethylester (232 g ; 2mol) bei 60 C zugesetzt und eine halbe Stunde gerührt. Bei 80 C und einem Druck von 10-13 mbar wurde Acetessigsäuremethylester (232 g 2 mol) zugetropft und gleichzeitig die gleiche Menge abgezogen. Dodecansäurechlorid (83,4 g ; 0,38mol) wurde dann langsam bei 75-80 C zudosiert und das Reaktionsgemisch sieben Stunden bei 80 C gerührt. Dann wurde bei Raumtemperatur Wasser (100 ml) und konz. Salzsäure (50 ml) zugesetzt und extrahiert. Die organische Phase wurde mit verd. Kalilauge (5 ml 50 %ige in 100 ml Wasser) neutralisiert, mit 5 %iger Natriumsulfatlösung (50 ml) gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (350 ml) gelöst.

Kristallisation bei -15 C liefert leicht gelblich gefärbte Kristalle von 3-Oxotetra- decansäuremethylester (63,8 g ; %) mit einer Reinheit von 95,8 %.

Beispiel 5: In einem 500 ml Doppelmantelgefäss wurde Calciumhydroxid (29,6 g ; 0,4mol) zu Acetessigsäuremethylester (186 g ; 1,6mol) bei Raumtemperatur zugesetzt und eine halbe Stunde bei 60 C gerührt. Propionsäurechlorid (27,8 g ; 0,3mol) wurde dann langsam bei 60 C zudosiert und das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei 60 C Stunden und zwei Stunden bei 80 C gerührt. Dann wurde bei Raumtemperatur Toluol (200 ml), Wasser (100 ml) und konz. Salzsäure (35 ml) zuge- setzt und extrahiert. Die organische Phase wurde mit verd. Kalilauge (13,5 ml 50 %ige in 100 ml Wasser) neutralisiert und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt und Destillation ergab eine klare farblose Flüssigkeit von 3-Oxopentansäuremethylester (19,5 g, 50 %) mit einer Reinheit von 85 %.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxocarbonsäureestern der Formel EMI4.1 in der R1 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C22-Alkyl- C2-C22-Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen Aryl- oder Heterocyclusrest und R2 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C20-Alkyl- C2-C6-Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Arylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Acet- essigsäureester der Formel EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> in der R2 wie oben definiert ist,

der als Lösungsmittel dient zuerst mit einer Base zum ent- sprechenden Enol und anschliessend mit einem Säurechlorid der Formel EMI5.1 in der R, wie oben definiert ist, zu dem entsprechenden 2-Acylacetessigsäureester der Formel EMI5.2 in der R1 und R2 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, worauf die Abspaltung der Acetylgruppe erfolgt und der gewünschte 3-Oxocarbonsäureester der Formel (I) durch Extraktion mit einer wässrigen Säure, anschliessender Neutralisation der organischen Pha- se und Isolierung aus derselben in hoher Reinheit erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Alkali- oder Erdalka- limetallsalze von Oxiden, Hydroxyden oder Alkoholaten eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Base NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, CaO, BaO, Mg(OR)2, NaOR, KOR oder LiOR, mit R gleich C1-C6 ein- gesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Acetessigsäureester der Formel (11) zu Base zwischen 1 :1 10 :1
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur bei der Reak- tion des Acetessigsäureesters der Formel (11) mit der Base zwischen 0 und 130 C liegt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Reaktion des Acet- essigsäureesters der Formel (11) mit der Base gebildetes Reaktionswasser durch Zugabe einer weiteren Menge an Acetessigsäureester der Formel (11) und Abziehen der gleichen Volumsmenge oder durch Einengen der Reaktionslösung ausgekreist wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Säurechlorid der Formel (III) bei 20 bis 100 C zugesetzt wird, worauf das Reaktionsgemisch zur Bildung des Zwi- schenproduktes der Formel (IV) gegebenenfalls unter Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 40 bis 140 C gerührt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Säurechlorid zu Enol, erhalten durch die Reaktion aus Acetessigsäureester der Formel (11) und Base, zwischen 1 :1 1 :5
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der Acetylgrup- pe bei erhöhter Temperatur von 70 - 110 C erfolgt.

KEINE ZEICHNUNG