AT394726B - METHOD FOR PRODUCING L-ALANYL-L-PROLIN DERIVATIVES - Google Patents

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AT394726B AT168189A AT168189A AT394726B AT 394726 B AT394726 B AT 394726B AT 168189 A AT168189 A AT 168189A AT 168189 A AT168189 A AT 168189A AT 394726 B AT394726 B AT 394726B
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Miha Dr Japelj
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Janja Cirnski
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Krka Tovarna Zdravil
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Description

AT 394 726 BAT 394 726 B

Die vorliegende Erfindung gehört zum Gebiet der Peptidchemie und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der FormelThe present invention belongs to the field of peptide chemistry and relates to a process for the preparation of L-alanyl-L-proline derivatives of the formula

COOH worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.COOH where R is ethyl or hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I inhibiert die Umwandlung des Decapeptids Angiotensins I zum Angiotensin Π, das eine Rolle als Blutdruckregulator spielt Das Enzym Renin, das von den Nieren ausgeschieden wird, weist eine Wirkung auf eines der Plasmaproteine, nämlich das Reninsubstrat Angiotensinogen auf. Das letztere wird von der Leber ausgeschieden und aus diesem Substrat wird Decapeptid Angiotensin I abgespalten. Angiotensin I wird mittels des Enzyms Angiotensinase zum Angiotensin II umgewandelt Die Verbindung der allgemeinen Formel I inhibiert das Enzym Angiotensinase und ist zur Behandlung der kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Hypertension, geeignetThe compound of general formula I inhibits the conversion of the decapeptide angiotensin I to angiotensin Π, which plays a role as a blood pressure regulator. The enzyme renin, which is excreted by the kidneys, has an effect on one of the plasma proteins, namely the renin substrate angiotensinogen. The latter is excreted by the liver and decapeptide angiotensin I is cleaved from this substrate. Angiotensin I is converted to angiotensin II by means of the enzyme angiotensinase. The compound of general formula I inhibits the enzyme angiotensinase and is suitable for the treatment of cardiovascular diseases, in particular hypertension

Es bestand das Bedürfnis nach einem neuen, technologisch und wirtschaftlich verbesserten Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der Formel I.There was a need for a new, technologically and economically improved process for the preparation of L-alanyl-L-proline derivatives of the formula I.

Bei bekannten Verfahren werden L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der Formel I durch Kondensation von Äthyl-4-phenyl-2-oxobutanoat und L-Alanyl-L-prolin und Hydrierung (US-PS 4 374 829) oder durch Kondensation von N-Carboxyanhydrid-N-/l(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin mit einem L-Prolinsalz (EP-A 215 335) hergestellt.In known processes, L-alanyl-L-proline derivatives of the formula I are obtained by condensing ethyl 4-phenyl-2-oxobutanoate and L-alanyl-L-proline and hydrogenation (US Pat. No. 4,374,829) or by condensing N-Carboxyanhydrid-N- / l (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanine with an L-proline salt (EP-A 215 335).

Das Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel IThe process for the preparation of L-alanyl-L-proline derivatives of the general formula I

worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß man Ν,Ο-Bistrimethylsilyl-L-prolin der Formel IIin which R is ethyl or hydrogen and their pharmaceutically acceptable salts is characterized according to the invention in that Ν, Ο-bistrimethylsilyl-L-proline of the formula II

(H3C)3SiN r C00Si(CH3)3 -2-(H3C) 3SiN r C00Si (CH3) 3 -2-

AT 394 726 B mit einem N-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/L-alanin-Derivat der allgemeinen Formel ΙΠAT 394 726 B with an N- / l (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / L-alanine derivative of the general formula ΙΠ

ooc2h5 H NH CH CO Het ffl worin Het eine Imidazol-1- oder 2-Thiobenzthiazol-Rest bedeutet, in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -10 bis +20 °C kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Äthyl bedeutet, in die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiertooc2h5 H NH CH CO Het ffl in which Het is an imidazole-1- or 2-thiobenzothiazole residue, in non-polar organic solvents, such as dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, preferably tetrahydrofuran, in a temperature range from -10 to +20 ° C and condensed optionally the resulting compound of formula I, wherein R is ethyl, is hydrolyzed into the compound of formula I, wherein R is hydrogen

Das vorliegende Verfahren unterscheidet sich von bekannten Verfahren in der Verwendung von N,0-Bis-trimethylsilyl-L-prolin der Formel II,das miteinem Amid oder einem Thioester der FormelHIkondensiert wird. Das Verfahren hat folgende Vorteile: Die Kondensationszeit ist kürzer, die Reaktion läuft quantitativ ab.The present process differs from known processes in the use of N, 0-bis-trimethylsilyl-L-proline of the formula II, which is condensed with an amide or a thioester of the formula HI. The process has the following advantages: the condensation time is shorter, the reaction takes place quantitatively.

Die Ausgangsverbindungen Π und ΠΙ sind handelsüblich bzw. können auf eine bekannte Weise hergestellt werden.The starting compounds Π and ΠΙ are commercially available or can be prepared in a known manner.

Das Verfahren wird näher anhand folgender Beispiele erläutertThe process is explained in more detail using the following examples

Beispiel! N-1 (S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin-MalemsalzExample! N-1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanyl-L-proline maleic salt

Eine auf -5 °C gekühlte Lösung von 2,8 g N-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin in 40 ml Methylenchlorid wird mit 2,44 g NJST-Carbonyldiimidazol versetzt und 3 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis -5 °C gerührt. Währenddessen wird Ν,Ο-Bistrimethylsilylyl-L-prolin derart vorbereitet daß man eine Suspension von 1,72 g L-Prolin in 40 ml Methylenchlorid mit 4,2 ml Triäthylamin und 3,8 ml Trimethylchlorsilan versetzt und eine halbe Stunde bei 40 °C und 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt Aus derart hergestelltem und gekühltem Ν,Ο-Bistrimethylsilylyl-L-prolin wird das entstandeneTriäthy!amin.HCl abfiltriert undzumN-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-imidazol gegossen. Man rührt weiter bei einer Temperatur von 0 bis -5 °C. Wenn mit HPLC festgestellt wird, daß die Ausgangsverbindung nicht mehr vorliegt wird Methylenchlorid eingedämpft. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser und 15 ml Äthylacetat versetzt und pH wird auf 8,7 mit 2 N NaOH eingestellt. Die wäßrige Schicht wird noch einmal mit 10 ml Äthylacetat gewaschen, mit NaCl bis zur Sättigung und mit 15 ml Äthylacetat versetzt pH wird mit HCl (1:1) auf 4,2 eingestellt die Schichten werden äbgetrennt und die wäßrige Schicht wild noch 7-mal mit je 8 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatschichten werden mitNa2S04 getrocknet und N-/1 (S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin wird mit 1,2 g Maleinsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuumtrockner bei 40 °C getrocknet Es werden 4,1 g (83 %) des Titelprodukts mit Smp. 143 bis 147 °C erhalten.A solution of 2.8 g of N- / l (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanine, cooled to -5 ° C. in 40 ml of methylene chloride, is mixed with 2.44 g of NJST-carbonyldiimidazole and 3 hours at a Temperature from 0 to -5 ° C stirred. Meanwhile, Ν, Ο-bistrimethylsilylyl-L-proline is prepared in such a way that a suspension of 1.72 g of L-proline in 40 ml of methylene chloride is mixed with 4.2 ml of triethylamine and 3.8 ml of trimethylchlorosilane and half an hour at 40 ° C and stirred for 2 hours at room temperature. The ri, Ο-bistrimethylsilylyl-L-proline produced and cooled in this way is filtered off the triathy! amine.HCl formed and poured into N- / l (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanyl-imidazole. Stirring is continued at a temperature of 0 to -5 ° C. If it is determined by HPLC that the starting compound is no longer present, methylene chloride is evaporated. The residue is mixed with 40 ml of water and 15 ml of ethyl acetate and the pH is adjusted to 8.7 with 2 N NaOH. The aqueous layer is washed once more with 10 ml of ethyl acetate, mixed with NaCl to saturation and with 15 ml of ethyl acetate. PH is adjusted to 4.2 with HCl (1: 1), the layers are separated and the aqueous layer is wildly repeated 7 times extracted with 8 ml each of ethyl acetate. The ethyl acetate layers are dried with Na2S04 and N- / 1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanyl-L-proline is precipitated with 1.2 g of maleic acid. The precipitate is filtered off and dried in a vacuum dryer at 40 ° C. 4.1 g (83%) of the title product with a melting point of 143 ° to 147 ° C. are obtained.

Beispiel 2Example 2

Eine Lösung von 1,4 g N-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,85 g 2-Mercaptobenzthiazol versetzt bis zu 0 °C gekühlt, 1,2 g Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid werden zugegeben und es wird 3 Stunden bei einer Temperatur von -5 bis 0 °C gerührt. Der ausgeschiedene Dicyclohexylhamstoff wird abfiltriert und das derart helgestellte Ester des 2-Mercaptobenzthiazols und des N-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanins wird zum gekühlten (auf 0 °C) Ν,Ο-Bistrimethylsilyl-L-prolin, das vorher durch Versetzung einer Suspension von 1,1 gL-Prolin in 40 ml Tetrahydrofuran mit2,8 ml Triäthylamin und2,6 mlTrimehtylchlorsilan und Rühren über 3 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt wurde, getropft. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis nach HPLC die Ausgangsverbindung nicht mehr vorhanden ist. Tetrahydrofuran wird eingeengt, der Rückstand wird mit 20 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid versetzt, pH mit 2 N Natriumhydroxid auf 8,7 eingestellt und die Schichten werden äbgetrennt Die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid bis zur Sättigung versetzt, mit 15 ml Äthylacetat bedeckt und pH wird mit Salzsäure auf 4,3 eingestellt. Die Schichten werden abgetrennt und die wäßrige Schichtwirdnoch mit 4 x 8 ml Äthylacetatextrahiert. Die vereinigten Äthylacetalschichtenwerden mitNatriumsulfat getrocknet und N-/1 (S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin wird mit 0,6 g Maleinsäure gefällt. Der -3-A solution of 1.4 g of N- / l (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanine in 40 ml of tetrahydrofuran is mixed with 0.85 g of 2-mercaptobenzothiazole, cooled to 0 ° C., 1.2 g Ν, Ν-Dicyclohexylcarbodiimid are added and it is stirred for 3 hours at a temperature of -5 to 0 ° C. The excreted dicyclohexylurea is filtered off and the ester of 2-mercaptobenzothiazole and N- / l (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanine thus produced is cooled (to 0 ° C.) to Ν, Ο-bistrimethylsilyl-L -proline, which was previously prepared by adding a suspension of 1.1 gL-proline in 40 ml of tetrahydrofuran with 2.8 ml of triethylamine and 2.6 ml of trimethylchlorosilane and stirring for 3 hours at room temperature. The stirring is continued until the starting compound is no longer present after HPLC. Tetrahydrofuran is concentrated, the residue is mixed with 20 ml of water and 10 ml of methylene chloride, the pH is adjusted to 8.7 with 2N sodium hydroxide and the layers are separated. The aqueous layer is mixed with sodium chloride until saturated, covered with 15 ml of ethyl acetate and pH is adjusted to 4.3 with hydrochloric acid. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with 4 x 8 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetal layers are dried with sodium sulfate and N- / 1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanyl-L-proline is precipitated with 0.6 g of maleic acid. The -3-

Claims (2)

AT 394 726 B Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum bei 40 °C getrocknet Es werden 1,5 g (61 %) des Titelprodukts erhalten. Beispiel 3 N-/l(S)-Carboxy-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin 1 gN-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin, erhalten nach Beispiel 1, wird in 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser, enthaltend 320 mg Natriumhydroxid, gelöst und bis zur kompletten Hydrolyse gerührt. Nach der beendeten Hydrolyse wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt wird, gelöst, mit 10 ml Äthylacetat bedeckt und pH wird auf 4,2 mit einer Wasserstoffchlorid-Lösung eingestellt. Die wäßrige Schicht wird mit Äthylacetat (2 x 10 ml) extrahiert, die vereinigten Äthylacetatschichten werden getrocknet und eingeengt. Es werden 0,71 g (76 %) des Titelprodukts mit Smp. etwa 146 bis 152 °C erhalten. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel IAT 394 726 B precipitate is filtered off and dried in vacuo at 40 ° C. 1.5 g (61%) of the title product are obtained. Example 3 N- / l (S) -carboxy-3-phenylpropyl / -L-alanyl-L-proline 1 gN- / l (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanyl-L-proline, obtained after Example 1 is dissolved in 5 ml of ethanol and 5 ml of water containing 320 mg of sodium hydroxide and stirred until complete hydrolysis. After the hydrolysis has ended, the solvent is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 10 ml of water saturated with sodium chloride, covered with 10 ml of ethyl acetate and pH is adjusted to 4.2 with a hydrogen chloride solution. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate (2 x 10 ml), the combined ethyl acetate layers are dried and concentrated. 0.71 g (76%) of the title product with mp. About 146 to 152 ° C. are obtained. PATENT CLAIM Process for the preparation of L-alanyl-L-proline derivatives of the general formula I C00H I worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Ν,Ο-Bistrimethylsilyl-L-proIin der Formel ΠC00H I wherein R is ethyl or hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that Ν, Ο-bistrimethylsilyl-L-proIin of the formula Π Π C00Si(CH3)j mit einem N-/l(S)-Äthylcarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin-Derivat der allgemeinen Formel III ;00C2H5 :H NH CH CO HetΠ C00Si (CH3) j with an N- / l (S) -ethylcarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanine derivative of the general formula III; 00C2H5: H NH CH CO Het ΙΠ -4- AT 394 726 B worin Het einen Imidazol-1 - oderΙΠ -4- AT 394 726 B wherein Het is an imidazole-1 - or 2-Thiobenzthiazol-Rest bedeutet, in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in einemTemperaturbereichvon-lObis +20 °C kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Äthyl bedeutet, in die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert. -5-2-thiobenzothiazole radical means, in non-polar organic solvents, such as dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, preferably tetrahydrofuran, condensed in a temperature range from -10 to +20 ° C and, if appropriate, the compound of the formula I obtained, in which R denotes ethyl, into the compound of the formula I, where R is hydrogen, hydrolyzes. -5-
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