DD284028B5 - Process for the preparation of L-alanyl-L-proline derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Ν,Ο-Bistrimethylsilyl-L-prolin der Formel Ilwherein R is ethyl or hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that Ν, Ο-Bistrimethylsilyl-L-proline of the formula II
(H3C)3Si N(H 3 C) 3 Si N
C00Si(CH3)3 mit einem N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/L-alanin-Derivat der allgemeinen FormelC00Si (CH 3 ) 3 with an N- / 1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / L-alanine derivative of the general formula
COOC2H5 COOC 2 H 5
CH2CH2CH NH CH CO Het CH-CH 2 CH 2 CH NH CH CO Het CH-
'3'3
worin Het einen lmidazol-1- oder 2-Thiobenzthiazol-Rest bedeutet, in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -10 bis +20 °C kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Äthyl bedeutet, in die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert.wherein Het an imidazole-1 or 2-thiobenzothiazole radical, in nonpolar organic solvents, such as dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, preferably tetrahydrofuran, in a temperature range of -10 to +20 ° C condensed and optionally the resulting compound of formula I. in which R is ethyl, hydrolyzed into the compound of formula I wherein R is hydrogen.
Die vorliegende Erfindung gehört zum Gebiet der Peptidchemie und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der FormelThe present invention belongs to the field of peptide chemistry and relates to a process for the preparation of L-alanyl-L-proline derivatives of the formula
COOR CH0GH0CH BH CH COCOOR CH 0 GH 0 CH BH CH CO
CH3 CH 3
COOHCOOH
worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Die Verbindung der allgemeinen Formel I inhibiert die Umwandlung des Decapeptids Angiotensins I zum Angiotensin II,das eine Rolle als Blutdruckregulator spielt. Das Enzym Rennin, das von Nieren ausgeschieden wird, weist eine Wirkung auf eines der Plasmaproteine, Renninsubstrat Angiotensinogen auf. Das letztere wird von Leber ausgeschieden und aus diesem Substrat wird Decapeptid Angiotensin I abgespalten. Angiotensin I wird mittels des Enzyms Angiotensinase zum Angiotensin Il umgewandelt. Die Verbindung der allgemeinen Formel I inhibiert das Enzym Angiotensinase und ist zur Behandlung der kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Hypertension, geeignet.wherein R is ethyl or hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts. The compound of general formula I inhibits the conversion of the decapeptide angiotensin I to angiotensin II, which plays a role as a blood pressure regulator. The enzyme renin excreted by renin has an effect on one of the plasma proteins, renin angiotensinogen. The latter is excreted by the liver and decapeptide angiotensin I is cleaved from this substrate. Angiotensin I is converted to angiotensin II by the enzyme angiotensinase. The compound of the general formula I inhibits the enzyme angiotensinase and is suitable for the treatment of cardiovascular diseases, in particular hypertension.
-2-284 Charakteristik des bekannten Standes der Technik-2-284 Characteristic of the known state of the art
Bei bekannten Verfahren werden L-Alanyl-L-prolin-Derivate der Formel I durch Kondensation von Äthyl-4-phenyl-2-oxobutanoat und L-Alanyl-L-prolin und Hydrierung (US-PS 4 374 829) oder durch Kondensation von N-Carboxyanhydrid-N-/1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin mit einem L-Prolinsalz (EP-A 215 335) hergestellt.In known processes, L-alanyl-L-proline derivatives of the formula I are obtained by condensation of ethyl 4-phenyl-2-oxobutanoate and L-alanyl-L-proline and hydrogenation (US Pat. No. 4,374,829) or by condensation of N-carboxyanhydride N- / 1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanine with an L-proline salt (EP-A 215 335).
Mit der Erfindung wird ein neues, technologisch und wirtschaftlich verbessertes Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten, die pharmakologisch wertvolle Eigenschaften aufweisen, bereitgestellt.The invention provides a new, technologically and economically improved process for the preparation of L-alanyl-L-proline derivatives which have pharmacologically valuable properties.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues technologisch und wirtschaftlich verbessertes Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der Formel I zur Verfügung zu stellen.The present invention has for its object to provide a new technologically and economically improved process for the preparation of L-alanyl-L-proline derivatives of the formula I available.
Die Erfindung betrifftdas Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel IThe invention relates to the process for the preparation of L-alanyl-L-proline derivatives of general formula I.
COORCOOR
!" ш он со ж ! "ш он со ж
CH3 CH 3
COOHCOOH
worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird dadurch ausgeführt, daß man Ν,Ο-Bistrimentylsilyl-L-prolin der Formel Ilwherein R is ethyl or hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts is carried out by reacting Ν, Ο-Bistrimentylsilyl-L-proline of the formula II
(H3C)3S;(H 3 C) 3 S;
COOSi(CH3)3 COOSi (CH 3 ) 3
mit einem N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin-Derivat der allgemeinen Formel IMwith an N- / 1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanine derivative of the general formula III
COOC2H5 COOC 2 H 5
worin Het einen lmidazol-1- oder 2-Thiobenzthiazol-Rest bedeutet, in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -10 bis +20 0C kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Äthyl bedeutet, in die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert.wherein Het an imidazole-1 or 2-thiobenzothiazole radical, in nonpolar organic solvents such as dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, preferably tetrahydrofuran, in a temperature range of -10 to +20 0 C condensed and optionally the resulting compound of formula I. in which R is ethyl, hydrolyzed into the compound of formula I wherein R is hydrogen.
Das vorliegende Verfahren unterscheidet sich von bekannten Verfahren in der Verwendung von N,O-Bistrimethylsilyl-L-prolin der Formel II, das mit einem Amid oder einem Thioester der Formel III kondensiert wird. Das Verfahren hat folgende Vorteile:The present process differs from known processes in the use of N, O-bistrimethylsilyl-L-proline of formula II which is condensed with an amide or a thioester of formula III. The method has the following advantages:
Die Kondensationszeit ist kürzer, die Reaktion läuft quantitativ ab.The condensation time is shorter, the reaction proceeds quantitatively.
Die Ausgangsverbindungen Il und III sind handelsüblich bzw. können auf eine bekannte Weise hergestellt werden.The starting compounds II and III are commercially available or can be prepared in a known manner.
Das Verfahren wird näher anhand folgender Beispiele erläutert, aber keineswegs darauf beschränkt.The method is explained in more detail by means of the following examples, but by no means limited thereto.
N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin-MaleinsalzN- / 1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanyl-L-proline Maleinsalz
Eine auf-5 °C gekühlte Lösung von 2,8 g N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin in 40 ml Methylenchlorid wird mit 2,44 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol versetzt und 3 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis -5 0C gerührt. Währenddessen wirdA cooled to -5 ° C solution of 2.8 g of N- / 1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanine in 40 ml of methylene chloride is treated with 2.44 g of Ν, Ν'-carbonyldiimidazole and 3 Stirred at a temperature of 0 to -5 0 C hours. Meanwhile, will
Ν,Ο-Bistrimethylsilylyl-L-prolin derart vorbereitet, daß man eine Suspension von 1,72 g L-Prolin in 40 ml Methylenchlorid mit 4,2 ml Triethylamin und 3,8 ml Trimethylchlorsilan versetzt und eine halbe Stunde bei 40 °C und 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Aus derart hergestelltem und gekühltem N,O-Bistrimethylsilylyl-L-prolin wird das entstandene Triethylamin. HCI abfiltriert und zum N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-imidazol gegossen. Man rührt weiter bei einer Temperatur von 0 bis -5 0C. Wenn mit HPLC festgestellt wird, daß die Ausgangsverbindung nicht mehr vorliegt, wird Methylenchlorid eingedämpft. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser und 15 ml Äthylacetat versetzt und pH wird auf 8,7 mit 2 N NaOH eingestellt. Die wäßrige Schicht wird noch einmal mit 10 ml Äthylacetat gewaschen, mit NaCI bis zur Sättigung und mit 15 ml Äthylacetat versetzt. pH wird mit HCI (1:1) auf 4,2 eingestellt, die Schichten werden abgetrennt und die wäßrige Schicht wird noch 7mal mit je 8 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten werden mit Na2SO4 getrocknet und N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-aJanyl-L-prolin wird mit 1,2 g Maleinsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuumtrockner bei 40 0C getrocknet. Es werden 4,1 g (83 %) des Titelprodukts mit Smp. 143 bis 147 0C erhalten.Ν, Ο-Bistrimethylsilylyl-L-proline prepared such that admixed with a suspension of 1.72 g of L-proline in 40 ml of methylene chloride with 4.2 ml of triethylamine and 3.8 ml of trimethylchlorosilane and half an hour at 40 ° C and Stirred for 2 hours at room temperature. From such prepared and cooled N, O-Bistrimethylsilylyl-L-proline, the resulting triethylamine. HCI and filtered to N- / 1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanyl-imidazole poured. The mixture is stirred at a temperature of 0 to -5 0 C. If it is determined by HPLC that the starting compound is no longer present, methylene chloride is evaporated. The residue is treated with 40 ml of water and 15 ml of ethyl acetate and the pH is adjusted to 8.7 with 2 N NaOH. The aqueous layer is washed once more with 10 ml of ethyl acetate, mixed with NaCl to saturation and with 15 ml of ethyl acetate. pH is adjusted to 4.2 with HCl (1: 1), the layers are separated and the aqueous layer is extracted 7 more times with 8 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layers are dried with Na 2 SO 4 and N- / 1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-a-Janyl-L-proline is precipitated with 1.2 g of maleic acid. The precipitate is filtered off and dried in a vacuum dryer at 40 ° C. There are 4.1 g (83%) of the title product with mp 143 to 147 0 C obtained.
Eine Lösung von 1,4 g N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,85 g 2-Mercaptobenzthiazol versetzt, bis zu 0 0C gekühlt, 1,2 g N^-Dicyclohexylcarbodiimid werden zugegeben und es wird 3 Stunden bei einer Temperatur von -5 bis 0 °C gerührt. Der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und der derart hergestellte Ester des 2-Mercaptobenzthiazols und des N-/KS)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanins wird zum gekühlten (auf 0 0C) Ν,Ο-Bistrimethylsilyl-L-prolin, das vorher durch Versetzung einer Suspension von 1,1g L-Prolin in 40 ml Tetrahydrofuran mit 2,8 ml Triethylamin und 2,6 ml Trimethylchlorsilan und Rühren über 3 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt wurde, getropft. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis nach HPLC die Ausgangsverbindung nicht mehr vorhanden ist. Tetrahydrofuran wird eingeengt, der Rückstand wird mit 20 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid versetzt, pH mit 2 N Natriumhydroxid auf 8,7 eingestellt und die Schichten werden abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid bis zur Sättigung versetzt, mit 15 ml Äthylacetat bedeckt und pH wird mit Salzsäure auf 4,2 eingestellt. Die Schichten werden abgetrennt und die wäßrige Schicht wird noch mit 4 χ 8 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten werden mit Natriumsulfat getrocknet und N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin wird mit 0,6 g Maleinsäure gefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum bei 40 0C getrocknet. Es werden 1,5 g (61 %) des Titelprodukts erhalten.To a solution of 1.4 g of N- / 1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanine in 40 ml of tetrahydrofuran is added 0.85 g of 2-mercaptobenzothiazole, cooled to 0 ° C., 1.2 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred for 3 hours at a temperature of -5 to 0 ° C. The precipitated dicyclohexylurea is filtered off and the thus produced ester of 2-mercaptobenzothiazole and N- / KS) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanine to chilled (on 0 0 C) Ν, Ο-Bistrimethylsilyl-L-proline , which was previously prepared by adding a suspension of 1.1 g of L-proline in 40 ml of tetrahydrofuran with 2.8 ml of triethylamine and 2.6 ml of trimethylchlorosilane and stirring for 3 hours at room temperature, added dropwise. The stirring is continued until after HPLC, the starting compound is no longer present. Tetrahydrofuran is concentrated, the residue is treated with 20 ml of water and 10 ml of methylene chloride, pH adjusted to 8.7 with 2N sodium hydroxide and the layers are separated. The aqueous layer is brought to saturation with sodium chloride, covered with 15 ml of ethyl acetate and pH is adjusted to 4.2 with hydrochloric acid. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with 4 χ 8 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers are dried with sodium sulfate and N- / 1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanyl-L-proline is precipitated with 0.6 g of maleic acid. The precipitate is filtered off and dried in vacuo at 40 0 C. There are obtained 1.5 g (61%) of the title product.
N-/1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolinN- / 1 (S) -carboxy-3-phenylpropyl / -L-alanyl-L-proline
1 g N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin, erhalten nach Beispiel 1, wird in 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser,1 g of N- / 1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl / -L-alanyl-L-proline obtained according to Example 1 is dissolved in 5 ml of ethanol and 5 ml of water,
enthaltend 320 mg Natriumhydroxid, gelöst und bis zur kompletten Hydrolyse gerührt. Nach der beendeten Hydrolyse wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt wird, gelöst, mit 10 ml Äthylacetat bedeckt und pH wird auf 4,2 mit einer Wasserstoffchlorid-Lösung eingestellt. Die wäßrige Schicht wird mit Äthylacetat (2 χ 10 ml) extrahiert, die vereinigten Äthylacetatschichten werden getrocknet und eingeengt.containing 320 mg of sodium hydroxide, dissolved and stirred until complete hydrolysis. After completion of the hydrolysis, the solvent is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 10 ml of water, which is saturated with sodium chloride, covered with 10 ml of ethyl acetate and the pH is adjusted to 4.2 with a solution of hydrogen chloride. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate (2 × 10 ml), and the combined ethyl acetate layers are dried and concentrated.
Es werden 0,71 g (76 %) des Titelprodukts mit Smp. etwa 146 bis 152 0C erhalten.There are obtained 0.71 g (76%) of the title product with mp. About 146 to 152 0 C.
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