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Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Sulfoximinen der allgemeinen Formel
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welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antithrombotische und antimetastatische Wirkungen.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet
A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe,
B eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R 1 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, wobei der Phenylkern jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome di- oder trisubstituierte Phenyl- oder disubstituierte Hydroxyphenyl- oder Aminophenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppe oder eine Pyridylgruppe.
Unter den bei der Definition des Restes R1 1 erwähnten Halogenatomen ist insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom zu verstehen.
Für die bei der Definition der Reste A, Bund R 1 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für A die Bedeutung der Methylen-, Methylmethylen-, Dimethylmethylen-, Diäthylmethylen-,
Dipropylmethylen-, Vinylen-, Methylvinylen- oder Äthylengruppe, für B die der Äthylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1-Methyl- äthylen-, 2-Methyläthylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 3-Methyl- - n-propylen-, 1-Methyl-n-butylen-, 2-Methyl-n-butylen-, 3-Methyl-n-butylen-,
4-Methyl-n-butylen-, 1-Methyl-n-pentylen-, 2-Methyl-n-pentylen-, 3-Methyl-n-penty- len-, 4-Methyl-n-pentylen-, 5-Methyl-n-pentylen-, 1, 1-Dimethyläthylen-, 1,2-Dimethyl- äthylen-, 2, 2-Dimethyläthylen-, 1, 1-Dimethyl-n-propylen-, 2, 2-Dimethyl-n-propylen-,
3,3-Dimethyl-n-propylen-, 1,2-Dimethyl-n-propylen-, 1,
2-Dimethyl-n-propylen-,
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len-, 1-Methyl-2-äthyl-n-propylen-, 1-Methyl-3-äthyl-n-propylen-, 1-Methyl-2-pro- pyläthylen-, 1-Propyläthylen-, 1-Butyläthylen-oder 1-Propyl-n-propylengruppe und für Rl die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-,
Pentyl-, Neopentyl-, tert. Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-,
2-Phenyläthyl-, 1-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, Fluorbenzyl-, Chlorbenzyl-,
Brombenzyl-, Methylbenzyl-, Isopropylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Äthoxybenzyl-,
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Phenyl-,
Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl-, Dimethylphenyl-, Iso-
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propylphenyl-, tert.
Butylphenyl-, Methoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, Propoxyphenyl-,
Cyclohexylphenyl-, Biphenylyl, Fluorphenylphenyl-, Chlorphenylphenyl-, Difluor- phenyl-, Dichlorphenyl-, Dibromphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Methoxychlorphenyl-,
Methoxybromphenyl-, Methyl-tert. butylphenyl-, Methylchlorphenyl-, Methylbromphe- nyl-, tert. Butylbromphenyl-, Dichloraminophenyl-, Dibromaminophenyl-, Dimethylamino- phenyl-, Dichlorhydroxyphenyl-, Dibromhydroxyphenyl-, Dimethylhydroxyphenyl-, Di-tert. butyl-hydroxyphenyl-, Trimethoxyphenyl-, Naphthyl-, Methoxynaphthyl- oder Pyridylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, in denen
A eine Dimethylmethylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe,
B eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und
RI eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexyl-,
Naphthyl-, Methoxynaphthyl- oder Pyridylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methoxy-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Fluor- phenylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe, eine durch
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methoxygruppen, Chlor-und/oder Bromatome disubstituierte Phenylgruppen, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, oder eine durch zwei Chlor- oder Bromatome,
zwei Methoxy- gruppen oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte
Aminophenyl-, Hydroxyphenyl- oder Methoxyphenylgruppe bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind jedoch diejenigen, in denen
A eine Dimethylmethylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe,
B eine n-Butylengruppe und
RI eine Methyl- oder Methoxynaphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe, ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe, eine durch zwei Chlor- oder
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Erfindungsgemäss erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
A, Bund R I wie eingangs definiert sind und
R einen hydrolytisch abspaltbaren Acylrest darstellt.
Als Acylrest kommt beispielsweise der einer Carbonsäure oder eines Kohlensäurederivates wie die Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Benzoyl-, Pinanoyl-, Nicotinoyl-, Äthoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppe in Betracht.
Die Hydrolyse wird in Gegenwart einer Säure oder Base, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Natronlauge, Kalilauge oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol oder Wasser/Tetrahydrofuran
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zwischen 50 und 90 C, durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Hydroxyverbindung mit einem entsprechenden Halogenid vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und einer Alkalibase. Das hiefür erforderliche Halogenid erhält man durch Oxydation eines entsprechenden Thioäthers, anschliessende Umsetzung mit einem entsprechenden
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O-Mesitylensulfonylhydroxylamin und anschliessende Acylierung.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen. Diese steigern die Synthese des aggregationshemmenden Prostaglandins 12, ausserdem weisen sie eine Hemmwirkung auf die Tumormetastasierung auf.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel A
6- [4- (N-Acetyl-3, 4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3, 4-dihydro-carbostyril 3, 4-Dichlorphenylsulfinyl-4-brombutan wird mit O-Mesitylensulfonylhydroxylamin zu 3, 4-Dichlorphenylsulfoximino-4-brombutan umgesetzt und anschliessend mit Acetanhydrid in 3, 4-Dichlorphenyl- (N-acetylsulfoximino)-4-brombutan überführt.
Schmelzpunkt : 170 bis 173 C,
Ausbeute : 98% der Theorie.
163, 2 mg (0, 001 Mol) 6-Hydroxycarbostyril, gelöst in 2 ml Dimethylsulfoxyd, werden mit 448 mg (0, 0013 Mol) 3, 4-Dichlorphenyl- (N-acetylsulfoximino)-4-brombutan und 276, 3 mg (0, 002 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und 17 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird portionsweise in kleinen Anteilen mit Wasser versetzt, worauf das Reaktionsprodukt in weissen Nadeln auskristallisiert.
Schmelzpunkt : 149 bis 151 C,
Ausbeute : 267, 1 mg (62, 5% der Theorie).
Analog lassen sich folgende Verbindungen herstellen :
6- [4-(N-Carbamoyl-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Schmelzpunkt : 148 bis 150 C
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(N-Butyryl-3, 4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyrilRf-Wert : 0, 45 (Kieselgelplatte, Essigester/Methylenchlorid = 1 : 1) 5- [4-(N-Carbamoyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethyl-indolin-2-on Rf-Wert : 0, 25 (Kieselgelplatte, Äthylenchlorid/Äthanol = 9 : 1) 5- [4- (N-Dimethylaminocarbonyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethyl-indolin- - 2-on RcWert : 0, 3 (Kieselgelplatte, Äthylenchlorid/Äthanol = 9 : 1) 5- {4- [N - (4-Chlorbenzoy I) -3, 3 -dimethoxypheny lsulfoximino] -butoxy} -3, 4-dimethylindolin -2-on Schmelzpunkt :
174 bis 177 C 5- [4-(N-Nicotinoyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethylindolin-2-on Rf-Wert : 0, 25 (Kieselgelplatte, Äthylenchlorid/Äthanol = 9 : 1)
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6- [4- (N-Benzoyl-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 64 bis 680C 6- [4- N-(4-Chlorbenzoyl)-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 134 bis 138 C 6- [4-(N-2-Thenoyl-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 100 bis 102 C
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(N- (+)-Pinanoyl-3, 4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyrilSchmelzpunkt : 116 bis 120 C 6- [4-(N-(-)-Pinanoyl-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt :
122 bis 123 C Beispiel 1
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zur Trockne ein und extrahiert den erhaltenen Salzkuchen mit Methylenchlorid. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt : 170 bis 173 C
Ausbeute : 64, 5 mg (86% der Theorie).
Die Hydrolyse kann auch mit 2, 5n Salzsäure durchgeführt werden.
Beispiel 2 6-[ [4-(3,4-Dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6- [4- (N-Acetyl-3, 4-dichlorphenylsulf- oximino)-butoxy]-3,4-dihydroccarostyril mit methanolischer Kalilauge.
Schmelzpunkt : 163 bis 165 C
Ausbeute : 89% der Theorie.
Beispiel 3 6' [4- (4-Fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6- [4- (N-Benzoyl-4-fluorphenylsulf- oximino) -butoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril mit äthanolischer Kalilauge.
Schmelzpunkt : 170 bis 173 C
Ausbeute : 88% der Theorie.
Beispiel 4
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Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6- [4-(N-Benzoyl-4-fluorphenylsulfoximino)- -butoxy butoxy]-carbostyril mit äthanolischer Kalilauge.
Schmelzpunkt : 176 bis 178 C
Ausbeute : 67% der Theorie.
Beispiel 5
5- [4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethylindolin-2-on
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5- [4-(N-Nicotinoyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethylindolin-2-on mit äthanolischer Kalilauge.
Schmelzpunkt : 107 bis 109 C
Ausbeute : 58% der Theorie.
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IR-Spektrum :-CO-NH 3430 cm =N-H 3330 cm
Beispiel 6
5- [4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethylindolin-2-on
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5- [4- (N-Acetyl-3, 4-dimethoxyphenylsulf- oximino)-butoxy]-3, 3-dimethylindolin-2-on mit wässerig-äthanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt ; 108 bis 109 C
Ausbeute : 83% der Theorie.
Beispiel 7
5- [4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethylindolin-2-on
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5- [4- (N-Carbamoyl-3, 4-dimethoxyphenyl- sulfoximino)-butoxy]-3, 3-dimethylindolin-2-on und äthanolischer Kalilauge.
Schmelzpunkt : 107 bis 108 C
Die Hydrolyse kann auch mit wässerig-äthanolischer Salzsäure durchgeführt werden.
Analog den vorstehenden Beispielen lassen sich folgende Verbindungen herstellen :
6- (4-Phenylsulfoximinobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
Schmelzpunkt : 127 bis 1290C
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(4-tert. Butylphenylsulfoximino)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyrilSchmelzpunkt : 201 bis 203 C 6- [4-(3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 110 bis 112 C 6- [4- (4-Cyclohexylphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 174 bis 176 C 6- [4- (4-Biphenylylsulfoximino)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 184 bis 186 C 6- [4- (Naphthyl- (2)-sulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 151 bis 1520C 6- [4-(4-Chlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt :
150 bis 151 C 6- [4-(3-Methyl-4-bromphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 150 bis 152 C 6- [4- (3, 5-Dibrom-4-aminophenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 110 bis 113 C
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:Schmelzpunkt ; 145 bis 147 C 6- [4- (4-Chlorphenylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt : 201 bis 203 C
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(4-Bromphenylsulfoximino) -butoxy] -carbostyrilSchmelzpunkt : 214 bis 216 C 6- [4- (3-Methyl-4-bromphenylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt : 193 bis 194 C
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6- [4- (2'-Fluor-4-biphenylylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt :
191 bis 193 C 6- [4-(3,5-Dibrom-4-aminophenylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt : 130 bis 135 C
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3-Dimethyl-5- [4- (4-methylphenylsulfoximino)-butoxy]-indolin-2-onSchmelzpunkt : 154 bis 155 C 6- (3-Äthylsulfoximinopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 107 bis 109 C 6- (3-Äthylsulfoximinopropoxy)-carbostyril Schmelzpunkt : 166 bis 167 C
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3, 3-Dimethyl-5- [4- (3, 4-dimethylphenylsulfoximino)-butoxy] -indolin-2-on Schmelzpunkt : 153 bis 154 C
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(4-methylsulfoximinobutoxy)-indolin-2-onSchmelzpunkt : 123 bis 124 C 6- (4-n-Hexylsulfoximinobutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt :
111 bis 113 C 6- [4- (2-Phenyläthylsulfoximino)-butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 158 bis 159 C 5- (4-Phenylsulfoximinobutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 159 bis 160 C 7- (4-Phenylsulfoximinobutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 137 bis 139 C 8- (4-Phenylsulfoximinobutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt : 78 bis 80 C
PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung von Sulfoximinen der allgemeinen Formel
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in der
A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe,
B eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, wobei der Phenylkern jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome di- oder trisubstituierte Phenyl- oder disubstituierte Hydroxyphenyl- oder Aminophenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Acylrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel
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The invention relates to a new process for the preparation of sulfoximines of the general formula
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which have valuable pharmacological properties, in particular antithrombotic and antimetastatic effects.
In the above general formula (I)
A is a methylene, vinylene or ethylene group which is optionally substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms,
B is a straight-chain or branched alkylene group with 2 to 6 carbon atoms and R 1 is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or a phenyl group which is optionally substituted by a phenyl group, the phenyl nucleus each having an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an alkoxy group with 1 up to 3 carbon atoms, a cyclohexyl, phenyl or halophenyl group can be substituted, an alkyl group with 4 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, one with alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms,
Alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms di- or tri-substituted phenyl or disubstituted hydroxyphenyl or aminophenyl group, where the substituents of the phenyl nucleus may be the same or different, a naphthyl group optionally substituted by an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms or a pyridyl group.
The halogen atoms mentioned in the definition of the radical R1 1 are in particular a fluorine, chlorine or bromine atom.
For the meanings mentioned at the beginning of the definition of the radicals A, bundle R 1, the meaning of the methylene, methylmethylene, dimethylmethylene, diethylmethylene,
Dipropylmethylene, vinylene, methylvinylene or ethylene group, for B that of the ethylene, n-propylene, n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1-methyl-n-propylene-, 2-methyl-n-propylene-, 3-methyl- n-propylene-, 1-methyl-n-butylene-, 2-methyl-n-butylene-, 3-methyl- n-butylene,
4-methyl-n-butylene, 1-methyl-n-pentylene, 2-methyl-n-pentylene, 3-methyl-n-pentylene, 4-methyl-n-pentylene, 5-methyl -n-pentylene-, 1, 1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 2, 2-dimethylethylene, 1, 1-dimethyl-n-propylene, 2, 2-dimethyl-n-propylene ,
3,3-dimethyl-n-propylene-, 1,2-dimethyl-n-propylene-, 1,
2-dimethyl-n-propylene,
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len-, 1-methyl-2-ethyl-n-propylene, 1-methyl-3-ethyl-n-propylene, 1-methyl-2-propylethylene, 1-propylethylene, 1-butylethylene or 1-propyl-n-propylene group and for Rl the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. Butyl,
Pentyl, neopentyl, tert. Pentyl, hexyl, heptyl, benzyl, 1-phenylethyl,
2-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, fluorobenzyl, chlorobenzyl,
Bromobenzyl, methylbenzyl, isopropylbenzyl, methoxybenzyl, ethoxybenzyl,
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl,
Fluorophenyl, chlorophenyl, bromophenyl, methylphenyl, dimethylphenyl, iso-
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propylphenyl, tert.
Butylphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl, propoxyphenyl,
Cyclohexylphenyl, biphenylyl, fluorophenylphenyl, chlorophenylphenyl, difluorophenyl, dichlorophenyl, dibromophenyl, dimethoxyphenyl, methoxychlorophenyl,
Methoxybromphenyl, methyl tert. butylphenyl, methylchlorophenyl, methylbromophenyl, tert. Butylbromphenyl-, dichloraminophenyl-, dibromaminophenyl-, dimethylamino-phenyl-, dichlorhydroxyphenyl-, dibromo-hydroxyphenyl-, dimethylhydroxyphenyl-, di-tert. butyl-hydroxyphenyl, trimethoxyphenyl, naphthyl, methoxynaphthyl or pyridyl group into consideration.
Preferred compounds of the above general formula (I) are those in which
A is a dimethylmethylene, vinylene or ethylene group,
B is a straight chain alkylene group with 3 to 5 carbon atoms and
RI is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, a benzyl, phenylethyl, cyclohexyl,
Naphthyl, methoxynaphthyl or pyridyl group, a phenyl group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a methoxy, cyclohexyl, phenyl or fluorophenyl group, a fluorine, chlorine or bromine atom, one by
Alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, methoxy groups, chlorine and / or bromine atoms, disubstituted phenyl groups, where the substituents of the phenyl nucleus can be the same or different, or one by two chlorine or bromine atoms,
two methoxy groups or two alkyl groups each having 1 to 4 carbon atoms
Aminophenyl, hydroxyphenyl or methoxyphenyl group mean.
However, particularly preferred compounds of the above general formula (I) are those in which
A is a dimethylmethylene, vinylene or ethylene group,
B is an n-butylene group and
RI is a methyl or methoxynaphthyl group, a phenyl group optionally substituted by a methoxy group, a fluorine or chlorine atom, one by two chlorine or
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According to the invention, the compounds of the general formula (I) are obtained by hydrolysis of a compound of the general formula
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in the
A, bundle R I are as defined at the beginning and
R represents a hydrolytically removable acyl radical.
Examples of suitable acyl radicals are those of a carboxylic acid or a carbonic acid derivative such as the acetyl, propionyl, butanoyl, benzoyl, pinanoyl, nicotinoyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl group.
The hydrolysis is carried out in the presence of an acid or base, e.g. B. in the presence of hydrochloric acid, sulfuric acid, sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution or potassium carbonate, in a solvent or solvent mixture such as water, methanol, water / methanol, water / ethanol or water / tetrahydrofuran
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between 50 and 90 C.
The compounds of general formula (II) used as starting materials are obtained by processes known from the literature, for example by reacting a corresponding hydroxy compound with a corresponding halide, preferably in the presence of an aprotic solvent and an alkali base. The halide required for this is obtained by oxidation of an appropriate thioether, followed by reaction with an appropriate one
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O-mesitylenesulfonylhydroxylamine and subsequent acylation.
As already mentioned at the beginning, the compounds of the general formula (I) have valuable pharmacological properties, in particular antithrombotic effects. These increase the synthesis of the aggregation-inhibiting prostaglandin 12, and they also have an inhibitory effect on tumor metastasis.
The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Example A
6- [4- (N-Acetyl-3, 4-dichlorophenylsulfoximino) butoxy] -3, 4-dihydro-carbostyril 3, 4-dichlorophenylsulfinyl-4-bromobutane is converted to 3, 4-dichlorophenylsulfoximino-4- with O-mesitylenesulfonylhydroxylamine converted bromobutane and then converted into 3,4-dichlorophenyl- (N-acetylsulfoximino) -4-bromobutane with acetic anhydride.
Melting point: 170 to 173 C,
Yield: 98% of theory.
163.2 mg (0.001 mol) of 6-hydroxycarbostyril, dissolved in 2 ml of dimethyl sulfoxide, are mixed with 448 mg (0.0013 mol) of 3,4-dichlorophenyl- (N-acetylsulfoximino) -4-bromobutane and 276.3 mg (0.002 mol) of anhydrous potassium carbonate are added and the mixture is stirred at room temperature for 17 hours. Water is then added in portions in small portions, whereupon the reaction product crystallizes out in white needles.
Melting point: 149 to 151 C,
Yield: 267.1 mg (62.5% of theory).
The following connections can be made analogously:
6- [4- (N-Carbamoyl-3,4-dichlorophenylsulfoximino) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril
Melting point: 148 to 150 C.
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(N-Butyryl-3, 4-dichlorophenylsulfoximino) butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyrilRf value: 0.45 (silica gel plate, ethyl acetate / methylene chloride = 1: 1) 5- [4- (N-carbamoyl-3,4 -dimethoxyphenylsulfoximino) -butoxy] -3,3-dimethyl-indolin-2-one Rf value: 0.25 (silica gel plate, ethylene chloride / ethanol = 9: 1) 5- [4- (N-dimethylaminocarbonyl-3,4- dimethoxyphenylsulfoximino) butoxy] -3,3-dimethyl-indoline- - 2-one Rc value: 0.3 (silica gel plate, ethylene chloride / ethanol = 9: 1) 5- {4- [N - (4-chlorobenzoy I) -3 , 3 -dimethoxypheny lsulfoximino] -butoxy} -3, 4-dimethylindoline -2-one Melting point:
174 to 177 C 5- [4- (N-nicotinoyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino) butoxy] -3,3-dimethylindolin-2-one Rf value: 0.25 (silica gel plate, ethylene chloride / ethanol = 9: 1 )
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6- [4- (N-Benzoyl-4-fluorophenylsulfoximino) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 64 to 680C 6- [4- N- (4-chlorobenzoyl) -4-fluorophenylsulfoximino) butoxy] -3 , 4-dihydrocarbostyril melting point: 134 to 138 C 6- [4- (N-2-Thenoyl-3,4-dichlorophenylsulfoximino) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril melting point: 100 to 102 C
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(N- (+) - Pinanoyl-3, 4-dichlorophenylsulfoximino) butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril Melting point: 116 to 120 C 6- [4- (N - (-) - Pinanoyl-4-fluorophenylsulfoximino) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril Melting point:
122 to 123 C Example 1
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to dryness and extracted the salt cake obtained with methylene chloride. After drying the organic phase over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue obtained is recrystallized from ethanol.
Melting point: 170 to 173 C.
Yield: 64.5 mg (86% of theory).
The hydrolysis can also be carried out with 2.5N hydrochloric acid.
Example 2 6- [[4- (3,4-dichlorophenylsulfoximino) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril
Prepared analogously to Example 1 by hydrolysis of 6- [4- (N-acetyl-3, 4-dichlorophenylsulfoximino) butoxy] -3,4-dihydroccarostyril with methanolic potassium hydroxide solution.
Melting point: 163 to 165 C.
Yield: 89% of theory.
Example 3 6 '[4- (4-Fluorophenylsulfoximino) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril
Prepared analogously to Example 1 by hydrolysis of 6- [4- (N-benzoyl-4-fluorophenylsulfoximino) butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril with ethanolic potassium hydroxide solution.
Melting point: 170 to 173 C.
Yield: 88% of theory.
Example 4
EMI4.3
Prepared analogously to Example 1 by hydrolysis of 6- [4- (N-benzoyl-4-fluorophenylsulfoximino) - butoxy butoxy] carbostyril with ethanolic potassium hydroxide solution.
Melting point: 176 to 178 ° C
Yield: 67% of theory.
Example 5
5- [4- (3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino) butoxy] -3,3-dimethylindolin-2-one
Prepared analogously to Example 1 by hydrolysis of 5- [4- (N-nicotinoyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino) butoxy] -3,3-dimethylindolin-2-one with ethanolic potassium hydroxide solution.
Melting point: 107 to 109 C.
Yield: 58% of theory.
<Desc / Clms Page number 5>
IR spectrum: -CO-NH 3430 cm = N-H 3330 cm
Example 6
5- [4- (3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino) butoxy] -3,3-dimethylindolin-2-one
Prepared analogously to Example 1 by hydrolysis of 5- [4- (N-acetyl-3, 4-dimethoxyphenylsulfoximino) butoxy] -3, 3-dimethylindolin-2-one with aqueous ethanolic hydrochloric acid.
Melting point; 108 to 109 C.
Yield: 83% of theory.
Example 7
5- [4- (3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino) butoxy] -3,3-dimethylindolin-2-one
Prepared analogously to Example 1 by hydrolysis of 5- [4- (N-carbamoyl-3, 4-dimethoxyphenylsulfoximino) butoxy] -3, 3-dimethylindolin-2-one and ethanolic potassium hydroxide solution.
Melting point: 107 to 108 C.
The hydrolysis can also be carried out with aqueous ethanolic hydrochloric acid.
The following compounds can be prepared analogously to the examples above:
6- (4-phenylsulfoximinobutoxy) -3,4-dihydrocarbostyril
Melting point: 127 to 1290C
EMI5.1
(4-tert-Butylphenylsulfoximino) butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril Melting point: 201 to 203 C 6- [4- (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenylsulfoximino) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 110 to 112 C 6- [4- (4-cyclohexylphenylsulfoximino) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 174 to 176 C 6- [4- (4-Biphenylylsulfoximino) butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril Melting point: 184 to 186 C 6- [4- (naphthyl- (2) -sulfoximino) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 151 to 1520C 6- [4- (4-chlorophenylsulfoximino) -butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril melting point:
150 to 151 C 6- [4- (3-methyl-4-bromophenylsulfoximino) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 150 to 152 C 6- [4- (3, 5-dibromo-4-aminophenylsulfoximino) - butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril Melting point: 110 to 113 ° C
EMI5.2
: Melting point; 145 to 147 C 6- [4- (4-chlorophenylsulfoximino) butoxy] carbostyril Melting point: 201 to 203 C
EMI5.3
(4-bromophenylsulfoximino) butoxy] carbostyril Melting point: 214 to 216 C 6- [4- (3-methyl-4-bromophenylsulfoximino) butoxy] carbostyril Melting point: 193 to 194 C
<Desc / Clms Page number 6>
6- [4- (2'-fluoro-4-biphenylylsulfoximino) butoxy] carbostyril Melting point:
191 to 193 C 6- [4- (3,5-dibromo-4-aminophenylsulfoximino) butoxy] carbostyril Melting point: 130 to 135 C
EMI6.1
3-dimethyl-5- [4- (4-methylphenylsulfoximino) butoxy] indolin-2-one melting point: 154 to 155 C 6- (3-ethylsulfoximinopropoxy) -3,4-dihydrocarbostyril melting point: 107 to 109 C 6- ( 3-ethylsulfoximinopropoxy) carbostyril Melting point: 166 to 167 ° C
<Desc / Clms Page number 7>
3, 3-Dimethyl-5- [4- (3, 4-dimethylphenylsulfoximino) butoxy] indolin-2-one Melting point: 153 to 154 ° C
EMI7.1
(4-methylsulfoximinobutoxy) indolin-2-one Melting point: 123 to 124 C 6- (4-n-Hexylsulfoximinobutoxy) -3, 4-dihydrocarbostyril Melting point:
111 to 113 C 6- [4- (2-phenylethylsulfoximino) butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril melting point: 158 to 159 C 5- (4-phenylsulfoximinobutoxy) -3, 4-dihydrocarbostyril melting point: 159 to 160 C 7- (4-phenylsulfoximinobutoxy) -3, 4-dihydrocarbostyril melting point: 137 to 139 C 8- (4-phenylsulfoximinobutoxy) -3, 4-dihydrocarbostyril melting point: 78 to 80 C
PATENT CLAIMS: 1.
Process for the preparation of sulfoximines of the general formula
EMI7.2
in the
A is a methylene, vinylene or ethylene group which is optionally substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms,
B is a straight-chain or branched alkylene group with 2 to 6 carbon atoms and R is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or a phenyl group which is optionally substituted by a phenyl group, the phenyl nucleus each having an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, a cyclohexyl, phenyl or halophenyl group can be substituted, an alkyl group with 4 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, one with alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms,
Alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms and / or halogen atoms di- or tri-substituted phenyl or disubstituted hydroxyphenyl or aminophenyl group, where the substituents of the phenyl nucleus can be the same or different, mean a naphthyl group or a pyridyl group which is optionally substituted by an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms , characterized in that an acyl radical of a compound of the general formula
EMI7.3
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