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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 7-Acetylspiro[benzo [b]furan-2 (3H), I'- - cyclopropan] -3-ons der Formel
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Die neue Verbindung der Formel (I), welche als Heilmittel bzw. Heilmittelwirkstoff verwendbar ist, wird erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass a- [ (6-Acetyl-2-methoxycarbonylphenyl) oxy]-Y-butyrolacton der Formel
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in einer einstufigen Umsetzung (Eintopfreaktion) der Dieckmann-Kondensation und Decarboxylierung mit einer organischen Base und einem die Decarboxylierung fördernden Katalysator unterworfen wird.
In der vorstehend beschriebenen Umsetzung dient die organische Base dazu, die Esterkondensation, d. h. Dieckmann-Kondensation, zu fördern, der Decarboxylierungskatalysator dient dazu, um die Decarboxylierung des dabei als Zwischenprodukt entstehenden 7-Acetyl-4', 5'-dihydrospiro- [benzo [b] furan-2 (3H), 3' (2'H)-furan]-2', 3-dions der Formel
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zu fördern.
Bevorzugte Beispiele für organische Basen sind tertiäre Amine wie z. B. Triäthylamin, 1, 4-Di- azabicyc10[2, 2, 2 ]octan oder 1, 8-Diazobicyclo [5, 4, 0] -7-undecen. Bevorzugte Beispiele für den die Decarboxylierung fördernden Katalysator sind Metallhalogenide wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Natriumjodid, Kaliumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumjodid u. dgl. und quaternäre Ammoniumsalze (wie z. B. Tetramethylammoniumbromid u. dgl.). Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen etwa 100 bis 200 C, vorzugsweise etwa 140 bis 160 C, obgleich diese Werte über- oder unterschritten werden können, wenn die Reaktionsgeschwindigkeit gesteuert werden soll. Einleiten eines inerten Gases, wie z. B.
N2 oder Argon, empfiehlt sich in manchen Fällen, um Nebenreaktionen zu verhindern und die Ausbeuten zu verbessern. Die Umsetzung wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen. Obwohl jedes beliebige Lösungsmittel eingesetzt werden kann, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, ist es üblicherweise vorteilhaft, ein Lösungsmittel einzusetzen, dessen Siedepunkt über der Reaktionstemperatur liegt, wie z. B. Dimethylsulfoxid, N, N-dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid.
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Es ist auch möglich, das Ausgangsprodukt der Formel (II), gegebenenfalls nach Esterhydrolyse und darauffolgender Laktonisierung der Dieckmann-Kondensation in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. Triäthylamin, 1, 4-Diazobicyclo [2, 2, 2]octan oder 1, 8-Diazobicyclo[5, 4, 0 ]-7-undecen zu unterwerfen, das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (III) abzutrennen und gesondert zu decarboxylieren, was unter analogen Reaktionsbedingungen vorgenommen werden kann, wie sie oben für die Eintopfreaktion der Verbindung der Formel (II) beschrieben sind, jedoch in Abwesenheit der nicht mehr nötigen, die Esterkondensation fördernden organischen Base.
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die Bildung von Geschwüren bei durch Eintauchen in Wasser hervorgerufenem Stress, auch ist die Verbindung der Formel (I) weniger toxisch.
Die Verbindung ist daher wertvoll für die Bekämpfung von Geschwüren und Entzündungen, sie ist wirksam als Analgetikum und als Mittel für die Behandlung von Magengeschwüren, akuter oder chronischer Gastritis, Hexenschuss, Arthritis und anderen Erkrankungen.
Die Behandlung von Magengeschwüren kann sowohl die prophylaktische Verabreichung der Verbindung der Formel (I) zur Verhinderung der Bildung von Geschwüren bei für Geschwürbildung anfälligen Patienten als auch die Behandlung von schon bestehenden Magengeschwüren umfassen.
Bei der medizinischen Anwendung kann die Verbindung der Formel (I) gefahrlos peroral oder parenteral entweder wie sie ist oder als Formulierung mit an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln, in geeignete Dosierungsformen wie z. B. Tabletten, Pulvern, Kapseln, Injektionen und Suppositorien übergeführt eingesetzt werden. Obgleich die empfohlene Dosierung vom zu behandelnden Patienten bzw. Subjekt, von dessen Zustand, der Verabreichungsmethode u. dgl. abhängt, beträgt die übliche perorale Dosierung für die Behandlung von Magengeschwüren oder akuter oder chronischer Gastritis etwa 1 bis 20 mg Verbindung der Formel (I) per kg Körpergewicht bei l-bis 3mal täglicher Dosis.
Die Ausgangsverbindung der Formel (II), die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, kann nach dem folgenden oder einem analogen Reaktionsschema hergestellt werden :
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A bedeutet 7-Acetyl.
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oder Kaliumcarbonat, durchgeführt.
Es sei hier erwähnt, dass die im Beispiel beschriebene carboxy-substituierte Verbindung durch Oxidation der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel (I) hergestellt werden
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kann. Deren pharmazeutisch verträgliche Salze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalz) sind von gleicher Nützlichkeit wie die Verbindung (I) selbst.
Die Erfindung wird anhand des nachstehenden Beispiels näher erläutert. a) Herstellung der Ausgangsverbindung :
Ein Gemisch aus Methyl-3-acetylsalicylat (5, 8 g) und Kaliumcarbonat (10, 4 g) in Aceton (200 ml) wurde unter Rühren mit a-Brom-y-butyrolacton (12, 5 g) versetzt, die Mischung wurde 11 h lang am Rückfluss gekocht. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen und-mit Chloroform eluiert.
Es wurde a-[ (6-Acetyl-2 -methoxy-carbonylphe- nyl) oxy]-y-butyrolacton in Form eines blassgelben Öls erhalten.
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Elementaranalyse für C 14 H 1406
Berechnet : C 60, 43 ; H 5, 07
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:b) Umsetzung :
Ein Gemisch von 3, 5 g α-[(6-Acetyl-2-methoxy-carbonylphenyl)oxy]-γ-butyrolacton, 0,14 g 1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0]-7-undecen, 1, 1 g NaCl und 66, 5 ml N, N-Dimethylformamid wurde bei 150 bis 160 C (150 bis 155 C) 5 h (4 h) lang gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert.
Das Produkt wurde aus CHCL/Hexan umkristallisiert und es wurden 0, 22 g 7-Acetylspiro[benzo[b]- furan-2 (3H), l'-cyclopropan] -3-on in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115 C erhalten.
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12 H 10 03c) Weiterverarbeitung :
Ein Gemisch aus 7-Acetylspiro[benzo[b]furan-2(3H),l'-cyclopropan]-3-on (86 mg), 2, 4 ml einer wässerigen Natirumhypochloritlösung und einer kleinen Menge eines oberflächenaktiven Mittels (Polyoxyäthylenoctylphenyläther) wurde bei 60 C 2 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit 40%iger wässeriger Natriumhydrogensulfit- - Lösung versetzt.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert, die anfallenden Kristalle wurden mit Äthylacetat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und es wurde 7-Carboxyspiro [benzo[b]furan-2(3H),l'-cyclopropan]-3-on in Form von farblosen Nadeln erhalten.
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J = 8 Hz, 5-aromat. H), 8, 02 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 4-oder 6-aromat. H),
8, 40 (IH, dd, J = 2 Hz, 4-oder 6-aromat. H) Elementaranalyse für C 11 Ha04
Berechnet : C 64, 70 ; H 3, 95
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The invention relates to a process for the preparation of 7-acetylspiro [benzo [b] furan-2 (3H), I'- - cyclopropan] -3-ones of the formula
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According to the invention, the new compound of formula (I), which can be used as a medicament or medicinal active ingredient, is produced by a- [(6-acetyl-2-methoxycarbonylphenyl) oxy] -Y-butyrolactone of the formula
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is subjected to Dieckmann condensation and decarboxylation with an organic base and a catalyst promoting decarboxylation in a one-step reaction (one-pot reaction).
In the reaction described above, the organic base serves to carry out the ester condensation, i.e. H. Dieckmann condensation, the decarboxylation catalyst is used to decarboxylate the 7-acetyl-4 ', 5'-dihydrospiro- [benzo [b] furan-2 (3H), 3' (2'H ) -furan] -2 ', 3-dions of the formula
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to promote.
Preferred examples of organic bases are tertiary amines such as. B. triethylamine, 1, 4-di-azabicyc10 [2, 2, 2] octane or 1, 8-diazobicyclo [5, 4, 0] -7-undecene. Preferred examples of the decarboxylation promoting catalyst are metal halides such as sodium chloride, sodium bromide, sodium iodide, potassium bromide, potassium chloride, potassium iodide and the like. The like. and quaternary ammonium salts (such as tetramethylammonium bromide and the like). The reaction temperature is generally about 100 to 200 C, preferably about 140 to 160 C, although these values can be exceeded or fallen below if the reaction rate is to be controlled. Introducing an inert gas, such as. B.
N2 or argon is recommended in some cases to prevent side reactions and improve yields. The reaction is usually carried out in a suitable solvent. Although any solvent which does not affect the reaction can be used, it is usually advantageous to use a solvent whose boiling point is above the reaction temperature, such as. B. dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoramide.
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It is also possible to use the starting product of the formula (II), if appropriate after ester hydrolysis and subsequent lactonization of the Dieckmann condensation in the presence of an organic base, such as, for. B. triethylamine, 1, 4-diazobicyclo [2, 2, 2] octane or 1, 8-diazobicyclo [5, 4, 0] -7-undecene, to separate the intermediate product of formula (III) thus obtained and separately decarboxylate, which can be carried out under analogous reaction conditions as described above for the one-pot reaction of the compound of formula (II), but in the absence of the organic base which no longer requires the ester condensation.
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the formation of ulcers when stressed by immersion in water, and the compound of formula (I) is also less toxic.
The compound is therefore valuable for the control of ulcers and inflammation, it is effective as an analgesic and as a means for the treatment of gastric ulcers, acute or chronic gastritis, lumbago, arthritis and other diseases.
Treatment of gastric ulcer can include prophylactic administration of the compound of formula (I) to prevent ulcer formation in ulcer-prone patients, or treatment of pre-existing gastric ulcer.
In medical use, the compound of formula (I) can be taken safely orally or parenterally either as it is or as a formulation with pharmaceutically acceptable carriers or diluents known per se, in suitable dosage forms such as e.g. B. tablets, powders, capsules, injections and suppositories can be used transferred. Although the recommended dosage of the patient or subject to be treated, its condition, the method of administration and the like. Like. Depends, the usual oral dosage for the treatment of stomach ulcers or acute or chronic gastritis is about 1 to 20 mg of compound of formula (I) per kg of body weight at 1 to 3 times the daily dose.
The starting compound of formula (II) used in the practice of the present invention can be prepared according to the following or an analogous reaction scheme:
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A means 7-acetyl.
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or potassium carbonate.
It should be mentioned here that the carboxy-substituted compound described in the example is prepared by oxidation of the compound of the formula (I) obtainable according to the invention
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can. Their pharmaceutically acceptable salts (e.g. sodium or potassium salt) are of the same usefulness as the compound (I) itself.
The invention is illustrated by the example below. a) Preparation of the starting compound:
To a mixture of methyl 3-acetylsalicylate (5.8 g) and potassium carbonate (10.4 g) in acetone (200 ml) was added a-bromo-y-butyrolactone (12.5 g) while stirring, the mixture was added Cooked at reflux for 11 hours. The insoluble substances were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography on silica gel and eluted with chloroform.
A- [(6-acetyl-2-methoxy-carbonylphenyl) oxy] -y-butyrolactone was obtained in the form of a pale yellow oil.
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Elemental analysis for C 14 H 1406
Calculated: C 60, 43; H 5.07
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: b) Implementation:
A mixture of 3.5 g of α - [(6-acetyl-2-methoxycarbonylphenyl) oxy] - γ-butyrolactone, 0.14 g of 1,8-diazabicyclo [5, 4, 0] -7-undecene , 1.1 g NaCl and 66.5 ml N, N-dimethylformamide was stirred at 150 to 160 C (150 to 155 C) for 5 h (4 h). The solvent was then distilled off under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel.
The product was recrystallized from CHCL / hexane and 0.22 g of 7-acetylspiro [benzo [b] - furan-2 (3H), l'-cyclopropan] -3-one was obtained in the form of colorless needles with a melting point of 114 obtained up to 115 C.
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12 H 10 03c) Further processing:
A mixture of 7-acetylspiro [benzo [b] furan-2 (3H), l'-cyclopropan] -3-one (86 mg), 2.4 ml of an aqueous sodium hypochlorite solution and a small amount of a surfactant (polyoxyethylene octylphenyl ether) was added stirred at 60 C for 2 h. After cooling, the reaction mixture was diluted with water and 40% aqueous sodium bisulfite solution was added.
The reaction mixture was then acidified with hydrochloric acid and the crystals obtained were extracted with ethyl acetate. After washing with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol and 7-carboxyspiro [benzo [b] furan-2 (3H), l'-cyclopropan] -3-one was obtained in the form of colorless needles.
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J = 8 Hz, 5-aromat. H), 8, 02 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 4- or 6-aromatic H),
8, 40 (IH, dd, J = 2 Hz, 4- or 6-aromatic. H) Elemental analysis for C 11 Ha04
Calculated: C 64, 70; H 3.95