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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des gegen Epilepsie und Krämpfe wirksamen, neuen Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoats der Formel
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Es ist bekannt, dass 2-Propylpentansäure, die auch als Valproinsäure bezeichnet wird, ein Mittel gegen Epilepsie und Krämpfe ist. Diese Verbindungen wirken durch einen physiologischen Mechanismus als Stoffwechselinhibitor auf die Bindestellen des Enzyms, das die Entaktivierung von y-Aminobuttersäure (GABA) katalysiert. Dies führt zu dem Ergebnis, dass die Gehirnspiegel von GABA erhöht werden, was zu einer biochemischen Kontrolle des Mechanismus führt, der Anlass für die epileptische Krise gibt.
Es ist jedoch genauso gut bekannt, dass Valproinsäure im Darm nicht in gleichförmiger Weise absorbiert wird, was auf die freie Carboxylgruppe, die teilweise in ionisierter Form vorliegt, zurückzuführen ist.
Es sind schon mehrere Versuche durchgeführt worden, um das Molekül der Valproinsäure durch Herstellung des Natriumsalzes oder des Amids zu modifizieren. Diese Versuche haben jedoch nicht die Lösung des Problems des Erhalts einer gleichförmigen Darmabsorption gebracht.
Es sind auch schon viele Anstrengungen gemacht worden, um die pharmazeutische Zubereitung zu verbessern, da die mangelnde Gleichförmigkeit der Absorption auf die ionisierbare polare Gruppe der Carbonsäure zurückzuführen ist. Diese ist ein der Struktur der Valproinsäure eigenes Merkmal.
Aber auch diese Anstrengungen sind ohne Erfolg geblieben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass das neue Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat der Formel (I) eine hohe antiepileptische und Antikrampf-Aktivität beim gleichen Niveau wie die Valproinsäure besitzt, dass diese Verbindung aber gleichzeitig durch eine ausgeprägt höhere Absorption charakterisiert ist. Überdies erfolgt die Absorption erheblich rascher und sie ist gleichförmiger.
Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat zur Verfügung gestellt.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird 2-Propylpentansäure der Formel (II) mit Chlormethylpivalat der Formel (III), vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors, gemäss folgendem Reaktionsschema umgesetzt :
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Als Säureakzeptor können anorganische Basen, wie z. B. Hydroxyde, Carbonate und Bicarbonate von Alkali- oder Erdalkalimetallen, oder organische Basen, wie z. B. tertiäre Amine, verwendet werden.
Die Elementaranalyse und die spektrographischen Werte (IR, NMR) bestätigen die Struktur des Produkts, das in Alkoholen, Äthern und Ketonen löslich und in Wasser unlöslich ist.
Nachstehend werden die pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften des Produkts der Formel (I), nachstehend als PEV bezeichnet, beschrieben.
1. Akute Toxizität :
Die akute Toxizität von PEV wurde bei Swiss-Albino-Mäusen mit einem durchschnittlichen Gewicht von etwa 20 g und bei Wister-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 150 1 10 g durch Verabreichung sowohl auf oralem Weg als auch endoperitonealem Weg bestimmt.
Alle Tiere wurden 12 h vor dem Versuch fasten gelassen. Für jeden Versuch wurden 10 Tiere, nämlich 5 männliche und 5 weibliche Tiere, für jede Behandlungsdosis verwendet. Die Werte der Dosa werden in mg/kg ausgedrückt und sie sind auf der Basis der Mortalität berechnet, die in-
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nerhalb von 8 Tagen nach Verabreichung bestimmt wurde. Dies geschah nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon.
Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt :
Tabelle I
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<tb>
<tb> Tierart <SEP> Verabreichungsweg <SEP> DLs <SEP> mg/kg <SEP> und <SEP> Bereich
<tb> Maus <SEP> oral <SEP> 1214 <SEP> (1109 <SEP> bis <SEP> 1327)
<tb> Maus <SEP> endoperitoneal <SEP> 510 <SEP> (461 <SEP> bis <SEP> 557)
<tb> Ratte <SEP> oral <SEP> 1438 <SEP> (1327 <SEP> bis <SEP> 1562)
<tb> Ratte <SEP> endoperitoneal <SEP> 608 <SEP> (502 <SEP> bis <SEP> 716)
<tb>
Die erhaltenen Werte überlappen sich mit den Werten, die aus der Literatur für Valproinsäu- re, nämlich 2-Propylpentansäure, bekannt sind. In einem Fall, d. h. bei der Ratte bei oraler Ver- abreichung, ist der Wert von PEV von 1438 mg/kg erheblich grösser als der Wert, der im
Merck-Index, 9. Auflage, Seite 1237, Nr. 9574 angegeben wird. Darin ist die DLso in mg/kg als
670 angegeben.
2. Enzymatische Hydrolyse in vitro :
Die Hydrolyse wurde mit dem gesammelten Blut der Lebern von 6 Ratten durchgeführt. Im
Falle der Lebern wird mit einem homogenen Material gearbeitet, das aus 1 g Gewebe und 9 cm3
Puffer mit einem PH-Wert von 7 (16, 45 cm3 von 0, 2 M-Na2 HPO4 und 3, 53 cm3 von 0, 1 M-Zitronensäu- re) erhalten worden ist.
Der Ester der Formel (I) wurde in Äthylenglykol im Volumenverhältnis von 65 : 35 mit einer
Konzentration von 10 mg/cm3 aufgelöst. Aliquote Teile dieser Lösung wurden zu dem Blut und zu dem Leberhomogenat gegeben, um eine Konzentration von 200 pg Ester pro cm3 Blut oder pro g
Leber zu erhalten. Die Inkubation wurde bei 37 C mit Intervallen von 2,5, 10,15, 30,60, 120 und 240 min durchgeführt. Jeder Test wurde in einem gesonderten Reagenzglas durchgeführt. Am Ende der angegebenen Periode wurde das Reagenzglas in Eis eingetaucht. Die Extraktion wurde in jedem Reagenzglas mit kleinen Mengen von HCI, 4 cm3 von 0, 33 N-HClO. pro cm3 inkubiertes Blut und 1 cm3 n-Hexan durchgeführt.
Die Reagenzgläser wurden sodann aus dem Eis herausgenommen und 10 min lang gerührt.
Es wurde eine Zentrifugierung durchgeführt, um die Phasen abzutrennen. Die organische Phase in n-Hexan wurde direkt in die Gaschromatographievorrichtung eingespritzt.
Gewinnung aus der Extraktion :
Die oben beschriebene Extraktion wurde bei allen untersuchten Tests durchgeführt. Die Gewinnung der Extraktion aus Blut und Leberhomogenaten betrug 97% im Falle der Valproinsäure und 99% im Falle von PEV.
Pharmakokinetik :
Die Untersuchung der Plasmaniveaus erfolgte bei Sprague-Dawley-Albino-Ratten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 215 g (200 bis 230). Vor dem Versuch wurden die Ratten 12 h fasten gelassen. Die Säure wurde sowohl oral als auch intravenös verabreicht. Jedoch wurde der Ester nur oral verabreicht. Die Verabreichungen erfolgten in äquimolaren Dosen, d. h. in einer Dosis von 1, 39 mMol/kg, was einer Dosis von 230 mg/kg im Falle der Säure, verabreicht als Natriumsalz, und einer Dosis von 360 mg/kg im Falle von PEV entspricht. Sowohl die Säure als auch der Ester wurden in Äthylenglykol/Äthylalkohol im Volumenverhältnis von 65 : 35 aufgelöst. Die Konzentration der Lösung wurde so errechnet, dass 2 cm3/kg verabreicht wurden.
Nach den Zeitspannen, die in Tabelle II in Minuten oder in Stunden angegeben sind, wurden die Ratten in Sechser-Gruppen durch Köpfen getötet. Das Blut wurde gesammelt und zentrifugiert, um das Plasma zu erhalten, das extrahiert und, wie vorstehend beschrieben, analysiert wurde.
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Tabelle II Plasmaniveaus von Valproinsäure bei Ratten, die mit Valproin- säure, oral und intravenös in Form des Natriumsalzes verab- reicht, und mit oral verabreichtem PEV in aliquoten Dosen von 1,39 mMol/kg behandelt wurden
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<tb>
<tb> Zeit-Valproinsäure <SEP> Valproinsäure <SEP> PEV <SEP>
<tb> spannen <SEP> i. <SEP> v. <SEP> i <SEP> St. <SEP> Grd. <SEP> ** <SEP> oral <SEP> St. <SEP> Grd. <SEP> oral <SEP> i <SEP> St. <SEP> Grd. <SEP>
<tb>
15 <SEP> min <SEP> 449 <SEP> : <SEP> 49 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP>
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 172 <SEP> : <SEP> 17 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 4 <SEP> : <SEP> 4 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 12 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> pg. <SEP> ml'' <SEP>
<tb> 1 <SEP> h <SEP> 70 <SEP> Ü <SEP> 10 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 65 <SEP> : <SEP> 8 <SEP> g.ml-1
<tb> 2 <SEP> h <SEP> 35 <SEP> 7 <SEP> pg. <SEP> ml"' <SEP> 23 <SEP> : <SEP> 9 <SEP> g.ml-1 <SEP> 44 <SEP> 5 <SEP> pg.ml"'
<tb> 3 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> :
<SEP> 3 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 22+8 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 25 <SEP> 3 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP>
<tb> 4 <SEP> h <SEP> 22 <SEP> ¯ <SEP> 4 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 20 <SEP> ¯ <SEP> 8 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 22 <SEP> ¯ <SEP> 2 <SEP> pg. <SEP> mr' <SEP>
<tb> 8 <SEP> h <SEP> 14 <SEP> ¯ <SEP> 3 <SEP> pg. <SEP> ml'' <SEP> 12 <SEP> 5 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 14 <SEP> ¯ <SEP> 2 <SEP> g.ml-1
<tb> 14 <SEP> h <SEP> 7 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> pg. <SEP> ml'' <SEP> 8 <SEP> i <SEP> l <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP>
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> ¯ <SEP> 1 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 2 <SEP> ¯ <SEP> 2 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> 3 <SEP> :
<SEP> 1 <SEP> g.ml-1
<tb> FUK* <SEP> 479 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> h <SEP> 239 <SEP> pg. <SEP> ml-' <SEP> h <SEP> 374 <SEP> Ilg. <SEP> mr1 <SEP> h
<tb>
* Fläche unter Kurve ** Streugrad
Ergebnisse :
Die Ergebnisse der Tabelle II geben die Plasmaniveaus bei Ratten, gemessen nach der oralen und intravenösen Behandlung mit dem Natriumsalz der Valproinsäure und nach der oralen Behandlung mit PEV der Ratten, an.
Die Niveaus sind auf Valproinsäure bezogen, da keine mit dem Ester behandelte Ratte PEV im Plasma aufwies.
Nach venöser Verabreichung nehmen die Niveaus der Valproinsäure im Laufe der Zeit mit einer bioexponentiellen Kurve ab.
Nach oraler Verabreichung von Natriumvalproat, wie in Tabelle II gezeigt, wird ein Peak bei einer Zeitspanne von etwa 2 h festgestellt, doch zeigen die Werte eine erhebliche Streuung. Nach Verabreichung von PEV wird der Peak nach 1 h festgestellt und die Streuung der Werte ist erheblich geringer als bei oraler Verabreichung von Natriumvalproat, während die Streuung der Plasmawerte nach Verabreichung von PEV und nach intravenöser Verabreichung von Natriumvalproat etwa im gleichen Bereich liegt.
Der Peak der Plasmaniveaus nach der Verabreichung von PEV wird rascher erreicht und er ist grösser als der Peak, der nach oraler Verabreichung von Natriumvalproat beobachtet wird.
Auf der Basis der Flächen unter der Kurve der Plasmaniveaus (FUK) ist es möglich, die absolute Biodisponierbarkeit zu errechnen. Es wird ein Wert von 49,9% für Natriumvalproat und von 72,4% für PEV erhalten. Der Unterschied der Biodisponierbarkeit zwischen Natriumvalproat und PEV führt zu einer Menge von 45,5% zugunsten des Esters.
Auf Grund dieser Ergebnisse wird die Schlussfolgerung gezogen, dass PEV rascher und sogar signifikanter und gleichförmiger als Valproinsäure absorbiert wird. Ein Index für die Streuung der Werte wurde berechnet, indem die Standardabweichung in Prozent, bezogen auf den durchschnittlichen Wert, für jede Testgruppe errechnet wurde.
Für jeden Behandlungstyp wurde der Mittelwert dieses Index errechnet. Es wurden die fol-
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miert, da sie auf der gleichen Grössenordnung resultiert wie die Streuung, die nach i. v. erfolgender
Verabreichung von Valproinsäure erhalten wird und die 4-bis 5 mal niedriger ist als der Wert, der bei oraler Verabreichung von Valproinsäure erhalten wird.
Auch hinsichtlich der absoluten Biodisponierbarkeit, berechnet auf der Basis der Flächen unter der Kurve der Plasmawerte, die nach dem Trapezoidalsystem integriert worden sind (FUK), ergibt PEV bessere Werte als die Säure.
Die oben angegebenen Ergebnisse zeigen den therapeutischen Wert der erfindungsgemäss er- hältlichen Verbindung, die wirksam für die allgemeine Behandlung der Epilepsie verwendet werden kann. Die Verbindung kann auch spezieller für spezifische Typen der Epilepsie, die als "petit mal", "grand mal", psychomotorische Epilepsie bezeichnet werden, sowie für ähnliche Zustän- de eingesetzt werden. Zu diesem Zweck kann die Verbindung der Formel (I) als Kapseln mit 200,
400 oder 500 mg formuliert werden oder sie kann in flüssiger Form als 20%ige Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel verabreicht werden, so dass sie je nach der Schwere der Krankheit, dem Alter des Patienten und der Vorschrift des Arztes in Tagesdosen von 200 bis 2000 mg verabreicht werden kann.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 1 : In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Rückflusskühler versehen ist, werden 36, 77 g (0, 255 Mol) 2-Propylpentansäure, gelöst in 1 l Aceton, eingegeben. Zu der Lösung werden 35 g KCO, gegeben und danach werden unter Rühren 39, 15 g (0, 260 Mol) Chlormethylpivalat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h lang am Rückfluss erwärmt, abgekühlt und unter Rühren in 2 l Wasser gegeben, das bei einer Temperatur von etwa 5 C gehalten wird. Es scheidet sich ein öliges Material ab, das entfernt wird, in 200 cm3 Äthylacetat aufgelöst und zweimal mit einer gesättigten Bicarbonatlösung jeweils unter Verwendung einer 50-cm3-Portion und zweimal mit Wasser jeweils unter Verwendung einer 50-cm3-Portion gewaschen wird.
Das Produkt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das farblose Öl wird im Vakuum bei einem Druck von 0, 38 bis 0, 75 mbar destilliert.
Die bei 143 bis 150aC siedende Fraktion wird gesammelt.
Beispiel 2 : In einem Dreihalskolben, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 14, 4 g (0, 1 Mol) 2-Propylpentansäure, gelöst in 150 ml Toluol, mit 15 g (0, 1 Mol) Chlormethylpivalat am Rückfluss erwärmt. Nach 4 h wird das Gemisch abgekühlt und unter Rühren zu 500 g Eis zugesetzt.
Die organische Lösung wird zweimal mit einer gesättigten NaHCOj-Lösung und zweimal mit Wasser, jeweils unter Verwendung einer 50 cm3-Portion, gewaschen, dann über wasserfreiem Na2 SO,, getrocknet und wie im Beispiel 1 destilliert. Es werden 16, 3 g (Ausbeute 63%) Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat erhalten.
Beispiel 3 : 14, 4 g (0, 1 Mol) 2-Propylpentansäure und 15 g (0, 1 Mol) Chlormethylpivalat werden wie im Beispiel 2, aber in Anwesenheit 0, 1 Mol Triäthylamin umgesetzt. Die Ausbeute beträgt 88% der Theorie.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
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The invention relates to a process for the preparation of the new pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoate of the formula which is effective against epilepsy and convulsions
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2-Propylpentanoic acid, also known as valproic acid, is known to be a remedy for epilepsy and cramps. Through a physiological mechanism, these compounds act as a metabolic inhibitor on the binding sites of the enzyme that catalyzes the deactivation of y-aminobutyric acid (GABA). This leads to the result that the brain levels of GABA are increased, which leads to a biochemical control of the mechanism that gives rise to the epileptic crisis.
However, it is equally well known that valproic acid is not uniformly absorbed in the intestine due to the free carboxyl group, some of which is in ionized form.
Several attempts have been made to modify the valproic acid molecule by making the sodium salt or amide. However, these attempts have not solved the problem of maintaining uniform intestinal absorption.
Many efforts have also been made to improve the pharmaceutical preparation, since the lack of uniformity in absorption is due to the ionizable polar group of the carboxylic acid. This is a characteristic of the structure of valproic acid.
But these efforts have also been unsuccessful.
It has now surprisingly been found that the new pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoate of the formula (I) has high antiepileptic and anticonvulsant activity at the same level as the valproic acid, but that this compound is at the same time characterized by a markedly higher absorption. In addition, absorption takes place considerably faster and is more uniform.
The invention provides a process for the preparation of new pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoate.
According to the process of the invention, 2-propylpentanoic acid of the formula (II) is reacted with chloromethyl pivalate of the formula (III), preferably in the presence of an acid acceptor, in accordance with the following reaction scheme:
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As an acid acceptor, inorganic bases, such as. B. hydroxides, carbonates and bicarbonates of alkali or alkaline earth metals, or organic bases, such as. B. tertiary amines can be used.
Elemental analysis and spectrographic values (IR, NMR) confirm the structure of the product, which is soluble in alcohols, ethers and ketones and insoluble in water.
The pharmacological and toxicological properties of the product of formula (I), hereinafter referred to as PEV, are described below.
1. Acute toxicity:
The acute toxicity of PEV was determined in Swiss Albino mice with an average weight of about 20 g and in Wister rats with an average weight of 150 1 g by administration both by the oral route and by the endoperitoneal route.
All animals were fasted 12 hours before the experiment. 10 animals, namely 5 males and 5 females, were used for each treatment dose for each experiment. Dosa values are expressed in mg / kg and are calculated based on the mortality
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was determined within 8 days after administration. This was done using the Lichtfield and Wilcoxon method.
The results obtained are summarized below:
Table I
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<tb>
<tb> Animal species <SEP> Administration route <SEP> DLs <SEP> mg / kg <SEP> and <SEP> range
<tb> mouse <SEP> oral <SEP> 1214 <SEP> (1109 <SEP> to <SEP> 1327)
<tb> mouse <SEP> endoperitoneal <SEP> 510 <SEP> (461 <SEP> to <SEP> 557)
<tb> rat <SEP> oral <SEP> 1438 <SEP> (1327 <SEP> to <SEP> 1562)
<tb> rat <SEP> endoperitoneal <SEP> 608 <SEP> (502 <SEP> to <SEP> 716)
<tb>
The values obtained overlap with the values known from the literature for valproic acid, namely 2-propylpentanoic acid. In one case, i.e. H. in the rat when administered orally, the value of PEV of 1438 mg / kg is considerably greater than the value that was in the
Merck Index, 9th edition, page 1237, No. 9574. It contains the DLso in mg / kg as
670 specified.
2. Enzymatic hydrolysis in vitro:
The hydrolysis was carried out on the collected blood from the livers of 6 rats. in the
In the case of the liver, a homogeneous material is used, consisting of 1 g tissue and 9 cm3
Buffer with a pH of 7 (16.45 cm3 of 0.2 M-Na2 HPO4 and 3.53 cm3 of 0.1 M-citric acid) was obtained.
The ester of formula (I) was in ethylene glycol in a volume ratio of 65:35 with a
Concentration of 10 mg / cm3 resolved. Aliquots of this solution were added to the blood and liver homogenate to a concentration of 200 pg ester per cm3 blood or per g
To get liver. The incubation was carried out at 37 C with intervals of 2.5, 10.15, 30.60, 120 and 240 min. Each test was carried out in a separate test tube. At the end of the specified period, the test tube was immersed in ice. The extraction was carried out in each test tube with small amounts of HCI, 4 cm3 by 0.33 N-HClO. per cm3 of incubated blood and 1 cm3 of n-hexane.
The test tubes were then removed from the ice and stirred for 10 minutes.
Centrifugation was carried out to separate the phases. The organic phase in n-hexane was injected directly into the gas chromatography device.
Extraction:
The extraction described above was carried out for all the tests examined. Extraction from blood and liver homogenates was 97% in the case of valproic acid and 99% in the case of PEV.
Pharmacokinetics:
The plasma levels were examined in Sprague-Dawley-Albino rats with an average body weight of 215 g (200 to 230). The rats were fasted for 12 hours before the experiment. The acid was administered both orally and intravenously. However, the ester was only administered orally. The administrations were in equimolar doses, i.e. H. at a dose of 1.39 mmol / kg, which corresponds to a dose of 230 mg / kg in the case of the acid, administered as sodium salt, and a dose of 360 mg / kg in the case of PEV. Both the acid and the ester were dissolved in ethylene glycol / ethyl alcohol in a volume ratio of 65:35. The concentration of the solution was calculated so that 2 cm3 / kg were administered.
After the periods given in minutes or hours in Table II, the rats were killed in groups of six by heads. The blood was collected and centrifuged to obtain the plasma, which was extracted and analyzed as described above.
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Table II Plasma levels of valproic acid in rats treated with valproic acid, orally and intravenously in the form of the sodium salt, and treated with orally administered PEV in aliquots of 1.39 mmol / kg
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<tb>
<tb> Time valproic acid <SEP> Valproic acid <SEP> PEV <SEP>
<tb> clamp <SEP> i. <SEP> v. <SEP> i <SEP> St. <SEP> Grd. <SEP> ** <SEP> oral <SEP> St. <SEP> Grd. <SEP> oral <SEP> i <SEP> St. <SEP> Grd . <SEP>
<tb>
15 <SEP> min <SEP> 449 <SEP>: <SEP> 49 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP>
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 172 <SEP>: <SEP> 17 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> 4 <SEP>: <SEP> 4 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> 12 <SEP>: <SEP> 2 <SEP> pg. <SEP> ml '' <SEP>
<tb> 1 <SEP> h <SEP> 70 <SEP> Ü <SEP> 10 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> 65 <SEP>: <SEP> 8 <SEP> g.ml-1
<tb> 2 <SEP> h <SEP> 35 <SEP> 7 <SEP> pg. <SEP> ml "'<SEP> 23 <SEP>: <SEP> 9 <SEP> g.ml-1 <SEP> 44 <SEP> 5 <SEP> pg.ml"'
<tb> 3 <SEP> h <SEP> 24 <SEP>:
<SEP> 3 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> 22 + 8 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> 25 <SEP> 3 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP>
<tb> 4 <SEP> h <SEP> 22 <SEP> ¯ <SEP> 4 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> 20 <SEP> ¯ <SEP> 8 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> 22 <SEP> ¯ <SEP> 2 <SEP> pg. <SEP> mr '<SEP>
<tb> 8 <SEP> h <SEP> 14 <SEP> ¯ <SEP> 3 <SEP> pg. <SEP> ml '' <SEP> 12 <SEP> 5 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> 14 <SEP> ¯ <SEP> 2 <SEP> g.ml-1
<tb> 14 <SEP> h <SEP> 7 <SEP>: <SEP> 1 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> pg. <SEP> ml '' <SEP> 8 <SEP> i <SEP> l <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP>
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> ¯ <SEP> 1 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> 2 <SEP> ¯ <SEP> 2 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> 3 <SEP>:
<SEP> 1 <SEP> g.ml-1
<tb> FUK * <SEP> 479 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> h <SEP> 239 <SEP> pg. <SEP> ml- '<SEP> h <SEP> 374 <SEP> Ilg. <SEP> mr1 <SEP> h
<tb>
* Area under curve ** spreading degree
Results :
The results of Table II indicate plasma levels in rats measured after oral and intravenous treatment with the sodium salt of valproic acid and after oral treatment with rat PEV.
The levels are related to valproic acid since none of the rats treated with the ester had PEV in the plasma.
After venous administration, the levels of valproic acid decrease over time with a bioexponential curve.
After oral administration of sodium valproate, as shown in Table II, a peak is observed over a period of approximately 2 hours, but the values show considerable variation. After administration of PEV, the peak is determined after 1 h and the spread of the values is considerably less than with oral administration of sodium valproate, while the spread of the plasma values after administration of PEV and after intravenous administration of sodium valproate is approximately in the same range.
The peak in plasma levels after administration of PEV is reached more rapidly and is greater than the peak observed after oral administration of sodium valproate.
On the basis of the areas under the curve of the plasma levels (FUK) it is possible to calculate the absolute biodisposability. A value of 49.9% for sodium valproate and 72.4% for PEV is obtained. The difference in biodisposibility between sodium valproate and PEV leads to an amount of 45.5% in favor of the ester.
Based on these results, it is concluded that PEV is absorbed faster and even more significantly and uniformly than valproic acid. An index for the spread of the values was calculated by calculating the standard deviation in percent, based on the average value, for each test group.
The mean of this index was calculated for each treatment type. The following
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miert, since it results in the same order of magnitude as the scatter, which according to i. v. more successful
Administration of valproic acid is obtained and which is 4 to 5 times lower than the value obtained when oral administration of valproic acid.
In terms of absolute biodisposition, calculated on the basis of the areas under the curve of the plasma values, which were integrated according to the trapezoidal system (FUK), PEV gives better values than the acid.
The results given above show the therapeutic value of the compound obtainable according to the invention, which can be used effectively for the general treatment of epilepsy. The compound can also be used more specifically for specific types of epilepsy referred to as "petit mal", "grand mal", psychomotor epilepsy, and for similar conditions. For this purpose, the compound of formula (I) as capsules with 200,
400 or 500 mg can be formulated or it can be administered in liquid form as a 20% solution in a suitable solvent, so that depending on the severity of the disease, the age of the patient and the prescription of the doctor in daily doses of 200 to 2000 mg can be administered.
The invention is illustrated in the following examples.
Example 1: 36.77 g (0.255 mol) of 2-propylpentanoic acid, dissolved in 1 l of acetone, are introduced into a three-necked flask which is provided with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser. 35 g of KCO are added to the solution, and 39.15 g (0, 260 mol) of chloromethyl pivalate are then added with stirring. The reaction mixture is heated under reflux for 5 h, cooled and added with stirring to 2 l of water which is kept at a temperature of about 5 ° C. An oily material separates, which is removed, dissolved in 200 cm 3 of ethyl acetate and washed twice with a saturated bicarbonate solution, each using a 50 cm 3 portion and twice with water, each using a 50 cm 3 portion.
The product is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated off and the colorless oil is distilled in vacuo at a pressure of from 0.38 to 0.75 mbar.
The fraction boiling at 143 to 150aC is collected.
Example 2: In a three-necked flask, as described in Example 1, 14.4 g (0.1 mol) of 2-propylpentanoic acid, dissolved in 150 ml of toluene, are refluxed with 15 g (0.1 mol) of chloromethyl pivalate. After 4 h the mixture is cooled and added to 500 g of ice with stirring.
The organic solution is washed twice with a saturated NaHCOj solution and twice with water, in each case using a 50 cm 3 portion, then dried over anhydrous Na 2 SO 4 and distilled as in Example 1. 16.3 g (yield 63%) of pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoate are obtained.
Example 3: 14.4 g (0.1 mol) of 2-propylpentanoic acid and 15 g (0.1 mol) of chloromethyl pivalate are reacted as in Example 2, but in the presence of 0.1 mol of triethylamine. The yield is 88% of theory.
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